利用真实世界证据支持医疗器械监管决策：行业与FDA工作人员指南

Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

发布日期：2025-12-18

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Postmarket、Premarket、Real World Data / Real World Evidence (RWD/RWE) 案卷号：FDA-2023-D-4395

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-real-world-evidence-support-regulatory-decision-making-medical-devices PDF：https://www.fda.gov/media/190201/download

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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

官方全文

本指南代表了食品药品监督管理局（FDA或本局）目前对该主题的思考。它不为任何人设定任何权利，对FDA或公众也没有约束力。如果替代方法满足适用法规和规章的要求，您可以使用替代方法。如需讨论替代方法，请联系扉页上列出的负责本指南的FDA工作人员或办公室。

I. 引言

FDA发布本指南旨在阐明FDA如何评估真实世界数据，以确定其是否具备足够的质量来生成可用于FDA医疗器械监管决策的真实世界证据。本指南还为考虑使用真实世界证据支持医疗器械监管提交的FDA工作人员和申办者提供了扩展和更新的建议。1 真实世界数据(RWD)是指从各种来源常规收集的、与患者健康状况和/或医疗保健提供相关的数据。 RWD来源的示例可能包括电子健康记录(EHR)、2医疗索赔数据、来自产品和疾病登记处的数据，以及从其他可以提供健康状况信息的来源（如数字健康技术(DHT)）收集的数据。一些RWD来源也可作为数据收集和分析的基础设施，以支持多种类型的研究设计，包括随机和非随机对照试验；与或不与客观性能标准、性能目标或外部对照进行比较的单臂研究；观察性研究；以及结合了多种研究设计元素的混合设计。 卫生信息技术关于定义关键卫生信息技术术语 2008年4月28日。” 真实世界证据(RWE)是通过分析RWD得出的、关于医疗产品的使用以及潜在受益或风险的临床证据。 本指南包含了FDA认为对于证明RWD针对特定医疗器械监管决策是否具有相关性和可靠性至关重要的因素，以及有关FDA拟如何评估这些因素的信息。本指南中的建议和考虑因素适用于所有RWD来源，并涵盖开展研究以生成真实世界证据的过程。FDA认识到可能存在其他方法来解决本文件中指出的考虑因素。我们鼓励申办者与FDA讨论他们的方法，特别是当该方法与本指南中的建议存在分歧时。3 例如，当对在特定监管提交中使用RWD的具体方面存在疑问时，如关于研究方案（见第VII.B节）和/或申办者对其相关性和可靠性评估的方法（见第V节）的疑问，申办者可以提交Q-Submission。 FDA认识到并预计，本局和业界可能需要长达60天的时间来执行相关活动，以落实本指南中的建议。对于在本指南发布后目前正在FDA待审的监管提交，以及在本指南发布后60天内收到的提交，FDA通常不预计申办者会准备好在其提交中包含本指南概述的新建议信息。然而，如果此类信息在任何时候被提交，FDA拟对其进行审查。 通常，FDA的指南文件并不确立具有法律强制执行力的责任。 相反，指南描述了本局目前对某一主题的思考，除非引用了具体的法规或法定要求，否则应仅将其视为建议。在本局指南中使用“应”（should）一词意味着建议或推荐某事，但并非强制要求。

II. 背景

为了保护和促进公众健康，FDA需要了解并评估与受监管产品相关的现有证据。对于医疗器械，现有证据的常见来源包括器械制造商或器械申办者在上市前或上市后提交给FDA的非临床和临床研究4的信息。FDA认识到，在患者的治疗和管理过程中，收集了大量以RWD（真实世界数据）形式存在的临床数据。尽管与传统临床研究中收集的数据相比，这些数据通常具有不同的质量控制，但在某些情况下，RWD可用于生成真实世界证据（RWE），以帮助提供信息或增进FDA对医疗器械在其生命周期各个阶段的受益-风险特征的理解。 计划。” 生成RWE的许多考量因素和最佳实践，源于指导传统临床研究生成临床证据的相同原则，这些原则通常被称为良好临床规范（GCP）。与所有临床证据一样，FDA对为支持特定监管决策而提供的RWE的评估，将作为FDA可获得的所有信息的一部分进行综合评估。根据21 CFR 860.7(c)(1)，“尽监管造商可以向食品药品监督管理局（FDA）提交任何形式的证据，试图证实器械的安全性和有效性，但该机构仅依赖有效的科学证据来确定是否有合理的保证证明该器械是安全和有效的。”源自相关且可靠的RWD的RWE可能构成有效的科学证据，5这取决于研究问题、研究设计、监管决策、数据源，以及源自RWD数据源的特定数据集的设计和分析，因此可用于支持监管决策（有关相关性和可靠性评估的更多信息，请参见第五部分）。无论提供的临床证据来源如何，有效科学证据的标准将在适当时适用。此外，FDA对临床证据的建议通常将在适当时适用于RWE，申办者应考虑其他FDA指南中关于设计考量和临床证据生成的建议。6 在适当时，使用RWD可以提供一种生成必要临床证据以支持监管决策的有效手段。一些传统临床研究可能范围较窄，但允许对误差和偏倚来源进行更多控制。7 相比之下，利用RWD的研究可能能够评估更广泛的临床经验以支持研究问题。临床证据可以通过单独使用RWD的研究生成，也可以与传统临床研究的数据结合生成（有关研究设计和方法的更多信息，请参见第六部分）。通过使用适当的设计和方法，申办者可以利用这些方法的优势，同时最大限度地减少潜在的弱点，确保为研究和监管目的在外部和内部有效性之间取得适当的平衡。 FDA认识到，在完成使用RWD的研究后，关于医疗器械受益和风险的不确定性可能仍然存在，这与依赖其他临床数据来源的研究一样。本指南中的建议旨在明确一般考量因素 虽然本指南主要是为支持上市前批准(PMA)申请的临床研究而制定的，但本指南的建议也可用于设计支持其他类型监管提交的临床研究。 7 在本指南中，偏倚是指在研究及其数据的设计、实施、分析、解释、发表或审查中出现的任何系统性误差，这些误差会导致对治疗对疾病影响的错误估计。 这种系统性误差源于选择研究参与者的方法、收集数据的程序以及决定如何或是否发表结果时的缺陷。参见 JM Last. A dictionary of Epidemiology (3rd edition). New York: Oxford University Press, 1995, 以及 M Szklo & FJ Nieto. Epidemiology: Beyond the basics. Gaithersburg, MD: Aspen Publishers, Inc., 2000. 与使用RWD进行监管决策相关，并与在进行受益-风险判定8时评估不确定性的现有方法以及最小负担原则9保持一致。在权衡上市前监管决策时，FDA会考虑有关医疗器械可能受益和可能风险的所有证据，包括受益-风险信息中的不确定性程度。关于医疗器械受益和风险的适当不确定性程度取决于监管决策的类型及其背景。正如本指南所述，评估RWD的相关性和可靠性有助于确定医疗器械受益和风险的不确定性程度，并且在某些情况下可以解决不确定性（例如，由其他证据来源引入的不确定性），在为特定监管目的对医疗器械进行受益-风险判定时应考虑这一点。同样，FDA认为，RWD可以提供一种有效的手段来生成必要的信息以支持特定的监管决策，这与FDA的最小负担原则相一致。 RWD可用于监管提交中的各种目的，包括上市前和上市后（见第IV.A节）。使用相关且可靠的RWD生成RWE可以使整个医疗器械生态系统中的相关方受益，包括患者、医疗保健提供者、制造商和FDA。使用RWD的一些潜在益处可能包括：

• 从比传统临床研究通常所代表的更广泛的临床经验中获取信息。
• 为医疗器械的性能提供新的见解。
• 提高可推广性。
• 捕获比在传统临床研究中实际可行的更长时间内生成的数据，并可能允许收集关于长期结局的数据。
• 评估在传统临床研究中可能不可行的结局。
• 提供与通过传统临床研究收集和分析的信息具有可比性甚至更优特征的信息。在某些情况下，传统临床研究可能不切实际或极难开展（例如，关于治疗分配的伦理问题）。
• 促进更及时地完成上市后要求和承诺。
• 缩短上市时间。 2017年，FDA发布了指南《使用真实世界证据支持医疗器械的监管决策》，其中我们描述了RWD的相关性和 上市前批准和De Novo分类”；“在进行受益-风险 判定时对不确定性的考量：医疗器械上市前批准、De Novo分类和人道主义器械豁免(HDE)”；“在上市前通知(510(k))中确定实质性等同时需考虑的受益-风险因素 （针对不同技术特征）”；以及“关于受益- 风险在医疗器械产品可用性、合规性和执法决策中需考虑的因素”。 9 FDA将“最小负担”定义为在正确的时间以最有效的方式充分解决相关监管问题或议题所需的最低限度的信息量。最小负担的定义和原则不会改变适用的法定和监管标准，例如器械批准或许可标准，或适用的要求，包括上市前提交内容要求和有效科学证据的要求。有关FDA最小负担条款的更多信息，请参见FDA指南《最小负担条款：概念与原则》。 可靠性因素，FDA通过评估这些因素来确定RWD是否足以生成RWE。 随后，在2022年12月29日，《2022年食品和药品综合改革法案》 （“FDORA”）作为《2023年综合拨款法案》（Pub. L. No. 117-328）的一部分被签署成为法律。FDORA第3629条“促进真实世界证据的使用”指示 FDA发布或修订关于使用RWD和RWE支持监管决策的考量因素的现有指南。FDA发布了2023年指南草案，提议对2017年指南《使用真实世界证据支持医疗器械的监管决策》进行修订， 以满足第3629(a)(2)条的要求。本指南还履行了《医疗器械用户收费修正案性能目标和程序（2023至2027财年）》（MDUFA V）第V.F节中的承诺。10 本指南旨在为业界和FDA工作人员提供扩展和更新的建议，以评估RWD的相关性和可靠性，从而生成用于监管决策的RWE。

III. 范围

本指南适用于使用RWE支持医疗器械的监管提交。11 本指南涵盖的主题专门针对RWD和RWE在医疗器械监管提交中的使用（例如，研究用器械豁免(IDE)、根据《联邦食品、药品和化妆品(FD&C)法案》第510(k)条的上市前通知(510(k))、 上市前批准(PMA)、人道主义器械豁免(HDE)、De Novo分类请求、与批准后研究要求或上市后监督相关的提交（响应根据FD&C法案第522条发布的命令（522命令））、临床实验室 改进修正案(CLIA)豁免申请(CW)、双重De Novo/510(k)和CW提交(Duals)）。本指南中包含的考量因素可能适用于在整个医疗器械全生命周期(TPLC)中支持RWD的使用。 本指南不涉及非临床数据、不良事件报告、最初由传统临床研究生成的数据的二次使用或系统性文献综述的使用，也不涉及所有可能的研究设计/实施或分析方法。虽然它确实描述了FDA在评估RWD的相关性和可靠性时考虑的因素，但它并没有提供一套具体的标准或其他评分工具，用于确定任何特定RWD数据源是否适合为特定监管决策生成RWE。 本指南不应被解释为以任何方式改变或更改适用于FDA监管决策的现有证据标准。相反，本指南描述了在何种情况下，由RWD生成的临床证据可用于支持 11 本指南不适用于药品和生物制品。有关药品和生物制品的RWE计划的信息，请参见FDA网页“生物制品评估和研究中心与药品评估和研究中心真实世界证据”。 基于现有证据标准的各种FDA决策。虽然FDA鼓励使用相关且可靠的数据来生成临床证据（包括RWE），但本指南既不强制要求使用RWD和RWE，也不限制提供证据以支持监管决策的其他方式。本指南不影响任何可能适用于RWD使用或收集，或为人类受试者提供保护（包括知情同意要求）或患者隐私的联邦、州或地方法律或法规，或外国法律或法规。本指南应作为其他特定器械和GCP指南文件的补充，而不是取代它们。

IV. 适合使用RWE的监管背景

A. 使用真实世界证据的一般考虑因素

通常，当真实世界数据（RWD）具有相关性和可靠性，能够为特定的监管决策提供信息或支持时，FDA认为使用RWD来生成真实世界证据（RWE）是适当的。重要的是要了解基础RWD的优势和局限性，以及这些特征如何影响其相关性和可靠性。同样，FDA评估RWE的一个核心部分是在FDA现有证据标准的背景下考虑具体的监管决策。 FDA认识到，RWE可以从各种主要用于非研究目的的RWD来源中生成。例如，行政索赔数据12通常是为了医疗护理的计费或支付目的而收集的。特定疾病的RWD来源可能有助于追踪疾病的进展或结局，例如特定的罕见疾病或了解甚少的疾病。特定治疗的RWD来源可能有多种用途，包括评估和追踪总体结局、提供医院运营评估、为性能改进计划提供信息，或为特定疗法提供风险预测和基准数据。RWD来源的适用性可由第五部分中概述的因素以及是否有足够的数据来解决感兴趣的研究问题来决定。 FDA并不偏袒某一种类型的RWD。申办者应根据其解决特定研究问题的适用性来选择合适的RWD来源。如果包含常规收集的数据，可被视为RWD来源的数据来源包括以下内容：13 13 已发表的文献可能包含来自各种来源的临床数据，包括传统的临床研究数据和RWD。如果申办者提议使用已发表文献中的RWD来支持监管决策，申办者应说明RWD来源类型（例如，如果一篇期刊文章展示了对EHR的回顾性分析，则RWD来源应说明为EHR）。

• 登记系统14（例如，医疗器械登记系统）；15
• 电子健康记录（EHR）； - 行政索赔数据； - 收费主目录和/或计费数据； - 由患者创建、报告或收集的患者生成数据16（例如，患者报告的结局或表现结局），包括家庭使用，可能使用可穿戴器械和其他数字健康技术（DHT）；17
• 器械生成数据（例如，植入式器械、生理监测器械）； - 公共卫生监测数据（例如，COVID-1918病例监测）； · 具有临床注释的生物样本库；以及 - 医疗器械数据库（例如，影像学、心电图数据库）。 在监管提交中可能适用RWD的一些目的包括以下内容： - 提出在临床研究中进行测试的假设； - 作为历史对照、临床试验贝叶斯分析中的信息先验，19或作为分层模型或混合数据合成中的数据来源之一； - 当存在登记系统、EHR、索赔数据或其他系统性数据收集机制时，作为平行对照组或作为收集数据以支持上市授权的机制；Outcomes: A User’s Guide: 4th Edition.” doi: 10.23970/AHRQEPCREGISTRIES4. 其他数据来源和工具。” 16 “患者生成数据”一词的使用与“FDA真实世界证据计划框架”文件中的使用保持一致。患者生成数据包括患者生成的健康数据。就本指南而言，“患者生成的健康数据”是指由患者、家庭成员或其他护理人员创建、记录或收集的（或从他们那里收集的）与健康相关的数据，以帮助解决健康问题。定义改编自HealthIT.gov的网站Patient-Generated Health Data。 研究。” 18 2019年，由一种新型冠状病毒引起的呼吸道疾病爆发。该病毒被命名为“SARS-CoV-2”，其引发的疾病被命名为“2019冠状病毒病”（COVID-19）。2020年1月31日，卫生与公众服务部（HHS）部长根据《公共卫生服务法》（PHS Act）第319条发布了与COVID-19相关的公共卫生紧急状态（PHE）声明（以下简称“第319条PHE声明”），并动员了HHS的各执行部门。此外，2020年3月13日，总统宣布了应对COVID-19的国家紧急状态。与COVID-19相关的第319条PHE声明已于2023年5月11日到期。 医疗器械临床试验。”
• 作为在医疗器械的整个总产品生命周期（TPLC）中训练和/或持续监测基于人工智能（AI）的医疗器械的机制；20
• 生成证据以识别、证明或支持生物标志物或临床结局评估的临床有效性； - 开发医疗器械中使用的算法； - 生成（主要）临床证据以支持上市授权（例如，510(k)、上市前批准(PMA)、人道主义器械豁免(HDE)或De Novo请求）； - 直接由试验器械生成证据，以提供有关安全性或有效性的新信息； - 生成证据以支持确定试验器械是否符合CLIA豁免21的法定标准（例如，CW和Duals22）； - 生成证据以支持主要临床证据的可解释性（例如，证明在美国境外（OUS）进行的临床研究的研究人群具有美国人群的代表性，23或为在临床研究中观察到的不良事件提供背景信息）； - 生成证据以支持根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第513(e)或(f)(3)条提出的医疗器械重新分类申请； - 生成证据以扩展器械的标签/标签标识，从而纳入额外的适用范围，或更新标签/标签标识以纳入有关安全性和有效性的新信息；24
• 使用适当的统计方法制定性能目标（PG）或客观性能标准（OPC），例如来自充分相关且可靠的RWD来源的患者水平荟萃分析。随着器械技术随时间演进，也可以使用RWD更新OPC或PG；25
• 生成用于上市后监督的证据。通过持续监督，有时会识别出表明医疗器械可能存在安全问题的信号。可以使用RWD生成真实世界证据（RWE）来细化这些信号，以便为适当的纠正措施和沟通提供信息；26 作为医疗器械的软件(SaMD)中的健康内容和人工智能与机器学习。 1988年临床实验室改进修正案(CLIA)体外诊断器械制造商豁免申请。” 23 支持在美国提交上市前申请的研究，在受试者人口统计学、护理标准和医疗实践方面，应与了解该器械在美国患者中使用的安全性和有效性相关。这对于在美国境内和境外进行的研究都很重要。 欲了解更多信息，请参阅FDA指南《医疗器械关键临床研究的设计考虑因素》。另请参阅21 CFR 812.28，了解有关接受在美国境外进行的临床研究数据以支持研究用器械豁免(IDE)或器械上市申请或提交的更多信息。 信号”）。
• 开展作为器械批准条件而强制要求的批准后研究，以及可能免除或满足上市后监督要求（即522命令27和特殊控制28）；以及 - 提供上市后数据以代替部分上市前数据，这与FDA关于平衡上市前和上市后数据收集的政策保持一致。29

B. 21 CFR 812中研究用器械豁免(IDE)要求在使用RWD的临床研究中的应用

获得批准的研究用器械豁免(IDE)允许合法运输器械以进行该器械的研究，而无需遵守《联邦食品、药品和化妆品法案》(FD&C Act)中适用于商业销售器械的某些其他要求。如21 CFR 812.1所述，此项研究豁免的目的“是在符合保护公众健康与安全以及伦理标准的范围内，鼓励发现和开发拟用于人体的有用器械，并为此目的，使科研人员在追求这一目标时保持最大的自由度。”IDE法规适用于所有旨在确定安全性和有效性的器械临床研究，但有某些有限的例外情况。30 在许多情况下，在启动研究之前需要获得批准的IDE。31 收集合法上市器械的RWD是否需要IDE，取决于具体情况的特定事实。具体而言，如果该器械是在正常医疗实践过程中使用的，则可能不需要IDE。FDA认识到，在临床实践中，这可能包括将合法上市的医疗器械用于未经许可或未获批准的用途，前提是该医疗器械是在合法的医患关系内，由医疗保健从业人员授权使用或开具处方的。如果数据收集不影响医疗器械的使用方式，且使用和随访均在正常医疗护理过程中进行，则可能不需要IDE。例如，对涉及在医疗护理中使用未在已许可或批准的适用范围内的医疗器械的现有RWD（即已收集的RWD）进行分析，通常不受IDE法规的约束。然而，与传统临床研究类似，如果收集数据是为了确定医疗器械的安全性和有效性，并且收集数据的过程会影响治疗决策，那么这种医疗器械的使用可能不属于正常医疗实践的范畴，因此可能需要IDE。需要重点注意的是，为研究目的而进行的某些随访活动也可能需要提交IDE。以下为假设性示例，旨在说明在使用RWD的研究中，何时可能需要或不需要向FDA提交IDE申请32。 批准。” 示例1 - 需要向FDA提交IDE申请 申办者计划针对合法上市医疗器械的新用途开展一项前瞻性临床研究，该用途对患者的健康、安全或福祉存在潜在的严重风险。混合研究方案预先规定了入组标准、研究用器械植入和随访。为了收集安全性和有效性数据，申办者将使用方案规定的数据收集方式来获取短期结局，并利用行政索赔数据来监测长期结局，包括研究参与者的再次入院或额外治疗以及出院情况。行政索赔数据是在正常临床护理过程中常规收集的RWD，其最初目的并非为了回答特定的研究问题。该研究需要向FDA提交IDE申请，因为：1）该医疗器械正在被研究用于新用途，且入组、医疗器械植入和随访均由研究方案指导，不属于正常临床护理范畴；2）该研究被确定为对患者的健康、安全或福祉存在潜在的严重风险，因此根据IDE法规34，该医疗器械将被视为显著风险器械33。 示例2 - 不需要向FDA提交IDE申请 一款已上市植入物的申办者计划研究其医疗器械的临床使用模式（包括标签外使用），以更好地了解相关的安全性和有效性特征。为了收集安全性和有效性数据，申办者将利用在研究启动前至少一年从医院电子健康记录(EHR)系统生成的现有数据，以评估术前患者特征、手术记录和术后结局。本研究使用的EHR数据是一种在正常临床护理过程中常规收集的RWD，其最初目的并非为了回答特定的研究问题。该研究不需要向FDA提交IDE申请，因为：1）每位患者的医疗器械使用和随访是作为常规临床护理的一部分而决定的；2）研究中使用的数据是在临床护理期间常规收集的，且收集数据的过程没有影响治疗或护理决策。 示例3 - 不需要向FDA提交IDE申请 一款已上市非植入式医疗器械的申办者计划研究其医疗器械的临床使用模式，以更好地了解相关的安全性和有效性特征。这是一项前瞻性研究，其研究方案规定医生应按照正常医疗护理过程对患者进行治疗。该方案未规定应如何对患者进行治疗或随访。因使用该医疗器械而常规收集的数据记录在医院的EHR系统中，对于本研究，因在未包含于其标签标识用途的程序中使用该医疗器械而生成的那些数据，将被复制到一个研究专用模块中。该模块包含有关患者人口统计学、实验室结果、不良事件、术后住院和再次干预的数据。该研究不需要向FDA提交IDE申请，因为：1）每位患者的医疗器械使用是作为常规临床护理的一部分而决定的；2）研究中使用的数据是在临床护理期间常规收集的，且收集数据的过程没有影响治疗或护理决策。 如果确定需要提交IDE申请，FDA打算与IDE申办者合作，制定最小负担途径，以促进真实世界证据(RWE)的高效生成。请注意，无论21 CFR Part 812是否适用，FDA在21 CFR Part 56（机构审查委员会(IRB)审查）、Part 50（人类受试者保护）和Part 54（财务披露）中的法规，以及其他有关人类受试者保护的联邦、州和地方法律，都可能适用于RWE生成活动。如果申办者或IRB对这些法规中任何一项在特定RWD收集活动或使用中的适用性不清楚，申办者或IRB可以通过CDRHClinicalEvidence@fda.hhs.gov联系FDA。

C. 根据《FD&C法案》Section 564获得紧急使用授权的器械RWD的应用

《FD&C法案》Section 564规定，在HHS部长发布证明紧急使用授权合理性的紧急情况或威胁声明（“EUA声明”）后，FDA可以授权在某些紧急情况下紧急使用未经批准的产品35或已批准产品的未经批准用途。 在EUA授权范围内使用时，获得EUA授权的医疗器械的常规临床使用不被视为临床研究（有关21 CFR Part 812中IDE要求在RWD收集中的应用更多信息，请参见《FD&C法案》Section 564(k)和Section IV.B）。如果被确定对于特定研究问题和监管目的具有相关性和可靠性，从获得EUA授权的医疗器械使用中常规收集的临床数据可被视为RWD，并可用于支持监管决策。通常，本指南中的建议可能适用于来自获得EUA授权的医疗器械的RWD。此外，附录B包含了一个来自获得EUA授权的医疗器械的RWD示例，该数据被用于后续的上市前提交。 依据EUA使用医疗器械可能会带来支持FDA决策的额外RWD来源和新颖用途。我们鼓励申办者考虑本指南中针对获得EUA授权的医疗器械（例如，在COVID-19大流行期间获得EUA授权的医疗器械）的建议。

V. 评估数据的相关性和可靠性

为了确定RWD在生成用于监管决策的RWE方面的潜在适用性，申办者应进行相关性和可靠性评估（见第七部分C节），当申办者提交此类评估时，FDA拟对该评估进行审查和评价。申办者的评估应说明RWD来源（包括数据元）的相关性和可靠性，以及研究的研究设计和分析组成部分。申办者应了解从RWD生成证据以满足特定监管目的的优势和局限性，并在其提交的文件中讨论这些局限性。依赖RWD的提交文件应描述第五部分A节中列出的相关性和可靠性因素，以及

RWD是否具有足够的用于该用途的相关性和可靠性，将部分取决于提供该数据所针对的特定监管决策。作为RWD数据集相关性和可靠性评估的一部分，如果使用了多个RWD来源，提交文件应说明每个RWD来源如何有助于最终数据集的相关性和可靠性。 数据应准确、尽可能完整，并具有足够的数据质量，以可信地解决当前的问题。按照GCP开展临床研究可确保临床研究的数据和结果是可信和准确的，并且受试者的权利、安全和福祉得到保护。36 将GCP纳入传统临床研究设计和执行的最佳实践通常已十分完善。RWD具有某些特征，包括这些数据通常是在研究环境之外收集的，因此在RWD研究中应考虑采取额外的预防措施，以确保它们同样可信和准确，并落实了适当的患者保护措施。申办者应确保包含RWD的提交文件能够证明在研究开展期间考虑了充分的预防措施，并落实了适当的患者保护措施。申办者应通过相关性和可靠性评价来证明RWD是可信和准确的。 此外，申办者应确保RWD是使用良好的数据管理规范收集的，并且具有足够的稳健性。申办者还应考虑与预期用途人群的适当人口统计学特征和相关协变量有关的数据。37 提交文件应证明使用RWD的研究在设计上能够减轻潜在的偏倚。FDA建议在分析RWD之前制定研究方案和分析计划，无论RWD是现有的还是将来要收集的。现有的RWD来源可能存在一些固有的偏倚来源，这可能会限制在医疗器械暴露38与结局之间得出因果推断的相关性或可靠性。 为了帮助确保源数据的相关性和可靠性，FDA建议申办者考虑本节中包含的因素。附录A包含FDA建议申办者记录并备查的要素示例，以及建议申办者包含在相应的监管提交文件中供FDA审查的要素。 36 例如，参见21 CFR 812.28(a)(1)，该条款界定了在美国境外开展的器械研究背景下的良好临床实践，并提及了临床研究数据和结果的可信度与准确性。 Clinical Trials” 和 “Evaluation of Sex-Specific Data in Medical Device Clinical Studies.” 38 暴露是指在研究中估计其因果效应的变量或数据元。对于许多支持监管提交文件的研究而言，暴露即为医疗器械。对于某些研究，特别是那些提供支持性临床证据的研究，可能会评估另一种暴露，以为临床实践中医疗器械的使用、安全性或有效性提供背景信息。

A. 相关性

相关性包括对RWD的可用性、及时性和可推广性的考虑。 当所需信息在一个数据源中不可用时，申办者可以选择提供与其他数据源的链接。在确定RWD是否适合生成用于监管用途的RWE时，FDA拟考虑的重要相关性因素包括以下内容： (1) 数据可用性 RWD应包含足够的细节，以捕获评估目标人群中所探讨问题所需的信息。如果申办者确定RWD来源本身不足，申办者应考虑是否有可用的补充数据源，且这些数据源足以提供解决研究问题所需的任何缺失信息。 相关的考虑因素应包括RWD是否包含以下方面的信息： - 研究人群中器械的使用或其他暴露情况。如果RWD来源捕获了唯一器械标识(UDI)40中的器械标识符(DI)39部分，则应记录该信息，以支持器械识别的稳健性并最大程度地减少暴露错分。如果特定RWD来源中未捕获DI，则可以考虑使用替代方法进行器械识别（例如，同一RWD来源中的其他结构化数据或临床记录）； · 研究人群中感兴趣的结局； - 可能影响暴露或感兴趣结局的协变量（例如，RWD来源包含体征、症状、治疗、操作、诊断、患者和家族史、既往疾病、实验室检查、人口统计学特征以及可用于构建与研究问题相关的协变量的结果）；以及 例如，登记库中的最小数据字段集可能不足以解决特定的研究问题，登记库可能需要额外的数据字段才具有相关性。登记库应保留记录在研究时间范围内与特定研究问题相关的数据字段开始或停止收集的信息。

• 纵向性，包括长期性（在RWD来源中捕获个人数据的时间长度）和治疗的连续性。 跨越整个治疗连续体的信息41（即数据可观察性）可能有助于评估为监管决策捕获所有暴露和感兴趣结局的可能性。 39 器械标识符是UDI中强制性的固定部分，用于识别器械的特定版本或型号以及该器械的贴标者。21 CFR 830.3。有关UDI的更多信息，请参阅FDA网页“UDI Rule, Guidances, Training, and Other Resources”。 40 对于I类医疗器械，通用产品代码(UPC)可作为UDI (21 CFR 801.40(d))。在这些情况下，应包含UPC。 例如，三级医疗住院数据可能没有足够的数据可用性来研究可能在所有患者的急诊中诊断出的结局，因为患者在紧急情况下可能会去附近的医院，但可能会前往其他地点进行专科器械手术。 (2) 链接 鉴于不同数据源在目标人群特征、临床实践和编码方面存在异质性的可能性，申办者应评估是否以及如何获取和整合来自不同来源的数据。应在提交给FDA审查的监管提交文件中提供对该评估的描述。 在RWD来源内部和跨RWD来源执行的任何链接都应使用预先定义的链接方法42，该方法应具有科学有效性，保护其数据将被使用的个人的隐私（例如，隐私保护记录链接或PPRL），支持互操作性，并考虑到不同来源之间在编码和报告方面的差异。申办者应评估以下考虑因素，并在提交文件中酌情予以说明： - 行级别链接的充分性（即匹配的是同一个人），包括用于检查逻辑一致性和值范围的预定义规则，以确认数据是从链接的数据源中准确检索的；以及 - 应用策略以纠正冗余数据、解决任何不一致之处，并评估数据缺失的可能性。 由于患者通常会就诊于多个医疗保健机构，特别是在地理上相邻的地区，包含来自许多机构的去标识化数据会产生这样一种可能性，即同一个人会有来自不同医疗保健机构的多条记录（例如，包括当患者生成数据等新技术开始被纳入医疗保健记录时）。这可能导致对特定数据指标的重复计算。应提供适当的文件记录，包括说明如何解决数据（例如，协变量、结局）不一致的合理性依据。另一方面，如果某些机构的记录不可用，这可能导致收集到的病史仅反映患者全部医疗保健历史的一小部分。 (3) 及时性 与传统临床研究一样，数据收集与发布用于研究之间的时间应合理，且考虑用于研究的RWD应反映当前的临床环境（例如，临床实践发生重大变化之前的RWD可能不具备及时性）。 申办者应考虑临床实践和指南随时间发生的变化（例如，疾病诊断标准、癌症分期）、疾病特征（例如，病原体的流行株）以及人群的健康状况。如果数据正在RWD来源内收集 Instructional Guide - NCBI Bookshelf.” doi: 10.1.1.79.1519. （在研究时间范围内），那么申办者应在方案中明确RWD更新的时间，并应在提交给FDA审查的监管提交文件中界定报告时间表。此外，申办者应提供报告时间表的合理性依据，并说明其是否适合该监管目的。当申办者向FDA提供此类信息时，FDA拟使用该信息来确定报告时间表是否适合该监管提交文件。 (4) 可推广性 一旦界定了研究问题，所选的研究样本应充分代表RWD来源中能够反映拟定预期用途人群的患者。确定研究样本时，应考虑纳入/排除标准的应用将如何影响RWE对美国预期用途人群的整体可推广性（见第六部分）。如果定量评估显示研究样本不能代表目标人群，则应进行分析以评估研究结果的可推广性。

B. 可靠性

可靠性包括对RWD的收集、质量和完整性的考量。申办者应尝试获取与下文所述的数据收集（见第V.B.1节）以及数据质量和完整性（见第V.B.2节）相关的过程、程序和方法的所有信息及相关文件。如果申办者无法获取这些信息及相关文件，申办者应明确拥有相关过程、程序和方法访问权/许可权的实体。随后，申办者应确定可与FDA共享的访问权限级别，以及第三方直接向FDA提供所需文件的可能性。相关过程、程序和方法的可用性应在供FDA审查的监管提交资料中予以说明。FDA认识到，某些数据源不允许申办者获取所有信息及相关文件。尽管FDA不反对使用这些数据源，但我们指出，如果FDA无法访问所有必要的过程、程序和方法，可能会产生不确定性。FDA指出，申办者应利用可获取的所有信息进行可靠性评估，并提供RWD对于监管目的而言是可靠的理由。 FDA在确定RWD是否适合生成用于监管用途的真实世界证据时，考虑的重要可靠性因素包括以下内容：(1) 数据收集 为确保RWD源的可靠性，应以一致且有条理的方式收集和处理数据。对于正在主动收集数据的新开发RWD源（例如，在登记研究中提供通用定义框架的数据字典），使用国家或国际认可的编码系统（例如，电子健康记录(EHR)或医保理赔数据中的国际疾病分类第十版临床修订本(ICD-10-CM)、逻辑观察标识符名称和代码(LOINC)、唯一器械标识(UDI)、现行医疗操作术语(CPT)），或定制设计的结构化数据采集（例如，医疗器械内的数据采集），或使用非结构化数据采集（例如，临床记录的叙述部分），其收集方式可能会有所不同。这些方法中的任何一种都可能证明具有足够的可靠性以支持监管决策。FDA在做出此项决定时拟考虑的因素包括： - 供FDA审查的监管提交资料中提供的关于数据源的信息和描述符的充分性，应包括以下信息： · 数据类型； · 医疗保健机构/环境； · 数据收集的目的； · 在数据采集点如何获取数据； · 研究团队和申办者如何访问数据； - 任何数据转换，包括为保护隐私而进行的任何修改； - 完整的数据字典或通用数据采集表（如适用）； - 医疗器械信息，包括标识符类型（例如，DI）和适用范围； - 通常需要为所有个体填写且大多数研究问题所需的字段的完整性（例如，年龄、性别、DI）； - 时间范围（包括数据收集的通用时间框架）和数据的延迟（包括数据录入、传输和可用性的及时性）； · RWD源的版本控制；以及 - 关键的技术和隐私相关信息。申办者应记录随着时间推移在各种数据源之间进行的常规数据迁移（例如，注明数据传输和链接的日期和时间）。

• 供FDA审查的监管提交资料中提供的关于数据收集方法和程序的信息的充分性，应包括以下信息： · 数据收集程序； · 通用数据采集表的使用； · 通用定义框架； · 数据清理和交叉引用程序； - 用于数据元采集的来源和技术方法（例如，病历提取、护理点录入、EHR集成、UDI采集、来自医疗器械的数据记录，以及与行政医保理赔数据的链接）；以及 - 数据检索方法，以及为最大限度减少缺失数据提取、不合理值而采取的过程，以及对在护理点采集的数据（例如，在临床实践中手动或自动医疗保健数据收集过程期间）进行的数据质量检查，以确保核心数据字段的准确性和完整性。 (2) 数据质量和完整性43 在考虑将RWD源用于监管目的时，申办者应考虑用于帮助确保足够数据质量的方法和系统，包括为RWD源本身制定的任何数据质量保证计划和程序。由于对RWD源的评估可能并不总是允许进行具体的逐项源数据核查，申办者在提交资料中应考虑并说明的重要因素包括： · 质量控制过程； - 无论收集RWD的最初目的为何，都应在数据源设计和开发阶段适当地落实数据收集和质量保证程序，以优化数据的可靠性、质量和实用性。这些程序应在供FDA审查的监管提交资料中予以说明。
• 在适用的情况下，过程应包括临床试验机构和数据监查、数据质量稽查计划，以及对持续进行的数据收集培训计划的评估。
• 应保留关于评估是否遵守RWD源既定数据质量保证和质量控制政策及程序的记录。
• 跨机构和跨时间的完整性、准确性和一致性评估； - 数据的采集方式应旨在最大限度地减少缺失。 应评估每个数据元的缺失和超出范围的值。 如果可能，还应评估每个个体（跨数据元）的缺失量。应考虑缺失的影响，并应预先确定不可接受的缺失水平的阈值。 此外，应对与高缺失率相关的潜在偏倚进行定量评估，并将其纳入研究的解释中。
• 数据应反映患者在目标疾病方面的真实世界体验（例如，与医疗保健的互动、疾病轨迹、结局）。
• 跨机构和跨时间的数据采集应保持一致性。44 如果需要进行任何更改（例如，诊断标准、定义或临床实践在几年内发生变化），则申办者应记录这些更改并评估其对研究问题的影响，并在供FDA审查的监管提交资料中提供汇总信息。
• 应记录稽查规则、方法以及用于减少错误的缓解策略。45 第1部分第3章，登记研究设计，以及第3部分第11章，获取数据与质量保证。doi: 10.23970/AHRQEPCREGISTRIES4。 44 有关以患者为中心的结局研究所(PCORI)开展登记研究的更多信息，请参阅以下文件《以患者为中心的结局研究之登记研究开展标准》（Standards in the Conduct of Registry Studies for Patient-Centered Outcomes Research）。 研究样本量46应具有合理性，以解决研究问题和监管目的。其确定应基于足够的统计学效能或精确度，以检测出具有临床意义的差异。
• 如果使用现有的RWD，个体数量可能不足以满足目标样本量。
• 如果可用的RWD个体数量不足以满足目标样本量；申办者应考虑使用多个现有的RWD源。
• 如果预计样本量在不久的将来会增加（例如，医疗器械是新上市的），申办者应考虑收集更多数据。
• 申办者应在研究规模计算中考虑计划的统计分析（例如，在一个有10%的个体接受该医疗器械的研究人群中进行1:1的倾向性评分匹配，将从分析中剔除约89%的接受对照的个体）。
• 建立并遵守数据收集、记录和源数据核查程序； - 与所有临床证据生成一样，数据的出处和可追溯性非常重要。如下文所述，申办者应规划并记录数据提取、聚合、管理、存储以及研究可用性的所有方面。
• 申办者应确保将数据字段自动电子传输到存储库（例如，登记系统或数据仓库）的任何操作均以安全、一致且可重复的方式进行，包括适用的过程。
• 应记录对源数据核查程序以及数据收集和记录程序的遵守情况，以确保完整性和一致性。
• 应预先规定数据检查和程序，以帮助解决已识别的错误（例如，在编码、源文件解释或转换中的错误）。
• 申办者应描述用于解决稽查发现问题的缓解措施，包括数据更正。
• 申办者应明确源文件以及申办者可获取的数据的最初实例47。申办者应生成从最初实例到用于解决研究问题的RWD数据集的数据质量文件。 如果使用通用数据模型，申办者应确保保留数据从原始源到通用数据模型转换的记录文件。
• 在适用的情况下，应包含数据稽查轨迹，包括对差异的评估。 对于现有的数据源，申办者可能能够访问数据的初始采集（例如，直接访问通过数据录入获取的EHR数据），或者可能只能访问经过部分管理的数据源（例如，行政医保理赔数据、聚合的EHR）。我们建议申办者维护从申办者可获取的数据最初实例到数据分析所有方面的数据稽查轨迹信息。 此外，如果最初实例不是在数据录入点，申办者应尽可能从数据持有者处获取有关稽查轨迹的信息。
• 与所有临床证据生成一样，FDA建议申办者在整个监管决策过程中，能够访问从用于分析的最初实例开始的RWD数据集。当RWD源不属于申办者所有时，在可访问参与者级别数据的情况下，申办者应尝试获取每位参与者的参与者级别数据。如果无法获取，申办者应明确拥有数据录入、质量保证、存储、聚合或其他链接访问权/许可权的实体，并在适用的情况下，明确负责评估从数据录入到数据集的可追溯性的实体。申办者应考虑可与FDA共享的访问权限级别，以及第三方直接向FDA提供参与者级别数据的可能性。数据的可用性应在供FDA审查的监管提交资料中予以说明。FDA认识到，某些数据源要么仅提供聚合级别的输出，要么不允许申办者访问参与者级别数据。FDA不反对使用这些数据源，且申办者无法获取参与者级别数据并不妨碍FDA的评估。申办者应描述缺乏参与者级别数据如何影响或不影响真实世界证据。
• 在执行研究方案之前建立充分的患者保护措施（例如，保护个人健康数据隐私的方法以及遵守适用的隐私和伦理标准）；以及 - 先前从该数据源生成真实世界证据的证明。 在适用的情况下，申办者应提供先前针对类似目标人群使用同一RWD源的任何记录文件（包括相关性和可靠性评估），和/或从该数据源生成真实世界证据的同行评审文献。

VI. 收集和分析RWD以生成RWE的方法学考虑因素

一项以精心设计和严格分析的方式使用相关且可靠的RWD的研究，可能比传统的临床研究负担更小。正如传统的临床研究应当经过精心设计一样，使用RWD的研究在开始前和研究开展期间也应经过仔细评估，以确保数据对于研究问题和监管目的是相关且可靠的。FDA认识到，由于各种原因，某些监管决策可能无法得到RWE的充分支持，因此我们建议申办者考虑采用相关方法学，以解决可能影响使用RWD的研究的可解释性的因素。 无论研究是采用传统的临床研究方法、仅使用RWD，还是采用混合设计，在进行统计学上有效的分析之前，进行科学合理的临床研究规划都是重要的。此外，正如传统的临床研究一样，除了第VI.A节和第VI.B节中描述的研究设计和分析考虑因素外，FDA建议申办者记录其对以下事项的决策及相关理由：

• 是否纳入随机化、同期或历史对照；
• 性能目标和客观性能标准的选择； · I型和II型错误控制； · 数据收集或对现有数据的依赖； · 偏倚减轻策略；
• 结局指标和其他数据元素（如适用）的精确度；以及
• 与解释研究结果相关的所有其他已知因素（例如，RWE发现对预期用途人群的外推性）。 尽管本节中关于数据收集和分析的许多考虑因素在临床证据生成的背景下并不新颖，但对于使用RWD的研究而言，这些考虑因素可能具有独特的方面。此外，本节提供的信息旨在补充而非替代其他关于用于监管决策的临床研究设计的FDA指南中的信息。本节中的信息旨在阐明在使用RWD时如何实施这些概念和实践。特别是，以下信息旨在补充FDA指南《医疗器械关键临床研究设计考虑因素》（Design Considerations for Pivotal Clinical Investigations for Medical Devices）中对临床研究的建议。

A. 使用RWD的研究设计方法

通常，FDA不指定特定类型的临床研究设计，无论其是传统的临床研究还是使用RWD的研究。与所有临床证据生成一样，为使用RWD的研究选择合适的设计取决于研究问题、医疗器械、结局、关键协变量以及具体的研究目的或假设。此外，申办者应考虑所生成的临床证据的监管目的。FDA认识到，多种类型的研究设计也可能有助于生成RWE。这些研究设计可能包括： · 与外部对照、客观性能标准或性能目标进行全部或部分比较的单臂研究； · 非干预性研究（观察性研究）（例如，比较队列研究、病例对照研究、自身对照研究和描述性研究）；以及

• 使用RWD补充一个或多个研究组的随机对照试验。

B. 定义研究设计要素

对于使用RWD的研究，与所有临床研究一样，在确定总体研究设计后，应定义研究时间框架和数据要素的收集，随后建立一个系统来采集特定的数据要素（例如，在病例报告表中）。额外的数据采集要求可能需要提供合理性说明或进行裁定，特别是对于研究终点。FDA建议明确定义源自RWD源的各个数据要素，以开发特定于研究的RWD。同样，FDA建议申办者证明在研究设计中定义和应用的数据要素对于特定的监管决策是相关且可靠的。为了分析RWD和解释真实世界证据，申办者应具备一份研究设计，其中描述研究时间框架、预先定义的数据要素集，并系统性地考量拟议的数据要素均有必要纳入且代表了所有关键数据要素。 (1) 相对于索引日期的研究时间 在传统的临床研究中，参与者通常被纳入研究，进行基线访视，然后在“索引日期”首次使用医疗器械或接受手术（见图1）。此后，通常会对参与者进行一段时间的随访，直至最后一次访视。每次访视都会收集数据要素，尽管每次访视收集的信息可能不同，并且可能在临床诊疗之外收集额外的数据要素（例如，通过患者生成的数据，如参与者日记或可穿戴器械）。参与者将继续接受随访，直至最后一次研究访视。如果遗漏了某次访视或其他数据收集，则可以联系参与者，或者在下一次访视时询问额外的问题以收集关键信息。 图1. 传统临床研究 - 相对于索引日期的研究时间框架示例 在使用RWD的临床研究中，如果数据是在研究设计之后收集的，则可能会有类似的访视结构和数据收集（例如，在登记册中）。 然而，随访访视可能不会按照既定时间表进行，或者可能会收集更多的患者生成数据（例如，通过患者日记或可穿戴器械）。对于电子健康记录(EHR)或行政索赔等现有数据，基线和随访数据可能并不总是按照既定时间表收集；相反，数据收集与一段时间内的临床诊疗同时发生（见图2）。随着生活状况的变化（例如，搬出某个地理区域或医疗保险发生变更），个人也可能进入或退出源数据库。因此，诊疗的连续性是使用RWD的研究的一个重要考量因素。 视觉化描述（如图2所示的示例）可能有助于确定每个数据要素相对于索引日期的收集时间，这将有助于识别潜在的偏倚。可能影响初始医疗器械使用的数据要素应在开始使用之前或之时收集。医疗器械使用的结局发生在开始使用该医疗器械之后。此外，医疗器械对照品使用的索引日期将发生在疾病进展的类似时间点。与传统临床研究一样，通过视觉化描述每个数据要素的评估时间，可能有助于与研究团队或FDA讨论这些想法。 图2. 使用RWD的临床研究 - 相对于索引日期的研究时间框架示例 在使用RWD的研究中，随访通常从医疗器械使用的索引日期开始，一直延伸到预先计划的随访时间结束，或RWD源中确定的最后时间。 FDA认为研究结束日期是可能进行参与者随访的最后日期。该日期设定在数据检查/稽查能够确保底层数据具有足够质量以用于研究的某一天。RWD源中表明参与者接受了后续诊疗的任何数据都不再纳入研究（即，研究参与在此日期被删失）。因此，类似于传统临床研究中第一个中心准备好进行入组，FDA预期研究时间框架将被定义为：从可能收集到第一个数据要素的最早日期开始，一直延伸到可能收集到最后一个数据要素的最晚日期。 除了上述讨论的研究设计要素外，标准治疗的任何变化、医疗器械或其他治疗方法的可用性，或其他相关因素（例如，由于突发公共卫生事件导致的医院诊疗变化）都应包含在图形描述中。这些额外信息可能有助于系统地采集这些时间依赖性数据要素，并为将其作为协变量纳入分析或考虑进行敏感性分析提供支持（例如，评估ICD-CM编码相对于先前版本的变化或临床实践的重大变化是否会影响研究结果）。 研究人群中个体的观察时间应足够长，以充分测量研究中的所有数据要素——从基线期开始，一直到评估目标结局所需的随访结束——并且样本量应足够大，以提供充分的统计学功效来检测主要结局中最小的临床重要差异。 (2) 制定研究人群、医疗器械、对照、结局和协变量的概念性和操作性定义 与任何临床研究一样，在使用RWD的研究开始之前，应定义所有数据要素，并且在应用有效且适当的分析方法时，应能解决特定的研究问题（即，数据适合进行合理的临床和统计分析）。应使用简写名称或符号生成一个“概念性定义”，以一般或定量术语描述每个数据要素的构造或特征。该概念性定义应反映当前关于目标变量的医学和科学认知，例如：(1) 用于定义人群选择条件、目标结局或协变量的临床标准；或 (2) 用于定义目标暴露的医疗器械或手术的测量。例如，概念性定义可能是“急性心肌梗死(AMI)”或“肌钙蛋白升高证明的AMI”。对于传统的临床研究，申办者定义每个数据要素的收集和时间（无论是在访视时还是在访视之间），并且通常有能力联系参与者以限制缺失数据，或在遗漏访视时征求额外信息。在使用RWD的研究中，数据要素可能会以类似的方式收集（例如，登记册），或者需要从临床诊疗访视（例如，EHR或行政索赔数据）或某些其他算法（例如，结合非结构化EHR和患者报告的数据）中进行定义。 还应生成一个“操作性定义”，描述从数据源中识别完整且准确的数据要素所需的所有组成部分。虽然在传统临床研究中，操作性定义通常在病例报告表中生成，但在使用RWD的研究中，操作性定义通常包括在算法中结合结构化代码或非结构化记录（例如，临床记录），以识别数据要素的存在。 FDA认为操作性定义包括以下三个组成部分（适用时）： · 发生评估的时间框架；

• 评估的特定代码/组成部分（例如，通过代码列表）；以及
• 组合这些组成部分的算法（从而得出阳性识别或未识别的结果，包括如何定义事件发生和未发生的基本假设）。 如果使用机器学习来定义标准，申办者应提供数据管理实践的完整描述，包括模型/算法的规范（例如，训练、调优和测试）、数据收集以及归因于拟定预期用途人群的数据（例如，在种族、民族、疾病严重程度、性别、年龄、社会经济特征方面）。申办者还应提供证明机器学习方法适用于定义标准的信息，例如对机器学习方法的验证与确认。 在使用RWD的研究中，不同数据类型的可用性使得建立不同于传统临床研究中通常使用的操作性定义成为可能。 根据研究问题和监管目的，这些定义在所解决的研究问题背景下可能合适，也可能不合适。重要的是要考量操作性定义是否能捕获每个数据要素的预期概念，并且 FDA指出，在特定数据源中选择操作性定义的微小差异（例如，在上述示例中要求两次AMI诊断而不是一次诊断）可能会对研究结果产生重大影响（例如，大大降低对所研究疾病或病症的识别率）。除从概念性定义开发操作性定义的过程外，这些数据要素应在进行研究分析之前确定。 与传统临床研究一样，在选择现有的操作性定义或开发新的操作性定义时，申办者应最大限度地识别患有该病症的人，并尽量减少将未患有该病症的人错误地识别为患有该病症（即，尽量减少错误分类）。FDA认为尽量减少错误分类是定义操作性定义过程中的关键部分。FDA建议在开发操作性定义时，审查以前使用该RWD源的研究（包括已发表的文献），并收集专家意见。对于某些数据要素，基于先前研究或专家意见的操作性定义合理性说明可能就足够了。某些数据要素可能需要更严格的审查，以确保研究结果的解释不会因其错误分类或缺失而受到重大影响。建议对与预期不符的数据要素进行进一步探索。 在某些情况下，进行确认研究可能是合适的，在该研究中，将操作性定义的定量测量值与“基本事实”参考标准进行比较。 这可能会导致更新操作性定义，以确保准确识别这些关键数据要素。在进行确认研究时，应在启动特定于确认的数据收集和分析之前制定方案。该方案通常包含将RWD（例如，行政索赔数据）中的操作性定义与参考标准中的“基本事实”进行比较的计划（例如，通过将行政索赔中的操作性定义与EHR进行比较，确认行政计费诊断准确代表了床旁诊断），并预先规定目标确认指标（例如，敏感性、特异性或阳性和阴性预测值）的接受标准。 在某些RWD源中，传统临床研究首选的数据要素可能对申办者不可用。然而，可以基于RWD源中收集的信息开发这种缺失信息的替代指标。替代指标可开发用于广泛的用途，包括识别研究参与者（即，应用纳入/排除标准）以及某些研究终点。虽然可能可以使用替代指标，但申办者应通过考量替代指标是否具有临床相关性来确定其适用性；如果使用替代指标会给研究解释增加过多的不确定性，则可能需要收集额外数据或对该数据要素的拟议操作性定义进行确认。FDA鼓励使用参与者或执业临床医生认为有意义的测量指标作为使用RWD的研究的潜在数据要素。 为了解决某些研究问题，可能有必要开发终点或潜在地考虑替代结局。此外，为关键协变量开发替代指标也可能适用于解决某些研究问题。 概念性和操作性定义应包含在研究方案中（见第VII.B节） (3) 在研究设计和分析中适当整合数据要素 一旦根据研究问题确定了医疗器械和结局，与医疗器械或结局相关的变量（即混杂因素、中介因素、效应修饰因素和其他风险因素）应在研究设计（作为概念性和操作性定义）和分析中予以处理，以尽量减少偏倚和不确定性。混杂因素（未观察到的和观察到的）会影响医疗器械和结局，可能需要对其进行条件化处理，以准确测量医疗器械对结局的因果效应。中介因素或中间变量受医疗器械影响并随后影响结局，应仔细考量，因为对这些变量进行条件化处理可能会削弱医疗器械对结局的总效应或引入偏倚。 效应修饰因素或效应修饰是指医疗器械对结局的效应在另一变量（即修饰因素）的不同分层中存在的异质性，报告特定分层的结果可能是合适的。与所有临床研究一样，建议对性别、年龄和其他群体进行预先指定的亚组分析，因为医疗器械对结局的效应可能因亚组而异。48 基于确定的预先指定研究问题，研究方案应简明扼要地指明哪些数据要素属于每种类型的变量（例如，暴露/医疗器械；结局；协变量：混杂因素、中介因素、效应修饰因素、风险因素）。识别哪些数据要素属于这些类型变量的一种有效方法是生成并分析因果图。因果图及其后续评估可以为设计和分析的选择提供合理性说明，因此也应在研究方案中提供。因果图类型的一个示例是有向无环图(DAG)，如图3所示。此外，因果图可以提供一种资源，以协助研究团队内部或与FDA之间就选择合适的研究设计进行讨论。影响暴露或结局或受其影响的协变量应在因果图中注明（无论在RWD中是否可用），并评估其他变量之间的潜在关系。因果图说明了协变量之间的关系，包括从暴露到结局的直接因果路径、通过中介因素的间接因果路径，以及通过混杂因素的非因果（后门）路径。因果图还可用于识别需要控制的最小充分混杂因素集，以便阻断暴露与结局之间的所有非因果路径，而无需对同时受暴露和结局影响的变量进行条件化处理（这会引入对撞分层偏倚）。49 因此，可能只需要最初确定的协变量的一个子集来控制混杂。50 49 有关对撞分层偏倚的更多信息，申办者可参考已发表的文献，例如：Weiskopf NG et al., Healthcare utilization is a collider: an introduction to collider bias in EHR data reuse, Journal of the American Medical Informatics Association 2023, 30(5): 971-977. doi: 10.1093/jamia/ocad013 50 有关DAG的构建和逻辑的更多信息，申办者可参考已发表的文献，例如：Merchant AT and Pitiphat W; Directed acyclic graphs (DAGs): an aid to assess confounding in dental research, Community Dentistry and Oral Epidemiology 2002, 30: 399–404. doi: 10.1034/j.1600-0528.2002.00008.x; Akinkugbe AA et al., Directed Acyclic Graphs for Oral Disease Research, Journal of Dental Research 2016, 95(8): 853-859. doi:10.1177/0022034516639920. 图3. 识别潜在数据要素并评估哪些是研究问题关键要素的有向无环图示例

VII. 供FDA审查的文件

本节描述了推荐用于支持使用RWD生成用于监管目的的RWE的文件，并适用于提交给CDRH和CBER的医疗器械监管提交文件，包括但不限于预提交、510(k)、上市前批准(PMA)、生物制品许可申请(BLA)、人道主义器械豁免(HDE)、De Novo、研究用器械豁免(IDE)、批准后研究PMA补充申请、响应522命令的提交文件、CLIA豁免申请以及双重申请。

A. 监管提交文件封面信

FDA建议申办者在监管提交文件封面信中明确RWD和RWE，以帮助促进审查和内部跟踪。具体而言，FDA建议申办者在包含RWD的每份提交文件的封面信中包括以下内容：

• 使用RWE支持提交文件的目的（见第IV.A节中的示例列表）；
• 使用RWD生成RWE的研究设计（即研究类型）（见第VI.A节中的示例列表）； · 用于生成RWE的RWD来源（见第IV.A节中的示例列表）；以及
• 特定的RWD来源和版本，包括以下信息（如适用）： · 数据源名称； · 数据源提供者； · 版本号；以及
• 提取日期和提取数据的日期范围。

B. 方案

与传统临床研究一样，申办者应将任何基于RWD的研究方案作为提交给FDA的监管提交文件的一部分。FDA建议申办者在审查研究的结局数据之前以及在执行预先指定的分析之前，最终确定方案和分析计划。申办者应在监管提交文件中说明方案和分析计划是否在分析之前已最终确定。在制定方案期间，申办者不应访问结局指标结果。除了方案制定之外，同样重要的是要考虑个人在何时不应访问用于研究的数据集中的结局（例如，生成汇总评分、倾向评分建模、确定数据缺失程度时）。对方案的任何修订都应注明日期和时间戳，并应提供每次更改的理由。 申办者在制定其研究方案时，应落实本指南中的相关性和可靠性概念。与传统临床研究提交的方案类似，当RWD或RWE包含在监管提交文件中时，申办者应在生成RWE的研究方案中酌情提供以下信息，并避免冗余： · 研究摘要； · 背景和研究目的，包括：

• 解释源数据在多大程度上能够或不能代表患有该疾病/病症的一般人群，包括充分的既往研究，以便在目标人群、疾病轨迹和当前临床护理的背景下解释研究结果；
• 研究中包含的医疗器械的描述，包括唯一器械标识(UDI)的DI部分（如有）。对于豁免UDI要求的医疗器械，申办者应包括该医疗器械的版本；以及
• 与研究相关的医疗器械既往使用报告；
• 研究目的和目标；
• 研究设计，包括研究期间（见第VI.A节）；
• 建议提供研究设计图，以阐明（1）研究期间内潜在的研究进入日期，以及（2）与队列进入或索引日期相关的所有其他数据元素的评估；
• 数据源，包括描述数据采集的设置/环境如何提供充分的护理连续性（见第V节）；
• 确定用于存储RWD源或用于转换后的研究特定RWD的任何通用数据模型结构（如适用）；以及
• 确定原始RWD源的链接方法以及应考虑的相关属性；
• 数据元素（所有的概念和操作定义），包括：
• 确定医疗器械暴露的开始、持续和中止（如适用）（见第V.A节）；
• 研究人群，包括纳入和排除标准，以及对预期用途人群的普适性；
• 医疗器械和对照（如果研究中包含）；
• 结局和终点；以及
• 协变量；
• 因果关系图；
• 统计/数据分析计划；
• 数据管理和质量控制计划（见第V.B节）； · 样本量和统计功效；
• 适当时对人类受试者保护的描述，包括知情同意、IRB决定、去标识化计划（例如，从患者生成的数据或医疗器械生成的数据中删除参与者标识符）以及数据保密计划； · 不良事件报告计划；51
• 里程碑和时间表；
• 稽查和监查计划（如适用）；
• 如果对数据元素进行了验证或裁定（见第VI.B节），申办者应包括验证或裁定的研究计划和结果；以及
• 所用数据字典的副本（如果使用或开发了数据字典）。

C. 包含相关性和可靠性评估的报告

与传统临床研究一样，申办者应提交任何基于RWD的研究的研究报告，其中包含研究结果、讨论和结论，作为提交给FDA的监管提交文件的一部分。如果申办者在监管提交文件中包含RWE，他们应说明RWE如何支持提交的目的，以及他们对用于生成RWE的RWD的相关性和可靠性评估，并包含以下内容：

• 对使用RWD的研究的关键相关性和可靠性因素的评估（见第V节和第VI节），可能包括：
• 数据可用性、链接、及时性以及数据可用的时机、数据的普适性（见第V.A节）；
• 数据累积、质量和完整性、数据提取日期（见第V.B节）；
• 反映目标人群的研究样本的完整性和准确性、研究设计和规划（见第V.B.2节）； · 数据提取日期（见第V.B节）；以及
• 研究目的、特定数据元素和混杂因素评估（见第VI.B节）。 除了RWD的相关性和可靠性评估外，我们建议申办者提供以下背景信息，包括：
• 方案中的所有元素，并进行更新以反映研究是如何进行的；
• 证明对方案的任何更改或修改未影响所产生RWE的有效性； 讨论任何方案偏离的发生及其理由；
• 描述在提交给FDA的所有临床证据的背景下如何使用RWE；以及
• 如果特定RWD来源存在独特的考量因素，申办者应描述这些考量因素以及它们如何影响对数据的整体评估。

D. 附加信息

与传统的临床研究一样，申办者还应在包含真实世界证据的监管提交中提供以下信息：

• ClinicalTrials.gov国家临床研究(NCT)编号，52（如适用）；
• 知情同意书和IRB文件（如适用）；
• 首次和持续的IRB审查与批准；以及
• 首次和经批准的知情同意书变更；
• 研究中心列表（如有），包括邮寄地址、联系信息和研究者姓名；以及
• 由申办者开发的病例报告表模板（如适用）（例如，如果电子健康记录(EHR)或索赔数据未映射到来自源的数据集，这些模板可能会有所帮助）。

52 ClinicalTrials.gov为在其网页上注册的每项临床研究分配一个唯一的NCT编号。有关更多信息，请参见 https://clinicaltrials.gov/。

附录A. 推荐用于记录和FDA审查的相关性和可靠性要素

以下是推荐的相关性和可靠性要素示例，旨在协助申办者和FDA确定用于监管决策的RWD的相关性和可靠性。下表总结了整个指南中确定的、推荐申办者记录并在FDA提交中提供的要素，以及包含这些信息的推荐位置。这些表格不旨在作为强制性或排他性的检查清单。相反，这些表格提供了申办者应用于评估相关性和可靠性的关键要素的简化摘要。根据监管提交的不同，如第五部分所述，即使未在下面具体说明，也可能适用其他考虑因素。

表1- 提交真实世界证据推荐的RWD相关性要素

项目（链接至第五部分）	申办者需记录的信息（例如，以备检查）	申办者需在提交中向FDA提供的信息	FDA提交中的推荐位置
确定RWD是否包含足够的细节以捕获数据要素并解决研究问题	x（详细）	x（基本原理）	方案（研究问题和数据要素定义的基本原理）
评估数据源的纵向性	x		方案
评估数据源中的医疗连续性	x		方案和报告
确保数据收集与发布用于研究之间的时间合理	x		方案和报告
考虑临床实践/指南随时间的变化	x		方案
明确RWD更新的时间安排	x		方案和报告
鉴于不同数据源在人群特征、临床实践和编码方面可能存在异质性，评估是否以及如何获取和整合来自不同来源的数据	x		方案
如适用，使用科学有效且考虑到不同来源之间编码和报告差异的预定义链接方法	x（详细）	x（概要）	方案
评估行级链接的充分性	x		报告
应用策略纠正冗余数据，解决任何不一致问题，并评估数据缺失的可能性	x
证明链接数据系统的互操作性	x
证明对链接数据应用了适当的患者隐私保护措施（例如，PPRL）	x		方案和报告
论证所选研究样本如何充分代表RWD源中反映拟定预期用途人群的患者。 确定研究样本时，应考虑纳入/排除标准的应用将如何影响真实世界证据对美国预期用途人群的整体外推性。	x		方案和报告

表2- 提交真实世界证据推荐的RWD可靠性要素

项目（链接至第五部分）	申办者需记录的信息（例如，以备检查）	申办者需在提交中向FDA提供的信息	FDA提交中的推荐位置
提供与数据收集、数据质量和完整性相关的流程、程序和方法的所有信息及相关文档；如果无法提供，请描述所获得的访问权限级别，并考虑为FDA提供访问权限	x（详细）	x（概要）	方案
提供有关数据源的信息和描述	x		方案
如适用，描述围绕数据监测的既定流程以及质量审计和数据收集持续培训的计划	x
记录随着时间推移从各种来源进行的数据常规迁移	x
描述用于数据要素捕获的来源和技术方法	x
描述数据检索方法以及旨在最大程度减少缺失数据提取、不合理值和进行数据质量检查的流程	x
如果不是数据所有者，请描述访问权限级别，尝试获取参与者级别的数据（如果可访问），并考虑为FDA提供访问权限	x		方案
描述所捕获数据的质量	x（详细）	x（概要）	报告
规划并记录研究数据的提取、汇总、管理、存储和可用性流程	x
生成从最初实例到用于解决研究问题的RWD数据集的数据流和支持性数据质量文档	x
制定并遵循质量控制程序，包括数据收集和质量保证	x
提供对各研究中心之间以及随时间推移的完整性、准确性和一致性的评估	x		报告
评估各研究中心之间以及随时间推移的数据捕获一致性；如果需要进行任何更改（例如，几年间诊断标准、定义或临床实践发生变化），则记录这些更改并评估其对研究结果的影响	x（详细）	x（概要）	报告
评估每个数据要素的缺失情况和超出范围的值	x		方案和报告
描述研究中捕获和包含的数据要素如何反映目标疾病的真实世界患者体验（例如，与医疗保健的互动、疾病轨迹、结局）	x		方案和报告
记录所使用的审计规则和方法以及用于减少错误的缓解策略	x
论证研究样本量如何以足够的统计功效或精度（针对计划的分析）来解决研究问题和监管目的	x		方案和报告
记录对源数据验证程序以及数据收集和记录程序的遵守情况，以确保完整性和一致性	x
预先指定数据检查和程序，以帮助解决已识别的错误	x
描述解决审计发现（包括数据更正）的缓解措施	x
提供针对类似目标人群的任何既往RWD源相关性和可靠性评估的文档，和/或从该数据源生成真实世界证据的同行评审文献（如适用）	x		方案
确保在执行研究方案之前建立充分的患者保护措施（例如，保护个人健康数据隐私的方法以及遵守适用的隐私和伦理标准）	x		方案和报告

附录B. 使用真实世界证据的示例

以下大多数示例概括自支持FDA监管决策的真实世界数据(RWD)的实际应用。这些示例并不代表RWD所有潜在用途或来源的详尽清单，但确实描述了可能使用真实世界证据(RWE)来支持监管决策的一些情况。这些示例还包括对相关性和可靠性的一些考虑因素的高层次讨论，而不是如第五至第七部分以及附录A中所建议的，在申报资料中应提供的更详细信息。有关在监管决策中使用RWE的其他示例，请参阅以下FDA文件：《在医疗器械监管决策中使用真实世界证据(RWE)的示例》(Examples of Real-World Evidence (RWE) Used in Medical Device Regulatory Decisions)。如果申办者希望使用RWD生成RWE用于下文所述的类似监管目的，RWD使用的可接受性将取决于申报资料的具体情况，例如医疗器械、适用范围和分析结果。

示例1：上市前批准(PMA)的新批准 一种在境外(OUS)可获得的植入式医疗器械，使用RWE作为主要临床证据，以支持向FDA提交的原始上市前批准(PMA)。来自某国OUS登记系统（包含数百名随访两年以上的患者）的RWD，与医疗器械安全性和有效性的性能目标(PG)进行了比较。在本例中，临床研究不需要研究用器械豁免(IDE)申请，因为该研究是在OUS进行的。此外，由于RWD由OUS登记系统中常规收集的现有数据组成，因此也不需要研究用器械豁免(IDE)申请。PG源自对已发表文献的前瞻性定义荟萃分析，以及来自在美国合法上市的参比器械的美国登记系统数据。该研究评估了常规收集的功能结局数据和患者报告结局指标。安全性评估还包括将从OUS登记系统中提取的试验医疗器械的严重医疗器械相关不良事件发生率，与用于得出PG的相同文献研究中的发生率进行比较。这些分析构成了支持上市前批准(PMA)批准的主要基础。

FDA审查中的重要考虑因素（部分支持了本申报资料中RWD的相关性和可靠性）包括：1) 目标医疗器械在OUS登记系统中有明确标识；2) 来自OUS登记系统的数据可推广至美国患者；3) OUS登记系统具有充分的数据采集方法，以确保关键变量（包括目标协变量和结局指标）在各临床试验机构间的完整性、准确性和一致性。

示例2：扩大适用范围 一种植入式医疗器械获得了上市前批准(PMA)，随后在美国针对一种适用范围上市了数年。原始上市前批准(PMA)的申办者提交了一份PMA专家组审查途径补充申请，寻求扩大该医疗器械的适用范围，其中包含系统性文献综述以及RWD。系统性文献综述作为主要临床证据，支持该医疗器械新用途的安全性和有效性。RWD包含来自申办者患者数据库并与Medicare（联邦医疗保险）索赔数据相关联的信息，作为补充临床证据提供，以支持该医疗器械在拟定适用范围下的安全性。使用RWD的临床研究不需要研究用器械豁免(IDE)申请，因为试验医疗器械的临床数据是从作为常规临床诊疗一部分而生成的现有数据中获得的。RWE描述了植入该医疗器械的患有特定疾病（即新适用范围）患者的安全性特征。进行了一项全面审查，以识别与安全性结局相关的经过验证的诊断（即ICD-CM）代码，并用于评估接受植入且诊断为特定疾病的患者与植入该医疗器械但未患有该疾病的患者相比的这些结局。申办者的患者数据库和Medicare索赔数据使用概率方法进行了链接。

FDA审查中的重要考虑因素（部分支持了本申报资料中RWD的相关性和可靠性）包括：1) 医疗器械在申办者的患者数据库中有明确标识；2) Medicare索赔数据采集了研究人群中相关的目标结局；3) 链接方法被认为是充分的；4) 两个RWD来源的数据收集和质量被认为是可接受的。尽管来自RWE的安全性信息表明，患有特定疾病的患者使用试验医疗器械的不良事件发生率高于未患该疾病的患者，但这对于各自的患者人群是符合预期的，并且与申办者提供的另一项系统性文献综述的结果相似。RWE允许在比该医疗器械领域已发表的随机对照试验大得多的患者人群中评估医疗器械安全性，并允许对罕见安全性事件进行估计。RWE是支持该医疗器械的可能受益大于可能风险的全部临床证据的一部分，从而支持批准该申报资料。

示例3：响应522命令的申报资料 一家II类医疗器械的制造商收到了522命令，以解决有关该医疗器械安全性的公共卫生问题。该医疗器械符合发布522命令的法定标准，因为其故障合理地可能会导致严重的健康不良后果，并且预计在儿科人群中会有大量使用。为了满足522上市后监督研究的要求，制造商与FDA讨论了计划，并设计了一项单臂、前瞻性研究，使用非RWD评估12个月时的安全性结局，并使用RWD支持对该软件预期用途的持续评估。患者使用该软件时常规收集的医疗器械生成数据通过移动应用程序自动上传到制造商的数据库中，并被视为RWD。

医疗器械生成的数据和收集方法与医疗器械的预期用途保持一致。作为研究的一部分，还通过电子邮件调查对参与者进行每月随访，以收集不良事件信息。然后将这些来自随访的非RWD与常规收集的医疗器械生成数据相关联，以确定安全性事件是否与医疗器械使用相关。将结局与历史对照进行比较。医疗器械生成的数据被认为具有充分的相关性和可靠性，能够满足上市后要求。FDA审查中的重要考虑因素（部分支持了本申报资料中RWD的相关性和可靠性）包括：1) 从医疗器械生成的数据中充分识别了目标结局；2) 来自RWD来源的数据被认为具有预期用途人群（包括儿科患者）的代表性；3) 使用了充分的数据采集方法，以确保制造商数据库的完整性、准确性和一致性。在研究结束时，522上市后监督研究达到了其终点，并且没有发生未预期的医疗器械不良事件。该研究解决了522命令提出的公共卫生问题，利用来自医疗器械的RWD结合来自调查的独立研究定义的随访信息，支持了对预期用途人群的整体可推广性，并提供了超出上市前临床研究中提供的特定不良事件信息。

示例4：对照组 一家申办者提交了一份PMA专家组审查途径补充申请，寻求扩大适用范围的批准，该申请依赖于将单臂传统临床研究的参与者与来自美国登记系统的外部对照组进行比较。对照组的医疗器械是通过使用唯一器械标识(UDI)来识别的。该登记系统没有常规收集对照组的一个关键协变量；因此，参与机构从现有的电子健康记录(EHR)中单独收集并向登记系统添加了该信息，因为该协变量在EHR中被常规收集和记录。单臂研究和登记系统均使用了通用的数据采集表，并对关键变量（协变量和目标结局）采用了相同的定义。申办者提出了一个来自登记系统的替代结局，该结局也是传统临床研究中的次要终点，因为医疗器械领域传统临床研究通常使用的主要终点无法在登记系统中进行评估。对于这项特定研究，申办者和FDA认为该来自登记系统的替代结局在临床上是可接受的。

为了解释医疗器械组和对照组之间的潜在差异，申办者使用预先指定的变量进行了倾向性评分调整分析。在申办者进行结局分析之前，FDA对倾向性评分结果进行了审查并认为其可接受。FDA审查中的重要考虑因素（部分支持了本申报资料中RWD的相关性和可靠性）包括：1) 通过登记系统中的唯一器械标识(UDI)明确采集了对照医疗器械的使用情况；2) 登记系统采集了相关患者人群中的目标结局和协变量；3) 使用了可接受的数据收集方法，例如在登记系统中使用通用数据采集表以及从现有EHR中进行充分的数据提取。尽管存在缺失数据，但敏感性分析表明，缺失数据的程度并未改变研究的结论。该RWE是支持该医疗器械的可能受益大于可能风险的全部临床证据的一部分，并构成了支持批准PMA补充申请的主要基础。

示例5：De Novo的批准 一家申办者提交了来自两项临床研究的数据，以支持某医疗器械的De Novo请求。其中一项是前瞻性、重复测量、单臂研究，作为支持De Novo请求安全性和有效性的主要临床证据。此外，申办者提供了一项使用来自500多名患者EHR的RWD的临床研究，作为补充临床证据。这项使用RWD的研究的总体目标是确认试验医疗器械的性能，并进一步调查不同严重程度疾病患者的治疗结局趋势。申办者利用该研究提供了额外的、具有统计学效力的单次测量分析，评估了单臂研究队列以及前瞻性研究中未研究的其他亚组队列中的主要有效性终点。该证据有助于解决与前瞻性单臂研究相关的残余不确定性。

FDA审查中的重要考虑因素（部分支持了本申报资料中RWD的相关性和可靠性）包括：1) RWD来源中提供了目标终点的适当随访长度；2) 数据提取方法包括对关键变量（包括协变量、医疗器械和结局指标）的预先指定、标准化定义，并被认为是可接受的。从这些数据生成的RWE证明了与前瞻性单臂研究一致的结局指标。总体而言，来自临床研究和RWE的临床证据支持批准该医疗器械的De Novo请求。

示例6：从使用EUA医疗器械中获得的RWE 为应对COVID-19爆发，FDA根据FD&C法案第564条授权了某些医疗器械的紧急使用。一项最初获得紧急使用授权的检测的申办者，利用来自具有临床注释的生物样本库（其中常规收集样本）的RWD，以支持传统的上市前许可(premarket clearance)以及在双重510(k)和CLIA豁免(CW)下扩大适用范围。除了来自前瞻性临床研究的数据外，还提供了来自具有临床注释的生物样本库的RWD。

FDA审查中的重要考虑因素（部分支持了本申报资料中RWD的相关性和可靠性）包括：1) 采集了适当的结局数据元素，并使用既定系统（包括LOINC或医学系统命名法-临床术语(SNOMED CT)）进行了一致的记录，以确保完整性和一致性；2) 源自具有临床注释的生物样本库的研究人群充分代表了预期用途人群，并且适当地选择了生物样本库中的样本。此外，结果（例如，可用性和性能）可以合理地推广，以支持该医疗器械在该患者人群中的使用。申办者和FDA还同意，候选检测需要按照授权的使用说明进行。此外，任何被排除在研究之外的样本都得到了适当的论证。本申报资料中的RWE允许在比前瞻性临床研究更大的患者人群中对申办者提出的临床声明进行适当评估，并补充了其发现。

指南历史* 日期 描述 1级最终指南 2025年12月 有关更多信息，请参阅可用性通知。** 本指南取代了2017年8月发布的题为“使用真实世界证据支持医疗器械监管决策(Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices)”的最终指南。 重新发布为1级 草案指南 2023年12月 有关更多信息，请参阅可用性通知。**

*本表格自2025年12月起实施，以前的指南历史可能未被完全收录。 **可通过搜索FDA指南文件网页访问可用性通知。

脚注

[^2]: 就本指南而言，“EHR”是指符合国家认可/使用的互操作性标准的个人健康相关信息的电子记录，可由多个医疗保健机构的授权临床医生和工作人员创建、管理和查阅。定义改编自“The National Alliance for Health Information Technology Report to the Office of the National Coordinator for

[^3]: 参见FDA指南“Requests for Feedback and Meetings for Medical Device Submissions: The Q-Submission

[^5]: 根据21 CFR 860.7(c)(2)，“有效的科学证据”被认为是“来自良好控制的研究、部分控制的研究、无匹配对照的研究和客观试验、由合格专家进行的记录良好的病史，以及已上市医疗器械的重要人体使用经验报告的证据，合格专家可以据此公平负责地得出结论，即在医疗器械的使用条件下，对其安全性和有效性有合理的保证。所需的证据可能因医疗器械的特征、其使用条件、警告和其他限制的存在及充分性，以及其使用经验的程度而异。”

[^6]: 参见FDA的指南，包括“Design Considerations for Pivotal Clinical Investigations for Medical Devices”。

[^8]: 参见FDA指南“Factors to Consider When Making Benefit-Risk Determinations in Medical Device

[^10]: 欲了解更多信息，请参阅“MDUFA PERFORMANCE GOALS AND PROCEDURES, FISCAL YEARS 2023 THROUGH 2027”。MDUFA V承诺函指示FDA提供关于“RWD适合目的（Fit-for-Purpose）”的更多清晰度。本指南从相关性和可靠性的角度构建了“适合目的”的框架，因为这更好地反映了“适合目的”一词的意图。

[^14]: 就本指南而言，“登记系统”是指使用观察性研究方法收集统一数据（临床和其他数据）的有组织的系统，以评估由特定疾病、病况或暴露定义的特定人群的特定结局，并服务于一个或多个明确的科学、临床或政策目的。定义改编自医疗保健研究与质量局(AHRQ)的“Registries for Evaluating Patient

[^15]: 就本指南而言，“医疗器械登记系统”是指一个有组织的系统，其主要目的是增加对医疗器械的了解，从而有助于提高患者护理质量，该系统持续收集相关数据，评估有意义的结局，并在合理的可推广规模（例如，国际、国家、地区和卫生系统）上全面覆盖由特定医疗器械暴露定义的人群。定义引自IMDRF文件“Principles of International System of Registries Linked to

[^17]: 就本指南而言，“数字健康技术”是指将计算平台、连接性、软件和/或传感器用于医疗保健及相关用途的系统。如果您正在考虑使用通过DHT收集的RWD，请同时参阅FDA指南“Digital Health Technologies for Remote Data Acquisition in Clinical

[^19]: 有关贝叶斯试验的更多信息，请参阅FDA指南“Guidance for the Use of Bayesian Statistics in

[^20]: 有关AI的更多信息和资源，请参阅以下FDA网页：Guidances with Digital

[^21]: 有关CLIA豁免申请的更多信息，请参阅FDA指南“Recommendations for Clinical

[^22]: 有关双重510(k)和CLIA豁免申请途径的更多信息，请参阅FDA指南“Recommendations for Dual 510(k) and CLIA Waiver by Application Studies”。针对某些医疗器械的双重De Novo分类请求和CLIA豁免申请（参见FDORA第3301节）也应参考本指南。

[^24]: 参见FDA指南“General/Specific Intended Use”。

[^25]: 参见FDA指南“Design Considerations for Pivotal Clinical Investigations for Medical Devices”。

[^26]: 参见FDA指南“Public Notification of Emerging Postmarket Medical Device Signals (“Emerging

[^27]: 参见FDA指南“Postmarket Surveillance Under Section 522 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act”。

[^28]: 参见21 CFR 860.3中“特殊控制”的定义。

[^29]: 参见FDA指南“Balancing Premarket and Postmarket Data Collection for Devices Subject to Premarket

[^30]: 参见21 CFR 812.2(a)。

[^31]: 有关受第812部分要求约束的研究范围的信息，请总体参见21 CFR 812.2；有关“研究”的定义，请参见21 CFR 812.3(h)。

[^32]: 参见21 CFR 812.20。

[^33]: 参见21 CFR 812.3(m)中“重大风险器械”的定义。

[^34]: 有关申办者在研究中使用重大风险器械需提交研究用器械豁免(IDE)的要求的更多信息，请参见21 CFR 812.20(a)(1)。

[^37]: 例如，参见以下FDA指南：“Guidance for the Use of Bayesian Statistics in Medical Device

[^42]: 参见“An Overview of Record Linkage Methods - Linking Data for Health Services Research: A Framework and

[^43]: 有关登记系统设计和执行以更好地确保数据质量的更多信息，申办者可以参考已发表的文献，例如AHRQ的“Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User’s Guide: 4th Edition,”

[^45]: 有关FDA审查文件的更多信息，请参阅第七部分和附录A。 ·

[^47]: 就本指南而言，“初始实例”被视为申办者最初可获得的数据。例如，如果可以获得来自EHR的原始数据，那么初始实例就是数据元素的捕获点。然而，如果申办者只能访问经过整理的数据或特定数据集，那么“初始实例”就是申办者最初摄取的数据，即使它不是收集的原始数据。FDA承认，在某些情况下，“初始实例”数据集可能与经过整理的数据集相同。 ·

[^48]: 参见FDA的指南，包括“Evaluation of Sex-Specific Data in Medical Device Clinical Studies”。

[^51]: 参见21 CFR Part 803。有关更多信息，请参阅FDA网页Medical Device Reporting (MDR): How to Report Medical Device Problems。 ·