利用动物研究评估器官保存器械：行业与FDA工作人员指南

Utilizing Animal Studies to Evaluate Organ Preservation Devices: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

发布日期：2019-05-08

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、510(k)、Gastroenterology-Urology 案卷号：FDA-2017-D-4886

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/utilizing-animal-studies-evaluate-organ-preservation-devices PDF：https://www.fda.gov/media/107701/download

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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

官方文件全文

利用动物研究评估器官保存器械

本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。

I. 简介

虽然国家移植等候名单继续增长,但捐赠和移植率仍然停滞不前。用于移植的器官短缺,推动了器官保存技术创新的新浪潮。在动物模型中对这些技术进行评价,以表明它们适合临床经验。

本指南的目的是就利用动物研究评价器官保存器械的最佳做法提出建议。关于可能适用于此类研究的关于良好实验室做法要求的信息,FDA建议平衡“三R”的道德原则(替换,(b) 减少和完善)1 以及规章方面负担最小的原则,目标是利用最低数量的动物来生成数据以证明器械安全。您应考虑开发、开展和介绍这些动物研究的最佳做法,同时纳入现代动物护理和使用战略。

FDA认识到,随着这类技术的迅速发展,进行动物研究以评估器官保存器械的最佳做法正在不断演变。本指南无意是全面或规范性的。其目的是强调FDA关于如何利用动物移植模型来评价器官保存技术的初步想法,FDA预计,目前,这些动物研究的大部分将首先提交,以支持研究用器械豁免(IDE)申请,并可用于支持上市前批准。

1 Russell WMS,Burch,RL.《人类实验技术原则》,伦敦:Methuen & Co.;1959年。 由大学动物获益联合会出版的专刊,1992年,可在网上查阅: 申请(PMA)、上市前通知(510(k))、人道主义器械豁免(HDE)申请或De Novo分类请求。

FDA鼓励产业成员提交一份提交前报告,以获得关于具体动物研究规程的反馈,评估器官保存器械。关于提交前的更多信息,请查阅医疗器械反馈请求书:与美国食品药品监督管理局工作人员举行提交前方案和会议。

FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,指南描述了FDA目前对某一专题的想法,除非提到具体的规章或法规要求,否则只应被看作是建议。 在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议采取某种措施,但并不要求这样做。在本文件中,“你”和“你”一词是指行业成员,也称为“申办者”或“资助者”。 “我们”、“我们”和“我们”是指FDA。

II. 范围

本指南文件中的建议适用于旨在保存人体血管器官的器械,从器官采购到移植,通过机器穿透(合温或北北热)来保护人体血管器官。卫生资源和服务管理局(HRSA),而不是FDA,负责监督人体器官的捐赠和移植。

本指南所适用的许多器械目前正在产品开发中,尚未分类。本指南文件亦可适用,但不限于以下各项下监管的器械:

• 产品代号QBA(在移植前保存标准捐输者肺的抗乳机充气系统); • 产品代号PHO(用于移植最初不可接受的捐赠肺的挪威乳房保护系统); • 21 CFR 876.5880,产品编码KDN(系统、聚变、肾脏)。

本指南文件中的建议不适用于旨在通过冷冻静态储存保存器官的器械,包括与KDK、PIN、KDK、KDK、PDK、PIN等产品编码有关的器械。21 CFR 876.5880(孤立肾脏溢出和运输系统及配件)之下作为二级二级器械监管的KDL和MSB。根据《公共卫生服务法》第21 CFR 1271.3(d)(1)条以及第351和361条加以监管的细胞或组织产品(HCT/P),用于维护和运输这些产品的器械也不属于本指南文件的范围。

III. 定义

为本指南文件之目的,适用下列定义:

冷缺血时间:器官寒冷的时间(。

冷静存:目前保存大多数器官的标准方法。器官被浸在封闭容器的保全液中,容器的温度保持在 。

扩展标准器官:不适于移植的捐赠器官(例如心脏死亡后捐赠(DCD)捐赠器官),根据器官类型不同,该标准可能有所不同。

血清复发伤害:在缺血一段时间后恢复血液供应,对组织造成发炎和氧化性损害。

机器穿孔:一种保存器官的动态方法, 使用一个带有泵的器械, 驱动一个穿孔的移动。进行器官机器渗入的器械,也可能含有氧器、热交换器、传感器、一次性电路、电以及处理和显示血液动力学和代谢学数据的计算机器械。机器渗透可在不同的温度下进行,例如:4°C(热热),37°C(北方)。

疑惑:通过捐赠机构注入的解决方案。

恢复器官的血液供应

热缺血时间:器官在身体温度或房间温度下的时间,且血液供应不足。

IV. 概览和一般研究设计考虑

FDA建议采用基于风险的办法,制定动物研究程序,以评估器官保存器械。为了确定在动物研究中要评估的具体风险,您应考虑拟使用的标识所固有的风险,以及通过文献审查、台架测试、检测、例如,与冷静态储存相比,由于器官操纵和溢出电路的污染,器官可能因机体外溢而增加受伤风险。另一个例子是,为保存扩展标准机关而指明的器械也可能使这些机关遭受不同于为保存标准机关而指明的风险。 在确定具体风险及其相应的失败模式后,您应制定一项方案,其中应列明重点目标和先验接受标准。FDA酌情建议列入选定接受标准的科学理由。FDA建议你提供一种理由,为你的研究选择一种特定的动物模型,并认真考虑解剖学、生理学和生理学,以及动物模型和人类之间的免疫异同

此类动物研究的典型实验安排将分为三个阶段:器官采购、器官保存和器官再聚(见下文图1)。

图1. 评估器官保存器械的典型动物研究的三个阶段。 为了开始对器官保存器械进行安全评估,从适当的动物示范捐赠者那里采购了选定的器官。然后,使用实验方法(例如机器渗漏)或控制方法(例如冷静存)保存这些器官。 两种组别的器官都以活体或前活体模型重新穿插,以评价再聚损伤。由于其复杂性,再融合阶段将在第五节中详细讨论。 在下文一节中,我们的建议侧重于一般研究设计考虑。

A. 诉讼期限

程序期限对移植研究的结果有重大影响。关于试验程序的持续时间,你应认真考虑以下建议:

• 采购阶段:FDA建议,作为动物器官采购协议的一部分,具体规定热缺血时间和冷缺血时间。缺血时间应反映使用该器械的标志。例如,在评价指用于保存非心脏殴打捐助者器官的器械时,您应该延长温暖的缺血期,在导致动物心脏停止跳动后离开器官原位。

• 保护阶段:在启动保存之前,应根据事先接受标准对成功调节器官并将其与器械连接的时间进行评估。总保存时间应考虑到预期的最大运输时间与器械使用指示一致。 保存时间可能因器官类型而异。

• 补给阶段:在保存阶段结束时,器官按标准程序应冷冻,在原活体再融合或活体移植开始之前,应有一个现实的准备期。第五节将详细讨论再融合的持续时间。

B. 污染

与冷静态贮存相比,机器渗入的污染风险较高,原因是渗入电路和器官操纵的复杂程度增加。因此,FDA建议,在一次灌注会结束时采集的孔隙样本上进行细菌培养。

C. 可移动性

如果器官保存器械是可以运输的,则动物协议应评估该器械和器官在运输过程中能否承受动荡(例如,被用救护车驱赶)。正常操作,如倾斜器械,在运输过程中可能会危及器官支持系统,或导致孔积参数发生瞬变。FDA建议制定和评价减轻机械创伤造成器官伤害风险的战略。如果您计划管理一个血管调节器 来调节在运输过程中 热动参数(如血管压力)中的刺塞您应评估所管理的血管调节器数量是否达到了预期效果。

V. 再聚模型

在器官保存后,临床关注集中在聚变损伤的严重程度上。一种活体模型,将器官移植到一个接受器官的动物身上,另一种前活体模型,将器官重新插入一个孤立的结构。为了制定重点更突出的动物研究方案,必须讨论每种模型的优点和局限性,在器官保存技术最近技术发展的背景下。

A. 活体模型

开发新的器官保存技术(例如:与较传统的原活体模型相比(例如:使用这些新技术的原体模型能够不断收集更详细的血液动力学和代谢学,和在更相关的生理条件下的功能数据。这些exivo模型通常提供更受控制的学习环境,潜在混淆者较少(即:然而,前动态模型有两个重要的局限性:

• 使用抗凝胶剂(例如:和2) 缺乏全身免疫反应。

• 器官存活能力与血动力学、代谢和功能学数据之间的联系尚未完全确定。虽然在前活体重新凝聚期间可以对孔径进行取样,以测量器官伤害和功能的生物标志水平,其中一些生物标志被认为是探索性的,不能被广泛接受为器官移植后存活力的代孕。

虽然这些限制中有一些是exivo模式所固有的,但其他限制可以通过改进研究设计来减轻。FDA提出下列研究设计建议,采用前活体模型:

• 控制组:由于上文讨论的限制,前活体模型无法确定缺血性再聚损伤的绝对程度。因此,我们建议在研究中包括一个控制组(例如冷静态储存),以便评估损害的相对影响。

• 近视生理条件:为了模拟体外条件,应在近生理条件下(例如温度、压力、流量、氧化)进行体外体外再聚。关键器械部件(例如泵、传感器、使用不适于移植的人体器官进行动物实验研究或研究,以证实上述情况。

• 抽吸剂及其添加剂:如果你的器械使用血液的抽吸剂,FDA建议使用全血。如果你计划用添加剂(例如,碳酸钠、血管除草器)补充你的孔隙,通过肉丸或连续注入,FDA建议为管理这些添加剂规定预先规定的条件,以尽量减少偏见。 · 复发期:你应具体说明前活体复发期,以便能够对器官的功能和可行性进行充分的评估。如果计划评估肝脏合成凝固系数的能力 保存后您在指定再聚期时应考虑凝聚系数的半衰期。

• 生物标志:贫血再聚损伤可能影响一个单一机关的若干不同的结构和职能;因此,FDA建议评价一个生物标志小组(例如分子、功能、成像),目的是评估器官伤害和器官功能。由于前活体模式的上述局限性,应特别考虑评价内皮细胞损伤和煽动性级联引爆的生物标志。

• 水肿:FDA建议,在水肿之前和之后权衡器官,以评估与机器水肿有关的水肿的风险。机械溢出参数,例如保存期、孔积成分、温度、压力和流体等,可导致水肿,例如,心脏的伸展体温过低机会渗透,已知可诱发心肌内膜炎,3,4,4,直接与心血管硬度增加和心肌功能障碍有关。

• 病理学:在复发前后,你应收集该器官具有代表性的多个区域的组织生物。FDA建议,由合格的独立病理学家评估组织病理学,重点是利用适当的污点(例如,CD31 用于评估肝脏内皮内皮细胞完整性的免疫生物学化学污点)。

B. 维沃模式

在器官保存后,以生存模式移植器官是评价保存技术的最直接的方法。与前活体模型相比,活体模型依赖临床上最相关的最终点移植生存,而不是器官伤害和功能的生物标志。在活体模型中,允许整个身体的免疫反应,以及凝聚和煽动性级联之间的复杂相互作用,以便您能够评估 完全的缺血性复发损伤。尽管存在这些优势,但活体模型引入了许多与非器械相关的变量,这些变量可能影响移植结果并妨碍对数据进行有意义的解释。为应对这些挑战,FDA建议你认真考虑以下各点:FDA建议你们收集器官接受者的基准血动特征,并提供免疫抑制剂,以限制血动不稳定和免疫异质性的影响,分别是关于移植结果

3 Van Caenegem O.等人,“Hypother连续机器循环改善代谢保存和心脏移植功能恢复”。 Transpl Int(2015) 28(2):224-231。 4 Collins MJ等人,“保存和评估心脏,用体外机充气:改善早期移植性能和扩大捐助方库的途径。” • 移植程序中的调解人:动物研究应由在外科移植和手术后护理方面经验丰富的合格人员在一个高度控制的设施内进行。对试验和控制组都适用标准程序,包括抗生素和免疫抑制剂以及手术后监测和护理。为了减少诸如拒绝等混乱者的风险,FDA建议后续期不超过移植后一周,带有评价早期伤害模式的终点。

C. 结论 结论

在器官保存领域,随着技术的持续创新和我们对基础科学的理解的提高,原生物和活生物模型的前景和效用将随着技术的持续创新而变化。作为更接近于模仿生理条件的机器穿透物和更多的生物标志被接受为器官伤害和功能的代孕物,外体模型中收集的数据预计会越来越能预测移植结果,并随后减少研究中使用的动物数量。另一方面,活体模型有可能利用具有特定免疫缺陷或缺血耐力的转基因动物,以模拟临床假想。

FDA理解,模式的选择可能受到许多因素的限制,包括利用动物和其他可用资源,您的学习应主要基于学习目的和该器械的风险。例如,ex vivo模型可能足以支持,例如,对先前核准的IDE应用软件进行器械修改或协议修改。可能有必要使用活体模型来支持应用IDE来应用其首类器械或含有多个新构件的溢出溶液。最后,不应将这两种模式视为相互排斥的;活体模型可用于核实从原活体模型得出的结果。认识到每一种情况都是独特的,我们对这些器械的理解在不断演变,FDA建议申办者提交一份提交前报告,以获得关于拟议动物研究的反馈意见。

脚注

[^2]: 医疗器械提交文件Q-Submission方案 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/requests-feedback-and-meetings-