国际标准ISO 10993-1的使用"医疗器械生物评估 - 第1部分:在风险管理过程中进行评估和测试"：行业与FDA工作人员指南

Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" : Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

发布日期：2023-09-08

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、510(k)、Premarket Approval (PMA)、Investigational Device Exemption (IDE)、HUD/HDE、Safety - Issues、Errors、and Problems 案卷号：FDA-2013-D-0350

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-international-standard-iso-10993-1-biological-evaluation-medical-devices-part-1-evaluation-and PDF：https://www.fda.gov/media/142959/download

INFO

本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

官方文件全文

2024年2月2日，FDA在21 CFR第820部分（89 FR 7496，自2026年2月2日起生效）公布了修订质量管理体系法规的最后规则。经修订的21 CFR Part 820现题为 " 质量管理体系法规 " 。QMSR统一了质量管理体系的要求,以参考方式纳入了国际ISO(ISO)为医疗器械质量管理体系制定的国际标准,ISO 13485:2016. FDA确定,ISO 13485中的要求如果全部采用,与质量体系法规的要求基本相似,在企业的质量管理体系中提供类似程度的保证,并有能力始终如一地制造安全和有效的、在其他方面符合FD&C法的器械,《FD&C法》(FD&C法)。 本指南文件是在最后规则生效日期之前印发的。FDA鼓励制造商审查当前的QMSR,以确保遵守相关监管要求。

使用国际标准 ISO 10993-1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》

本指南代表美国食品药品监督管理局（FDA）对该主题的当前观点。它不赋予任何个人任何权利，对FDA或公众不具有约束力。如果您采用的替代方法满足适用法律法规的要求，则可以采用该替代方法。如需讨论替代方法，请联系本指南标题页所列的负责FDA工作人员或办公室。

I. 简介

FDA编写本指南文件，以协助行业准备PMA、HDE、IDE、510(k)以及De Novo请求，用于与人体直接或间接接触的医疗器械，¹ 以确定器械部件与人体接触后是否可能发生不可接受的不利生物反应。本指南旨在进一步澄清并更新对国际标准 ISO 10993-1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》的使用，以支持向FDA提交的申请。本指南还纳入若干考虑因素，包括采用基于风险的方法确定是否需要进行生物相容性测试。

在评估新器械时，申办者应具体说明该器械是否没有任何直接或间接的组织接触，² 若如此，则不需要进一步的生物相容性信息。 在评估器械的修改时,申办者应具体说明修改是否导致任何直接或间接组织接触成分的改变,通常不需要进一步的生物相容性信息。如果该变化可能影响器械的其他部分,且直接或间接接触但未改变,应当进行生物相容性评价,以评估这一变化的潜在影响。但需要加热才能连接到 与病人有接触的另一个部件病人接触成分可能受到热量应用的影响,因此生物相容性可能受到影响,应加以评估。 本文件提及的FDA确认的共识标准本版,见FDA公认的共识标准数据库。 3 在整个指南文件中,“我们”、“我们”和“我们”指FDA工作人员。 “你”和“你”指申办者。 总的来说,FDA的指南文件没有规定法律上可执行的责任。 相反,本指南目前对某一专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA指南中使用“应当（should）”一词，表示某事项被建议或推荐，但并非强制要求。

II. 范围

本文件及其所附附件的范围仅限于对与人体直接或间接接触的无菌和非消毒医疗器械进行生物评估。本文件具体涉及ISO 10993-1的用途,但也包括2,对于非接触器械,与身体没有直接或间接接触(例如,独立软件),因此,只要生物相容性评价证实没有直接或间接的组织接触部件就足够了,不需要进一步的生物相容性信息。但是,对于具有瞬时接触的器械,应评估生物相容性风险,以确定是否需要测试。 本文件讨论了以下议题: 利用风险评估对拟议的医疗器械进行生物相容性评价;· 使用ISO10993-1和FDA修改后的矩阵(附件A),以确定评估的相关生物相容性终点;一般生物相容性测试考虑,包括试验物品的准备; 下列试验的具体考虑:细胞毒性、敏化、相容性、高温性、植入、遗传毒性、致癌性、生殖和发育毒性以及降解评估;· 化学评估建议;9和考虑将标签器械标为“免费”。 此外,本指南还包括以下旨在作为资源的附件:用于生物相容性评估的器械主文件,其中包括我们建议包括在一个MAF中的信息; - 附件C:生物相容性文件摘要,其中包括一个示例表,我们建议用该表来总结用于支持提交的生物相容性信息;- 附件D:生物相容性评价流程图,该图说明如何进行生物相容性评价;生物相容性试验报告的内容,其中包括试验报告的建议内容;5ASTM代表美国测试和材料学会,这是一个国际标准制定组织。 6 ICH代表国际标准制定组织国际统一会议。 更多信息见N.O.Q. 7 经合组织代表经济合作与发展组织,该组织是一个国际标准制定组织。 8 USP代表美国标准制定组织《美国药典公约》,更多信息见N.0。 9 本指南准则草案所列医疗器械颜色添加剂评价的所有具体问题均予删除,其意图是在一份单独的指南文件中处理这些项目。

• 附件F:组件和器械文件实例其中举例概述了在比较试验物品的构成与完成医疗器械的构成或比较以前合法上市参照器械的构成与目前器械的构成时,我们建议使用的语言;10 个
• 附件G:某些与皮肤不相干的器械的生物相容性说明建议提交的与用共同聚合物和织物制造的、与完好皮肤接触的器械的推荐材料内容;和 - 附件H:术语表,其中包括本指南中使用的术语和定义。 如果有FDA承认的其他共识标准11 处理特定类型器械的生物相容性问题(例如:ISO 7405牙科 — 评价牙科医疗器械的生物相容性,应当遵循更具体器械标准中的建议。在某些情况下,如牙科器械,应采用具体器械标准中的生物相容性建议,而不是ISO10993-10中概述的建议。

1. 与此相反,某些特定器械指南则包括了有关下列事项的建议: 生物相容性评价,应结合ISO 10993-1来考虑。FDA的“常规和高渗透性热敏化器上市前通知内容”指导12 规定,由于一种热敏化器的膜部件表面高,建议进行次级成分测试,只有在“抽取条件(即:与ISO 10993建议相比,试验物品每个表面区域所用溶剂的容量)更为严格。”如果在最后器械上对一个电子模量解解解器进行生物相容性测试,FDA建议用溶剂填充该模量解析器,与ISO 10993-12的建议相比,导致地表面积比抽取体积比率高得多 对医疗器械的生物评估 — 第12部分:样本编制和参考材料。 但是,如果非金属部件单独测试,则采用ISO 10993-12建议进行测试物品的准备。 请注意,如果您的产品是配有器械组成部件的组合产品,13 本指南的一般原则将适用,尽管可能需要额外或经修改的测试14。生物器械组合产品的样本编制可能取决于产品类型和所评估的终点,本文件的范围不包括针对综合产品生物相容性评价的具体详细指导。我们鼓励你们与适当的11讨论混合产品,参考FDA的 " 在医疗器械预先上市前提交中适当使用自愿共识标准:《工业、美国食品药品监督管理局工作人员指南》,载于《关于医疗器械上市前提交评价期间承认和使用国家和国际共识标准的信息》,第0号。 13 关于混合产品的定义,请参阅21 CFR 3.2(e)。 中心与审查司将酌情就各种产品对生物相容性的关切开展适当协商。 15 我们还认识到,ISO的标准是一份定期审查的文件,有待修订。通过FDA标准确认程序,我们通过在FDA网站上公布的补充信息简表,提供关于ISO 10993系列标准和其他生物相容性标准的承认程度的资料。 16 除非根据合规认证计划进行测试。 17 FDA建议,为进行的所有测试提供完整的测试报告,因为ISO 10993系列标准包括有多种选择的一般方法,在某些情况下不包括接受标准或成果评估。如果就ISO10993系列中FDA承认的标准提交符合标准声明,则提交补充信息副本,以支持声明(例如:还应提供附文E所述研究测试报告的副本。 19 FDA打算酌情更新本指南文件,如果今后对ISO 10993-1或FDA承认的其他生物相容性标准进行修订,对本文件中的建议作出重大修改。

建议申办者在对任何新器械进行长期测试之前,与适当的中心和审查司展开讨论,以确保:如果需要测试,将进行适当的测试。 关于合并产品的反馈”见“。 17 参阅FDA的 " 医疗器械生物相容性测试 — 合规性评估认证计划试验方案的具体标准信息 " ,可查:,以了解有关FDA生物相容性简要测试报告的信息。 18 就缩写510(k)s而言,为确保试验的进行方式与参照器械相同,往往需要概述有关方法,如果申办者更容易提交测试报告(FDA没有要求提交),则可以接受。对于特殊510(k),参考 " 特别510(k)方案 " 指南,该指南载于 " 0 " ,以了解关于FDA建议的应列入的生物相容性信息的更多信息。 19 参考FDA的 " 医药器械预先提交书中适当使用自愿共识标准:关于承认和使用国家和国际共识标准的资料,《工业及美国食品药品监督管理局工作人员指南》,在评估医疗器械上市前提交时,包括宣布符合这些标准。

III. 生物相容性评价风险管理

正如ISO 10993-1号文件所述,对医疗器械(或这种器械的物质组成部分)的生物评价应在风险管理进程的框架内进行。这一过程一般应首先评估器械,包括材料部件、制造工艺、制造器械的临床使用,包括预定解剖位置,以及接触频率和持续时间。考虑到这一信息,应从生物相容性的角度确定潜在风险。对器械物理特性的不可接受生物反应,以及可能改变该器械物理化学特性的制造和加工方面,可能导致生物相容性反应发生变化。一旦查明了风险,申办者应评估关于这些风险的现有信息,并查明仍然存在的知识差距。考虑到潜在的生物影响,应制定计划,通过生物相容性测试或其他适当处理风险的评价,弥补知识差距。对总体生物相容性评价的解释,应在适当的获益-风险背景下加以考虑。

A. 医疗器械风险评估

风险评估应评估最终完成器械,FDA对最终完成的医疗器械作出批准或批准决定,因为它是以最终完成的形式提供的。FDA不清理或批准用于制造医疗器械的个别材料。风险评估不仅应评价器械中所使用的材料,还应评价材料的处理情况,制造方法(包括消毒过程)和生产过程中使用的辅助器具的任何残留物。 风险评估还应考虑该器械的拟议临床用途,包括解剖位置、接触时间和预定用途群。预期寿命有限的儿科病人,对与永久植入医疗器械有关的风险的公差度可能高于对同一器械在本来健康的儿科人口中的风险的公差度。潜在接触持续时间还应考虑到该器械的哪些材料部件与组织有直接或间接接触,以及接触是一次性接触,长期持续接触,还是一段时间间间间接触,可能产生累积效应。脉冲发电机通常含有内部电子部件,这些部件由可能对身体有毒的化学品制成,但适当的台架测试可以证明脉冲发电机密封密封,将限制这些化学品接触周围组织。

B. 查明潜在风险

评估潜在的生物相容性风险时,不仅应包括化学毒性,还应包括可能助长不想要的组织反应的物理特征。这些特性可包括地表特性、周围组织(例如机械、热、电磁)、几何特征以及微粒的存在,此外,制造和加工参数的变化也可能对生物相容性产生影响。例如,对植入器械的原始处理可包括将器械放在酸浴中,以便利植入表面的钝化。如果这个消能过程被改变 来消除酸浴 改用不同的消能法 来消能表面去除酸浴可能会无意中导致减少较少的热源物质,在器械植入后可能导致发热反应(发热)。 可能影响生物相容性的另一种常见变化是树脂供应商的变化。 例如,如果新的树脂供应商不去除所有加工溶剂(其中一些可能是已知的有毒化合物,例如甲醛),最终制造的器械可能造成意外毒性(例如细胞毒性、刺激、敏化等)。使用原树脂制造的器械所看不到的遗传毒性。 潜在生物相容性风险的资料来源可以包括但不仅限于制造商以前使用相同材料的经验,最好在同一或类似的解剖地点;报告的其他制造商使用同一材料在同一或类似解剖地点使用相同材料的经验;材料供应商提供的资料(例如,在主文档中,21 见附文B);对最终成品形式的器械的化学或表面分析;在某些情况下,临床经验,例如后市场监测信息,可能具有信息意义。皮肤接触器械,病人的经验,包括刺激或敏化潜力的信息,可以对风险评估有用。 在利用特定器械的经验数据向FDA提交新器械时,重要的是要了解测试器械与审议中的器械的对比情况。一般来说,所考虑的测试器械和器械越相似,包括其预定用途,风险信息就越可能适用。例如,对于由某种聚合物组成的血管导管,在血液接触器械中引用同一聚合物的经验将比在仅接触粘膜的器械中引用类似聚合物的经验更为适用。同样,使用同样的配制和处理(例如:与在配制和加工情况不明的情况下由不同制造商制造的器械组件相比,产品组内器械的安装将更加适用。 材料的主文件 器械组件和(或)器械如果包括材料或部件建议处理的资料和任何生物2121的资料,则可能有用,如果它包括材料或部件建议处理的资料和任何生物21的资料,关于器械主文件的其他资料可在网上查到:已经进行的检测(见附件B)。总文档还应包含供应商提供的风险评估,其中包括讨论材料或部件的化学配制和结构,以及如何评价从该材料中制造的器械的信息。 在某些情况下,申办者可提议使用已知有毒物质但最终用途可以接受的材料。风险评估应包括考虑将要使用的预期用途人群(例如:或与该器械一起处理,并讨论使用所选材料的潜在好处以及考虑的可能缓解措施(例如:密封密封)。 对器械最后成品中所用材料的化学分析可以提供信息。化学分析尤其有助于证明,对先前经过清理或核准的医疗器械进行的化学毒性测试与FDA正在审查的器械相关。例如,在某些情况下,化学分析可以证明生物相容性提取物中的提取物和沥滤物没有变化,支持使用这种溶剂进行额外的生物相容性测试是不必要的。此外,化学分析可用于评估器械所精通的化学品的毒理学风险。例如,采用详尽的提取技术(根据ISO 10993-18)进行化学分析,也有助于评估潜在致癌物等长期毒性终点。也可利用采掘技术在一种材料中确定中间和最终分解产品,该材料或是在活体合成的(例如:原地聚合材料)或打算可吸收(例如可降解材料)。化学分析通常不足以查明最终成品器械的所有风险,因为它不会考虑完成器械的方方面面,例如表面特性(例如,相对于表面表面粗糙)或器械几何学,在某些情景(如多动性、植入)中可能影响生物反应。此外,化学分析的结果往往对测试参数敏感。应选择采掘溶剂,以优化与器械材料的兼容性,并提供关于在临床使用中可能提取的化学品种类的信息。 应谨慎使用膨胀聚合物、导致聚合物降解或溶解或干扰化学品检测的溶剂。 最后,可能存在现有资料没有涉及的潜在危险,在某些情况下,例如在标准配方中添加新的化学品,由于添加的化学品与添加的化学品之间可能发生化学相互作用,添加的化学品和起始材料的个别毒性信息可能不够充分。因此,风险评估应考虑对额外材料、基础材料和两者之间可能的化学相互作用的了解。

C. 考虑现有信息以确定和减轻风险

为了减少不必要的检验,包括动物检验,22 FDA建议申办者在进行风险评估时考虑所有可得的相关信息。FDA认为,如果适用,应在你的风险评估中包括下列资料:

1. 申办者应审查所有 现有毒性文献和其他公开可得的信息,以确定用于制造医疗器械的材料的毒性风险。如果没有数据来评价化合物的安全性,然后,毒理学关注临界值23 的概念可用于评估某些生物相容性终点。 申办者还应审查现有文献和其他公开可得的信息,以确定与使用其器械有关的具体风险和可能的缓解措施。例如,文献可以告知制造商,应适当进行外围支架的硝化醇消能,以确保镍、硝化甘油、镍钛、硝化具有已知毒性的化学品,在植入时不得从器械中浸出。文献还可有助于确定可吸收器械的潜在分解产品,申办者允许进行重点更突出的测试,以便将这些化学品定性和分析为一种器械降解。申办者在如何利用文献和其他公开信息进行风险评估时,应当有选择地使用这些文献和其他公开信息;所有现有信息都应结合信息对特定医疗器械的关联性来考虑。一种器械材料或部件的地位被FDA视为“一般认为是安全的”(GRAS),作为食品添加剂,对于医疗器械风险评估而言可能或可能不具有信息意义,因为可能不宜推断在食物中使用特定器械的组织接触,此外,在考虑关于特定器械材料的现有文献时,申办者还应评估这种信息是否与医疗器械的制造和处理有关。同样,当材料或供应商发生变化时,文献或临床数据等公开信息等文献或其他信息可能变得不那么相关。22 FDA支持“3Rs”原则,以在可行的情况下替代、减少和(或)改进试验中使用的动物。 我们鼓励申办者与我们协商,如果它们希望使用他们认为合适、适当、适合使用医疗器械的非动物测试方法,我们将考虑是否可以评估这种替代方法是否等同于动物试验方法。 23 参考ICH M7“评估和控制药物中的DNA反应(自发)缺陷,以限制致癌的潜在风险”,载于 %0,以供参考,说明TTC的使用情况和结构活动关系模型,以解决风险管理过程中的遗传毒性和致癌问题。 在向FDA提供的任何风险评估中,都应适当考虑器械。 如果使用文献代替对某些生物相容性终点的测试,提交材料应列入关于剂量、途径、剂量、途径和途径的适用性的资料。以及文献报告与拟议器械使用相比的暴露频率。此外,虽然文献可能适合于评价某些生物相容性终点,但可能不适合所有生物相容性终点。没有观测到的不利效应水平(NOAEL)和最低观测到的不利效应水平(LOAEL)数据应来自与审议中的终点有关的研究。例如,系统毒性研究产生的无观测不良效应水平和最低观测不良效应水平往往可用于处理急性、亚慢性或慢性系统毒性终点,但不与遗传毒性、局部和系统致癌性、敏化、刺激或生殖毒性评估相关,如果为开发无观测不良效应水平或最低观测不良效应水平而选择的研究没有对这些终点进行评估。为考虑生殖毒性而开发的NOAEL/LOAEL值可用于评估与生殖组织不直接接触的器械释放的化合物的潜在生殖毒性。
2. 临床经验:临床经验应全面考虑 器械的获益-风险简介,其中器械可用全部数据可能说明是否需要进行更多的测试,或是否需要进行任何测试。例如,临床经验可能有助于减少在体外生物相容性或动物体内研究中发现的问题。进行长期生物相容性试验,处理长期生物相容性终点(例如,遗传毒性、慢性毒性等)如果患者在预定用途人群中的预期寿命有限,则可能没有必要。

一般来说,临床研究不够敏感,不足以确定生物相容性问题。临床或亚临床症状,由于存在一种与生物不相容的材料而导致的症状可能无法辨认,或可能导致与该疾病无法区分的症状,从而导致临床数据可能无法为生物相容性评估提供信息。在植入的支架的场地上隔绝血容器,可能表明对支架材料有毒性反应,或与植入期间的支架受损有关(例如,由于操作员出错或交付器械故障)。 然而,在有限的情况下,临床经验可以减轻某些已查明的风险。如果以前在特定医疗器械方面有临床经验(从临床研究或通过美国境外的市场营销),并且没有出现过厌食症的问题,因此可能没有必要对补充活化进行生物相容性测试。在研究用器械豁免研究中,首先在人类研究中,数据可能有助于启动关于订正器械设计的研究,生物相容性评价同时完成,并且,一旦器械设计最终完成商业化,视病人面临的风险而定,提供完整的生物相容性信息是可以接受的。 24 临床经验也可为下一代器械的生物相容性评价提供信息。一些关于特定可吸收医疗器械的临床研究表明,非临床性能(门或动物)研究没有准确预测吸收动能。这些资料有助于利用改进的吸收器械的轮椅模型对下一代器械进行评估,评估随着时间的推移吸收释放的化学品的类型和数量如何影响生物相容性。 然而,还有一些情况,FDA没有找到临床经验来提供相关的生物相容性信息。提供临床信息,说明特定植入材料有长期使用历史,通常不足以支持从同一材料中植入的植入物的生物相容性,因为制造和加工可能影响向身体展示的最后化学成分。此外,这类信息往往过于广泛和笼统,无法有用。 3. 动物研究经验:从动物体内对医疗器械的研究获得的数据 其最终成品形式可以取代某些生物相容性测试。 如果研究旨在包括对生物相容性终点的评估,则可以使用相关动物模型进行的测试。这些研究应评估对植入临床相关植入场所的试验物品的生物反应。对植入、活性血栓性以及急性亚慢性、如果这些终点被列入含有适当研究终点的活体动物研究设计,则可能不需要慢性毒性,考虑并应用了适当的ISO 10993试验方法的科学原则和建议。 如果动物研究数据(例如,生理学、坏疽性口炎)确定了不利的生物反应,也许有必要进行一些额外的生物相容性测试。在动物研究以及一些标准的生物相容性实验中, 由组织固合的中心阀可能会显示出毒性效应,例如,24个FDA考虑生物相容性信息,与其他非临床信息共同考虑,在审查早期可行性研究(EFS) IDE应用和审查批准突破指定和确定器械时,通过我们的获益-风险分析,在开展临床研究之前,应评估哪些生物相容性终点,以及在收集临床数据的同时,可适当开展哪些评估。详情请见“早期可行性医疗研究用器械豁免(IDE)” 器械临床研究,包括人类研究中的某些第一:工业、美国食品药品监督管理局工作人员指南,可在以下网站查阅:,可在以下网站查阅:+ - - 细胞毒性和遗传毒性。这些调查结果通常会引发需要开展更多的研究,例如,对从该器械释放的可疑化学毒素进行化学特性鉴定和剂量范围细胞毒性和遗传毒性研究,以确认不利调查结果的原因,并确定是否需要进一步缓解。 动物经验也可为下一代器械的生物相容性评价提供信息。文献中关于某种材料造成的可吸收粘合屏障的动物研究数据,可以提供与吸收时间和新器械或改良器械的潜在不利影响有关的信息。 然而,还有一些情况是,FDA没有找到动物数据来提供有关的生物相容性资料。文献中表明某一植入物具有生物相容性的数据可能不足以支持用同一材料制造的器械的生物相容性,因为制造和加工可能会影响向身体展示的最后器械化学成分。同样,旨在评估人因的动物研究以及在动物尸体清查过程中进行的研究通常也不包括对生物反应的评估。因此,可能无助于支持生物相容性评价。 4. 共识标准:特定器械类型或特定器械类型的共识标准 材料可能有助于为风险评估提供信息;然而,标准在多大程度上可以使用,可能取决于标准和(或)具体材料的具体性。理想的情况是,标准具有足够的具体性,能够提供关于物质风险的有用信息。规定一种器械类型的机械和化学特性的标准,加上出入/失职标准,可能特别有助于FDA的审查,因为这种标准具有特殊性。涉及散装材料构成的标准也可作为将材料定性纳入风险评估的起点,提供信息。似宜使用材料标准,支持对316L不锈钢外科血管夹具进行生物相容性评价,只要与制造有关的任何风险得到适当考虑和减轻(见第四节A)。鉴于制造和加工可能对装在最终完成医疗器械中的聚合物产生影响,材料标准的使用可能不足以确定聚合物制造器械的生物相容性风险。 5. FDA以前审查过的器械:医疗器械材料的经验 FDA以前审查过(例如,在前一代器械中,PMA批准器械、参照器械),也作为风险评估的一部分予以考虑。如果申办者能够利用自己的经验,这种资料可能更能说明情况,而不是从另一个制造商或供应商那里得到的制造和加工器械材料的情况,可能并不为人所知。申办者应具体评估风险评估,说明FDA以前审查过的器械是如何用来查明潜在风险和(或)减轻已查明风险的。在FDA先前审查的参考器械,包括提交书号或主文件号时,申办者应尽可能具体,以及提交材料中具体测试报告或数据(如果适用的话)的参考文献。申办者还应具体比较主题器械材料与FDA先前审查过的器械材料。不妨利用附文F提供的文件实例提供这种比较。

D. 提交和口译

FDA建议申办者在提交CDRH或CBER的提交中生物相容性部分开始时提供风险评估。基于上述考虑,申办者应明确概述其风险评估结论,并解释已查明的生物相容性风险与为减轻已查明风险而提供的信息之间的关系,然后,申办者应确定为减少任何剩余风险而进行的任何生物相容性测试或其他评估。 申办者还应解释在其生物相容性测试或其他评估中查明的任何毒性和不利影响。申办者应讨论任何其他可用信息(如动物体内研究结果),这些信息可为解释提供更多背景。如果用聚丙烯制造的器械显示2级细胞毒性与L929细胞,根据ISO 10993-5对医疗器械的生物评估,这可以接受 — 第5部分:申办者应提供关于该毒性潜在来源的补充资料,由于聚丙烯一般预计不会引起这一水平的细胞毒性反应。含有含洗涤剂的粘合剂的外皮电极,其细胞毒性可能高于2级L929细胞的细胞毒性,如果申办者能够确认没有其他化学成分造成不良的细胞毒性反应,则可以接受。应当考虑到该器械的预定用途,并作为整体获益-风险评估的一部分,评估生物相容性测试所查明的潜在毒性。 在生物相容性评价期间,如果按照ISO 10993-18对医疗器械的生物评价进行化学特征测试,则第18部分:在风险管理程序或ISO/TS10993-19医疗器械生物评估范围内对医疗器械材料进行化学定性 — 第19部分:物理化学、材料的形态和地形定性,必须理解,这些标准仅包括有关多种分析技术的一般信息,没有接受标准。作为支持使用这些标准的补充资料的一部分,我们建议,在提出选定方法和方案的理由时,附上你的结果,以便FDA能够评估所获得的信息是否支持你器械的生物相容性。 附件C提供了一个生物相容性风险评估总表的例子,FDA从审查角度普遍认为该表有用。申办者可能发现,在制订自己的生物相容风险评估时,利用这一方法和格式是有益的。FDA审查这些风险评估,作为总体生物相容性评价的一部分,以确定风险、减轻风险和减轻风险、减轻风险和减轻影响措施是否有效。以及生物相容性测试或其他信息适合于支持医疗器械的生物相容性。申办者不妨在开发器械的早期阶段与FDA讨论其进行适当风险评估的计划。FDA建议申办者利用 " Q-Submission " 进程为这些讨论提供便利。 25 虽然FDA一般无法审查 " Q-Submission " 进程下的详细风险评估,讨论这种风险评估的计划办法往往是有益的。在下列及其他情况下,在获得风险评估反馈方面,提交前沟通可能特别有帮助:- 在开发一个能相互兼容的体外试验电池以确定正在开发的验证信息是否适合特定临床指示时;- 在确定在以前进行的任何生物相容性评价中,如果发现有疑问或无结论的结论,是否还需要生物相容性评估时,或在使用新材料的情况下;26

• 在设计旨在解决生物相容性终点的活体或前活体研究时;- 在设计化学分析程序时,使用加速系数(例如热)来模拟病人长期接触医疗器械材料的情况;- 在确定如何准备可吸收器械进行生物相容性测试时(例如,未聚合的、预先聚合的、部分降解的或完全退化的试验物品)。

IV. ISO 10993 第一部分和FDA修改后的矩阵

本指南认为,对生物相容性的评估是对最终成型的医疗器械的评价,包括酌情进行灭菌过程。但是,申办者应了解每个器械部件的生物相容性以及各部件之间可能发生的任何相互作用。这一点在结合第25项措施时特别重要,因为其中提到FDA的指南文件 " 索取反馈和召开医疗器械提交会议的要求:质量方案:《工业及美国食品药品监督管理局工作人员指南》,可在第10章第26节中查阅,新材料通常不用于制造医疗器械。本文件通篇都提到新材料,以透明地说明FDA目前的想法和关于对这些材料所制器械的生物相容性评价的建议。然而,我们承认,这些建议将不适用于大多数提交的器械。 例如,如果金属支架有聚合涂层,可能随着时间推移而分离,最后器械生物相容性评估结果可能不能充分反映该器械的长期临床性能,同样,对于现场聚合和可吸收的密封剂,可能需要对有涂层和没有涂层的支架进行生物相容性评估。如果现有材料随时间变化而变化,可能需要对预先聚合、聚合和非聚合的密封剂进行单独评估。

A. 地方和系统性风险评价

对医疗器械进行生物评估,以确定是否可接受因接触该器械部件与身体接触而可能产生的任何不利生物反应。器械材料不应直接(例如通过地表化学品或物理特性)或通过释放其材料成分:(一) 产生不利的当地或系统影响;(二) 致癌;或(三) 产生不利的生殖和/或发展影响;除非可以确定使用该物质的好处大于不利生物反应的相关风险。对用于人类用途的任何新器械的评估,从系统分析中获得信息,以确保该器械最终成品所产生的获益大于该器械材料在预定期限内产生的任何潜在风险以及该器械在接触组织内或对接触组织内的使用。

在为医疗器械的生物评价选择适当的终点时,应考虑到该器械材料的化学特性和性质,如附文A所述,接触身体(即预期用途)的程度、频率和持续时间。 一般而言,应考虑的生物相容性终点包括:体外细胞毒性;急性、亚慢性和慢性毒性;刺激;敏化;相容性;植入;遗传毒性;致癌性;然而,取决于器械的物理特性(例如,表面地形、表层地形、地形、地形等),27 器械的预定用途、目标群和/或与身体接触的性质,并不是每个生物相容性终点都值得测试。相比之下,在以下各点中查明的生物相容性终点 附件A可能不足以证明某些器械的安全(例如,包括亚微子或纳米技术部件的器械,见第五.D节)。在传统生物相容性研究中不评估与植入地点或引起关注的毒性问题相关的局部或最终器官毒性评估的器械中,应考虑采用神经毒性和免疫毒性等生物相容性终点。例如,与脑膜炎和脑脊髓液直接接触的神经器械可能需要进行动物植入试验,以评估其病理和生理影响(例如:影响脑神经直角、神经行为影响和/或神经缺陷,和对无乳胶双体和Arachnoid葡萄酒功能机制的影响,以进行秘密和吸收氯氟化碳。具体临床应用和用于制造 有些器械是由在出版的文献中化学和物理特征良好的材料和/或有长期安全使用于合法销售的医疗器械的历史的材料制造的。可能没有必要对本指南FDA矩阵表建议的全部或部分生物相容性终点进行测试。如果申办者能够以文件证明某一材料的使用(例如,316L 316L 不锈钢),在合法销售的参照器械或具有类似组织接触量的合法上市参照器械中,并能够解释为什么预计制造业不会对生物相容性产生不利影响,可能没有必要进行额外的测试,以处理建议供审议的一些或所有生物相容性终点点。 附件A。申办者也可利用现有营销应用程序的信息,支持关于该器械的生物相容性已经确立的理由。 28 参考第三节,生物相容性评价风险管理,以获得关于如何使用先前信息代替新测试的补充资料。另外,关于与合法上市参照器械进行比较的补充资料,请参见附件F“组件和器械文件实例”。

B. 使用ISO10993-1

国际ISO(ISO)为了统一生物相容性测试,制定了医疗器械生物评价标准(ISO 10993)。这一多部分标准的范围是评价医疗器械材料对身体的影响。该标准第一部分,“医疗器械的生物评估——第1部分:风险管理过程中的评价和测试”提供了一个框架,用于规划医疗器械的生物评价,并在必要时,选择测试指南,以评估对医疗器械的生物反应。ISO 10993标准系列的其他大部分部分讨论了在标准第一部分之后可能确定的进行生物试验的适当方法。 随着2009年和2018年对ISO 10993-1标准的修订,文件的重点从如何确定进行哪些生物相容性测试改为:在确定是否需要生物相容性测试之前先考虑现有信息的方法。随着关于组织应对基本机制的科学知识的提高,FDA同意ISO 10993-1:2018订正版,其重点是“通过优先考虑体外模型和化学、物理、化学、物理、化学、化学、物理、化学、形态和地形特征测试,这些方法产生与活体模型同样相关的信息。”该器械最终成品形式的生物相容性信息,通过风险管理开发

为了提交FDA的目的,如果与制造材料有关的细节可能是材料供应商拥有的专利资料,材料部件的主文件可能有助于确定最终器械某些部件的配制(见附件B)。然而,仅凭这一信息可能不足以确定该器械的生物相容性。目前尚未就器械主文件的内容或完整性制定标准。因为主文件中的信息可能是材料所特有的信息,可能不会处理器械制造问题,主文档中所含信息可能不足以解决与最后成品形式的医疗器械有关的所有定性或生物相容性问题。 2. 制造材料、最终成品形式的器械和可能 应考虑可浸出化学品或降解产品与该器械总体生物相容性评价的相关性。 3. 与生物相容性评价相关的终点应考虑到 器械材料与人体接触的性质、程度、频率、持续时间和条件。这项原则可能导致对各种器械进行分类,以便于选择适当的终点,列入总体生物相容性评价。 4. 任何体外或活体生物安全试验或试验均应进行 根据公认的良好实验室做法条例30 包括但不限于:指派训练有素的合格工作人员进行生物相容性测试。 30 FDA不承认ISO/IEC 17025关于测试和校准实验室能力的一般要求。 为了向FDA提交资料的目的,如果提供关于这些类型的非临床实验室研究的资料,31还应说明所有这类研究都是按照21 CFR 58的《良好实验室惯例条例》的适用要求进行的。如果任何此类研究没有按照这种条例进行(例如,用于证明附于规章条例提交的历史数据),FDA建议贵方在提交材料中附上一份说明,解释该研究不符合《一般法律方案条例》的原因,FDA建议说明中包括有助于FDA重建研究的资料,解释任何令人困惑的变量,并表明收集和报告过真实和完整的测试数据。 5. 提供测试数据时,完整的实验数据,完整的试验数据 独立结论可以作出,应当提交审查当局。

为了向FDA提交资料的目的,如果测试是按照FDA认可的共识标准进行的,其中不包括数据报告,提交测试数据是可选的。 6. 化学成分、制造工艺、物理、物理、 (例如,大小,几何,应根据生物相容性可能发生的变化和额外生物相容性测试的需要,评价该器械的表面特性)或预定用途。 7. 根据本指南进行的生物相容性评价 应与从其他非临床试验、临床研究、安全评估的后期市场经验,其中包括所有可得的相关信息。

C. FDA修改后的矩阵

和ISO10993-1:2018一样本指南还采用表格格式(矩阵),根据上文讨论的各种因素,概述生物效果评价建议,以便提交生物相容性信息,支持信息开发或营销应用。 附件A " 供审议的评价终点 " 包括ISO10993-1:2018建议的供审议的生物相容性终点。FDA建议考虑增加终点。附件D是一个生物相容性评价流程图,说明何时可以要求除ISO10993-1建议的生物相容性评价之外,再进行生物相容性评价,以充分说明生物相容性简介的特点,例如,当新材料或制造工艺为新材料或制造工艺时,如果该器械有多种接触,您应包含针对为器械确定的每一种接触类别的信息,32 即使可能没有必要对每一种接触类别进行检测,32和整个生物相容性评估中例如,心脏起搏器可能既包括从下植入的脉冲发电机,也包括在心血管内植入的铅。因此,我们认为,这些器械既包括组织接触器械,也包括血接触器械,以评价生物相容性。 一般而言,FDA同意ISO 10993-1号文件为确定接触的性质和持续时间(例如重复使用产生的累积影响)而确立的框架。FDA根据第四节D和附文A所述理由,对该标准中确定的评价作了若干修改。

D. 终点评估

如附文A和C所述,申办者应评价每一生物相容性终点,以及是否需要进行更多的试验。矩阵中包含的所有生物影响可能与所有器械不相关。因此,修改后的矩阵只是选择供审议的终点的框架,而不是生物相容性测试的综合核对清单。在提交附件A中所确定的每一终点时,应列入支持使用先前收集的信息以代替额外的生物相容性测试的科学理由。并非所有医疗器械提交都总需要化学制剂和处理资料;然而,这一信息可能有助于申办者支持放弃对任何建议的终点进行测试的理由。 ISO 10993-1:2018,第4.1款规定:“评价可包括审查现有的有关临床前科和临床数据和实际测试。这种评价可能得出这样的结论,即如果材料在特定作用和物理形式上有明显的安全使用历史,相当于所设计医疗器械的作用与物理形式,则无需进行试验。”申办者应提供证据,证明每种材料的组织接触类型和持续时间、物理形态、配方、处理、组成部分相互作用、和储存条件与参照系统器械相同,或参照系统器械与拟议器械相比被证明“最坏情况”。在有差异的情况下,对于先前的数据如何适用于支持对最终成品形式的医疗器械进行生物相容性评估,应解释和说明这种差异的理由。在动物体内数据和/或临床数据可能效用有限(如上文第三节所讨论的那样),如果具体的生物相容性终点不作为为这些研究收集的数据的一部分列入。 32 我们鼓励申办者与适当的中心和审查司联系,如果对某类器械的适当评价有问题的话。

V. 一般生物相容性测试考虑

试验物品的准备是进行生物相容性试验的一个关键变量。 因此,必须了解试验物品与最后成品形式的医疗器械(如无菌,如果适用的话)的比较情况。附文F所列试样物品文件语文可用于详细说明任何差异如何可能影响或不会影响最终成品的医疗器械的生物相容性。

A. 最终成品或代表测试品中医疗器械的使用

如果需要进行生物相容性测试,FDA建议尽可能在使用条件条件下测试医疗器械。这可能包括最终包装的器械,或酌情由最终用户进行灭菌。如果最终成品形式的医疗器械不能用于生物相容性测试,可以考虑试样物品(例如优惠券或“代表成分”)。具有代表性的试剂应采用同样的制造和灭菌程序,具有相同的化学、物理和表面特性,其部件材料与最后成品形式的医疗器械的比例相同。在最终成品的医疗器械与试验物品之间存在差异的情况下,说明这些差异如何影响研究结果的补充信息。可以观察到低水平的组织反应,但当所有部件在医疗器械内进行最终成品试验时,如果最终成品的医疗器械与具有代表性的试剂有差异,补充信息可能有助于确定选定测试条款是否适当。和地表定性技术可能适合于证明这些表面在几何和地表特性方面等同,试验物品中的化学物质浸出时 表现出同样的动能化学特性和相对数量,如从最终完成形式的医疗器械流出的人。FDA可要求从详尽的采掘研究(按ISO 10993-18)和表面定性资料中获取数据,以支持使用具有代表性的测试物品。另见附件F。

B. 模拟聚合和(或)吸收材料试验

对于用现场聚合和(或)可吸收材料制造的器械,我们建议试验物品的准备应代表最终成品形式的器械。此外,我们建议对最后成品的医疗器械生物相容性进行评价,并在聚合和/或降解过程中的不同时间点进行评估,以确保开始,评估中间和最终降解产物,如果在降解期间需要对材料进行生物相容性评估,可用适当的技术理由考虑使用体外降解方法准备试验物品。试管内降解的试验物品可用于生物试验,并/或经过化学分析,表明材料分解成已知在现有水平上无毒性的中间或最终降解产品。取决于制造材料和降解测试条件,加速降解测试可能不会产生同样的中间或最终降解产物,因此可能不能接受。 对于现场聚合或可吸收材料制造器械的活体测试,评估时间点将取决于聚合和降解动能。我们建议,评估应旨在表明器械材料如何随着时间推移而降解,并持续到可吸收材料和/或其降解产物不再存在于组织之中(例如,或者,为更早结束研究提供理由,或许可以接受,如果理由包括对组织内残留的可吸收材料的百分比(百分比)的估计,并且确认已经实现了稳定的生物组织反应。 对于用现场聚合或可吸收器械的提取物进行的体外生物相容性测试,抽取物的化学分析测试可能有助于确定抽取物是否代表聚合或降解过程中的沥滤物,如果需要用不同的提取物进行多种生物相容性测试,以代表聚合或降解过程的不同阶段。如果试验物品在提取之前预先聚合,物理聚合期间可能具备的未反应成分可能或可能无法从预聚合试验物品中提取。对于在传统采掘媒介中可能无法聚合的系统,可能有必要采取其他办法。

C. 器械机械故障引起的生物反应

ISO10993-1的范围包括机械故障引起的生物危害,FDA同意,在进行生物相容性评价时,必须考虑到这一潜在风险。对于某些器械,机械故障有可能改变对器械的生物反应。如果涂层颗粒或磨损碎片从一个器械中释放出来,这些颗粒由于其物质特性而可能导致生物反应,诸如几何和/或物理化学特性。涂层脱色或成分释放或故障可能使生物系统暴露于对不同化学品的浸出,或从基质材料中增加化学品含量。另一个考虑因素是,地表地形是否随着机械装载而改变,从而改变生物反应。我们建议,在为任何生物相容性测试选择试样物品时,考虑这些因素。如果您的生物相容性评价不包括测试来评估机械故障可能造成的生物危害, 人造面部总尺寸的应用(IDE)”,可访问<建议磨损粒子,评估“评估地方和系统应对办法(例如生物相容性、神经反应、组织不需要这种试验的理由可包括其他非临床试验的结果,例如轮椅试验或动物活体研究。例如,镍钛器械表面处理不当可能导致非优化消化层,机械装载可能进一步损害这些层,这可能会导致镍、已知肾毒素、敏化剂、热诺毒和可能的共致癌物释放到有毒水平。如果加工包括适当的消毒方法,腐蚀测试确认存在适当的消毒层,则镍毒性风险最小化,评估生物终点和/或镍沥滤的测试可能没有必要。 35

D. 亚微型或纳米技术成分

亚微米子(,如聚合、聚变、免疫性或毒性,可能具有独特的特性。3637 如果需要定性和生物相容性测试,带有亚微米量成分的医疗器械可能需要专门技术。 38 在使用基于化学浸漏液的ISO 10993-12试验条件分析亚微量成分生物相容性评估时,可适用限制。申办者在制定特定器械亚微米或纳米技术成分生物相容性评估测试规程时,应参考相关文献和标准,并在开始任何测试之前与各自的中心和审查司联系。 对于具有亚微米分成分的器械的生物相容性评估,你应当考虑以下内容: 仔细描述试验物品的特性。

• 选择避免检验文物的提取条件(例如溶剂类型)。
• 保证所使用的试验物品代表打算临床使用的器械。 在测试选择方面,下列项目也很重要:- 在当代文献中考虑标准生物相容性测试,研究个人测试的有效性,以评估带有亚微子成分的器械。 35 参阅FDA指南文件 " 对含镍钛的医疗器械进行非临床评估的技术考虑 " ,载于第0章,供就评估镍钛器械的生物相容性提出补充建议。 36 Kunzmann,A.等人,“纳米材料工程毒理学:注重生物相容性、生物分布和生物降解”。 Biochim生物物理法案,2011年,1810(3):361-373。 37 Rivera、G.P.等人,“对含有纳米粒子毒理特性的物理化学进行修正:现在和未来”。 ACS Nano,2010年,4(10):5527-5531。 活体降解产品。
• 保证亚微小部件不会干扰选定试验的进行。
• 审议可能与亚微粒有关的任何其他毒性问题,如吸收、分布和累积为器官、潜在新陈代谢、新陈代代代谢、新陈代代谢、新陈代代谢等。并消除,因为对于无法轻易解毒和/或从体内消除的亚微粒粒子,人们更加关切。

E. 抽抽试验的试验条款准备

对于使用试样物品的摘录进行的生物相容性测试,39 我们建议你:- 确定ISO10993-12或FDA承认的另一标准(例如,ASTM F619《医疗器械所用材料采掘标准做法》,利用地表面积提取体积比率。只有在表面积无法计算的情况下,才应使用质量来提取体积比率,或如果使用质量会导致试验物品的表面面积大于ISO10993-12所建议的体积比,以提取体积比率。如果需要另一种抽取比例,应提供适当的理由。对于流体路径器械或部件(液体接触器械或部件中的通道,然后液体进入身体),流体路径可以填充到容量。如果ISO 10993-12建议的提取体积的表面积无法达到,则应在试验报告中注明与表面积接触的液体和提取体积。这种办法可用于静态和动态提取。对于具体试验的抽取条件,可能有标准化的替代方法,提供不同程度的抽取(例如,按照ISO10993-ISO10993进行的豚鼠最大化测试)。 10 对医疗器械的生物评估 — 第10部分:皮肤敏化测试)。

• 使用极地溶剂和非极地溶剂,如ISO10993-12中所述的溶剂。 在某些情况下,可酌情使用其他溶剂。例如,一种混合极地溶剂(例如,细胞培养介质,为细胞毒性测试使用5%-10%的血清进行细胞毒性测试)适合于提取水利和脂利化学品。此外,如果器械与身体没有直接接触,但仅通过极地解决办法间接接触(例如:评估心血管导管内通道材料,其中内通道仅用于注入盐碱),应当提供放弃采用非极化解决办法的试验的理由。对于某些试验,例如材料中介高温,即提取物在血管内注入,极地提取物就足够了。 39 在生物相容性测试方面,提取物可包括在试验物品表面的可浸出残留物或从大部分试验物品中提取的可提取物。
• 使用足以测试器械预定用途的可提取物和可浸出物的提取物的提取物条件。传统的生物相容性采掘方法,如ISO10993-12:2021(例如,72小时37°C;72小时50°C;24小时70°C);许多生物相容性试验都可接受,对于长期接触器械和列为长期器械的器械,在37°C时提取可能不足以获得代表器械使用期间所提取化学品的提取物,但在某些情况下,37°C以上温度导致化学物质在临床使用中可能不会发生,并可能导致不良生物反应,这种反应不代表最终成品形式的医疗器械。例如,对于含有热易散物或热敏感材料(如药物、生物分子、组织衍生成分)的器械,有可能在高温下发生变形或物质配置/结构变化,建议按照ISO 10993-12在37°C的抽取,但是,关于器械的化学性能如何随时间变化,可能还需要一些补充信息。在所有情况下,都应为选定的采掘条件提供理由。
• 描述试验提取物的状况(例如颜色、任何粒子的存在),并描述提取溶剂的任何变化(提取前和之后),并解释这些变化的来源(例如测试制品降解)。
• 除非有其他正当理由,使用提取物而不加处理(例如,不过滤、离心或其他清除颗粒的方法;不进行pH值调整)。
• 如果不立即使用试用物品摘录,我们建议你在ISO 10993-12或同等方法规定的时限内使用。我们建议你详细描述试样提炼的储存条件,并解释为什么储存不会影响你的试验结果(即:如ISO10993-12:2021所述,“在储存条件下提取物的稳定性和同质性必须加以核实”。

F. 将多个组成部分或材料列入单一试验条款

对于含有不同接触长度(例如,被归类为有限、长期或长期)的部件的器械,我们建议,任何提取生物相容性测试应分开进行。 40 如果将各组成部分合并成单一的试验物品,这将冲淡向试验系统提交的成分材料的数量,并可能无法准确确定如果这些成分单独测试本会发现的具有潜在毒性的物剂。例如,我们建议将植入物与运载系统或其他装具包部件分开进行测试。 40 在许多情况下,可以接受将有限使用(,并有适当的支持理由。但是,建议对延长(24小时至30天)或长期( > 30天)接触时间的器械分别进行评估。 对于含有多材料的器械或器械部件,其表面面积不同或对身体的接触不同,如果一种或多种材料是新材料(即:可能还需要单独测试新的材料成分,例如,对于含有新气球材料的导管运载系统,为确保对每种材料进行充分评估,可能需要对与气球分开的运载系统进行试验。

VI. 具体检验因素

如果您的风险评估表明有必要进行测试,我们建议您在进行下述任何一次测试时考虑以下问题:虽然附件A中还确定了其他生物相容性终点,但下文只讨论某些试验。 本节所讨论的具体测试问题已经列入,因为它们往往是在上市前提交中经常发现缺陷的领域。

A. 环毒性

如果在风险评估过程中未另行处理,则用于在生长媒介中提取试验物品的测试,我们建议,在37°C24至72小时的时间内利用车辆进行提取,以便从试验物品中提取极地和非极地成分,例如哺乳动物细胞培养介质(如MEM),补充了5%-10%的血清。 对于新材料(即以前未用于合法销售的、接触类型和时间相同的医疗器械的材料)而言,对于某些器械,可能需要按照ISO10993-5进行直接接触研究,以便更好地反映临床用途。根据材料的性质和功能(例如涂层或表面地形改变),一项非标准的直接接触研究,如果细胞生长在物质表面,如果没有植入数据,可能需要。 对于本质上具有细胞毒性的材料,可能需要利用试验溶液的各种稀释物进行额外测试,以确定不再发生细胞毒性的程度。可以就临床剂量以及诸如接触时间和临床需求等其他减轻影响因素(例如:对于一些器械,例如牙科酸性延坦剂、含有已知细胞静态/细胞毒性制剂的器械或未加工聚合物树脂,可能需要使用合法销售的医疗器械进行额外的细胞毒性比较测试,以证明新器械与接触类型和时间相同的比较器械相比,没有更多的细胞毒性。

B. 提高认识

通常提交两种类型的宣传测试,以支持信息、教育和企业发展以及营销应用:几内亚猪最大化测试 和当地淋巴结节。此外,根据ISO 10993-10标准,Buehrer方法只能用于日用器械(即与皮肤接触的器械)。 为进行这一试验,应使用男女健康、年轻的成年成年动物,如使用雌性动物,我们建议检测报告确认动物是无污染的和非怀孕的,因为怀孕会降低雌性动物发现敏化反应的能力。 应定期进行使用同一来源和动物菌株的积极控制试验(至少每6个月一次,或更长时)与试验试验分析同时进行)以确保试验程序的精密度（重复性）性和敏感性。我们建议试验报告应包括同时进行试验或(在试验之前或之后)在器械试验的三个月内(在试验之前或之后)使用同样的方法和来源以及动物的菌株进行积极控制试验产生的积极控制数据。 41 我们还建议,你的试验试验应包括至少五个动物,以证明试验系统中的精密度（重复性）和适当积极反应。如果定期的积极控制失败,在最后一次有效肯定的GPMT反应后产生的GPMT数据应被认为无效,因为不能保证测试系统正常运行。 因此,重复积极控制测试以证明失败的积极控制测试是合理的是不够的。如果根本原因分析证实动物群失去对正控制敏感,建议在成功和失败的定期阳性控制测试之间收集的任何GPMT数据,建议使用新的动物群进行重复器械测试。 如果初步刺激研究没有列入宣传方案,研究结束时的不利结果可能是由于刺激或宣传,可能需要开展更多的刺激研究,以确定因果关系。 FDA打算对由化学混合物组成的医疗器械提取/残留物的LLNA测试进行逐案评估。在下列情况下,LLNA测试可能是适当的:- LLNA可用于测试金属化合物(镍和含镍金属除外),除非与这些材料有关(例如:可能会影响LLNA检测敏感材料的能力。 LLNA可用于水溶液中检测器械材料,除非与这些材料(例如:可能会干扰LLNA检测敏感化学品的能力的纳米材料。使用适当的工具保持试验提取物与皮肤接触(例如1%的Pluronic L92)至关重要,42 以便能够实现适当的接触,积极的控制结果证明了这一点。 下述情况下不应使用LLNA: - 用新材料制造的器械(即以前没有在合法销售的医疗器械中使用过),或“试验物质不穿透皮肤但用于接触深组织或破损表面的器械时”[见ASTM F2148-18,第1.2节],我们建议使用GPMT测试。对于新材料而言,尚不清楚化学品是否能够在LLNA试验中穿透皮肤,因此建议采用GPMT(包括诱导时的内皮注射)。

如果进行了LLNA测试,FDA建议采用完全有效的标准化方法。FDA唯一承认的验证方法是放射性LLNA试验,该试验是根据ASTM F2148利用Murine当地淋巴结节对延迟接触过敏性评价标准做法进行的。 下列试验方法可作为替代方法。如果采用非放射性的LLNA方法,如LLNA:2. 使用BrdU-ELISA试验或LLNA试验:Daicel Adenosine Tri磷酸酯试验,我们建议你考虑以下因素:- 对于LLNA:BrdU-ELISA测试,准确性和可靠性支持使用测试方法,确定器械材料为潜在的皮肤敏化剂和非敏化剂,使用刺激指数 + 1.6作为确定物质为潜在敏化剂的决定标准。对于在1.6和1.9的SI级测试之间作出截然肯定的答复,有可能出现虚假的肯定结果,从而可能限制这类LLNA测试的效用。

• 对于LLNA:DA测试,使用刺激指数1.8作为确定物质为潜在敏化剂的决定标准,确定器械材料为潜在的皮肤敏化剂和非敏化剂。对于在1.8和2.5的SI级测试之间作出截然肯定的答复,有可能出现虚假的肯定结果,从而可能限制这类LLNA测试的效用。此外,LLNA:DA不适用于影响ATP水平的测试器械材料(例如:或影响准确测量42种Boverhof、D.R.等人,“对1%的柔性L92表面活性剂作为使用当地淋巴结糖浆试验农药制剂的合适水性媒介进行实验室间验证,以作为使用当地淋巴结对口液试验农药制剂的合适水性媒介。”2008年,105(1):79-85。 细胞内ATP(例如,在淋巴结中存在亚丁酸降解酶,外细胞ATP)。

C. 血相容性

对于与循环血液直接接触的器械(不论接触时间长短),我们建议考虑进行血液透析,以补充活化,如果在风险评估过程中没有另行处理,则进行血压测试和血压测试。 对于与循环血液间接接触的器械(不论接触时间长短),我们建议你只考虑进行血解检测,间接血液接触器械一般不需要作为补充活化和活性血清诱变性测试。(a) 以前没有在具有心脏或血管用途的合法上市参照器械中使用的新材料,或打算将化学品释放到循环血液中的器械,某些体外评估(例如:对于与血液间接接触的器械而言,还可能需要在小板上和凝固系统上提取和沥滤物的影响)。

如果风险评估确定没有必要进行血相兼容性测试,我们建议你提供一份评估摘要,支持放弃这些具体测试。用于配制和加工的材料,以及器械的几何形状(例如形状、尺寸、表面粗糙度、表面缺陷),应把这种合法上市参照器械与血液接触时间和可接受使用历史相比较(见附件F)。 用于对与循环血液直接接触的器械进行血解测试,我们建议按照ASTM F756《材料热解特性评估标准做法》或同等方法,对材料/表面介质的热解进行直接和间接(抽取)方法。对于间接接触循环血液的器械进行血解测试,我们建议只对ASTM F756进行间接(抽取)方法。对于与循环血液没有直接或间接接触的器械或器械部件,一般不需要进行这种检测。用于血管外表面的器械可能不需要进行血液透析检测,除非某些部件有接触循环血液的风险(例如:应在用于血管缝合的密封剂上进行血解测试)。 对于一些由于血液流动而造成高剪裁压力的器械来说,在临床使用条件下进行动态的血解评估可能也很重要。见相关具体器械指南文件。 43 工业及美国食品药品监督管理局工作人员”载于《关于这些器械的机械热解检测建议的资料》第0章。 医疗器械中介补充激活是一个复杂的过程,是该器械物理和化学特性的函数。许多因素,如器械表面面积、表面结构、化学成分(例如功能组)44 都可能影响激活的补充。如果对与血液有直接接触的器械进行补充性活化测试,我们建议您使用该器械进行这种测试(即:而不是直接接触研究)而不是与器械的提取物。对于体外补充活化测试,我们建议使用既定的ELISA测试方法评估SC5b-9碎片活化情况。在体外“静态”补充活化测试中,更倾向于使用功能完好的血清,45,46 如果使用全血或血浆,应仔细选择抗coaulant的类型,以确保它不会抑制或增强因试验器械本身而引发的活化。如果使用全血或血浆,应提供测试验证信息,以确认测试能够发现负参考控制与正参考控制之间的差异。就数据解释而言,如果试验物品与负控制之间没有统计上的重大区别,则试验结果被认为是令人满意的。如果测试物品与负控制之间的差异在统计上具有显著的统计意义,使用合法销售的参照系统进行补充激活测试,可能有助于数据解释。这是因为临床上可接受的补充活化水平没有既定的合格/不合格标准。因此,可以使用这一比较国数据评估体外模型中用试验器械获得的结果的生物相关性。补充激活的同等测试方法,如活体动物模型、体外“静态”方法,如ASTM F1984标准 使用固体材料在血清中进行全补充活化试验的做法,使用模拟临床流动条件进行体外动态测试,如附有上述适当验证信息,则可以使用。您可以提供放弃补充激活测试的理由,如果在器械的配制和处理中使用的所有材料都具有血液接触器械中曾使用过的历史,其表面积可比较或较大,接触期相当。 根据FDA关于尽量减少动物用于器械测试的立场,我们建议,在相关动物模型中进行的安全或功能研究中,评估多变性,如果这种研究一般针对特定器械类型进行。心血管支架的安全性通常在动物模型中评估,可包括对运载系统和植入器械的传动性评估。具有多动性终点的研究方案应包括评估与器械有关的列车形成情况的适当方法(例如:相片证据)和相关下游44个相关下游Moghimi、S.M.等人的血栓栓栓状,“补充活化的数学特性”。 Adv Dyd Deliv Rev, 2011, 63(12):1000- 1007. 45 Harboe, M.等人,“补充功能和激活的鉴定进展”,Adv Defin Deliv Rev,2011年,63(12):976-987。 46 Lachmann,P.J.,“为功能补充试验准备血清”。 J Immunol方法,2010年,352(1-2):195- 197. 如果器械在移植时明显存在,或该器械打算用于从一个重要器官参照器械使用,额外的组织病理分析可能有助于评估地方、参照器械和下游组织。 在活体试验中进行试验时,有许多参数可能影响试验的结果,包括: 动物物种;动物在模拟临床定位操作期间的定位; 酌情进行抗凝固处理;植入技术,以尽量减少植入地点的血管创伤; 容器与器械直径比之比,较大的血管应用于较大的直径器械,以保持与病人所见的直径相似的直径关系,避免对血液流和与血管壁的接触进行原生性破坏; 器械定位和防护,以确保器械周围的血液流动;· 采用除植物技术,确保尽量减少对已加入的列车的干扰,并尽量减少死后凝块的形成。 在进行体外研究时,含氟表面检查可能有助于确保适当的器械布置。申办者应确认试验物品代表与血液直接接触的所有材料和重要的几何/地表特征。此外,我们建议,在对活体血源性评估中,向所有人提供器械/血管外植的彩色照片。 对于某些器械,如氧气机,一般不对其进行体内动物研究,可使用一系列体外或体外血液损害评估来支持提交监管提交。a 体外试验电池,包括评估小板(如粘合、活化)和凝固系统[如:TAT,Thombin-Antithrombin综合体(TAT),部分血栓板时间(PTT)47]可用作体内血栓性测试的替代物。但不取决于器械的几何或表面特征,在“静态”环境中进行试验(例如,在没有模拟临床流动条件的情况下,血液温和的激动可能就足够了。和(或)对现有器械几何学的改变,评估流动中导血栓状血栓状值为47以下。 这不会是临床使用的主动PTT(APPT)试验。正如ISO 10993-4:2017指出的,医疗器械生物评估 — 第4部分:选择与血液相互作用的测试,激活的 PTT (APPTT) 测试“很少有助于对血液接触器械/材料的动因特性进行体外评价,因为激活物质掩盖了该器械或其组成部分材料造成的任何激活。” 建议采用模拟临床流动条件。这一研究设计应包括对小板、凝固系统和大型血清形成进行评估。 体外测试更倾向于使用人体血液,如果无法将多个捐献者的血液集中起来,用于单一测试,我们建议每次重复测试时使用不同捐赠者的血液来证明结果不受捐赠者变异的影响。对于需要大量血量的测试,动物血液可以有正当理由地使用。体外试验所用的抗凝聚的类型和浓度,可能取决于试验系统和器械的临床指示。我们建议验证测试条件,以确认测试可以区分正反两种反应。 在某些情况下,可能需要进行额外的多动性评价,例如:· 器械包括以前没有在合法销售的血液接触器械中使用过的新材料,尤其是如果在非抗凝固的病人中有可能使用该器械,· 在体外安全研究或以前在体外多变性研究中发现有问题或无结果的相容性。 这种评估可能包括额外的体外或体外测试,这取决于具体器械类型、预期临床用途以及(如果有的话)先前测试产生的关切。 在某些情况下,可能需要进行急性(例如4至6小时)非抗凝聚动物研究,例如:用于并非总用于抗凝固器械(例如,诊断性心脏导管)的器械; 用于不能用于临床原因的抗凝固剂的病人(例如,用于治疗血友病病人的器械),或 · 在调查旨在减少血源性可能性的设计特征时(例如:涂层的有效性)。 虽然体内研究中未相互协调的具有局限性,但如果正确进行,它们可提供有用的信息,说明协同机制(例如,如果能够正确进行,则可以提供有效信息,说明协同机制如何(例如,如果能够正确进行,则可以提供有效信息),说明协同机制如何发挥作用。该器械的驱动器与静脉血液流动)的几何特征和材料影响血栓。 如果体积研究中未进行抗凝固抗血压研究的结果是血压分数上升(即该器械不耐血栓),可能需要筛选与器械有关的特性,例如表面缺陷(例如至少40x放大度的显微镜),在某些情况下,详细分析与合法上市参照器械相比,你的器械几何和表面也是有益的。 取决于所看到的强量水平、表面分析结果和对病人的潜在风险,我们建议你重复对与临床有关的抗凝固剂水平进行体内研究,以确认抗凝固剂将对抗非抗凝固模型中出现的血栓反应。 48 在这种情况下,还可能需要贴标签,以禁止在非抗凝固病人中使用该器械。

D. 高温

植入物(由于与淋巴系统接触),以及与心血管系统(淋巴系统)直接或间接接触的灭菌器械,脑脊髓液(不论接触持续时间长短)和贴有“非热原性”标签的器械应符合热原限值规格。 49 使用高温度信息有助于保护病人免受动反应的风险。在处理高温性时,应考虑有两种原生植物来源。50 细菌内毒素的原生质还会产生类似于某些材料所介介的胎儿反应。 如果建议对附件A进行审议,如果器械提取物的化学特征和以前的资料表明,所有病人的接触成分都已对高温性进行了充分评估,则不需要通过物质介介质热源测试。否则,我们建议你们使用传统的生物相容性提取方法(例如,50°C为72小时;70°C为24小时)评估物质中介高温性;使用热源性测试,如USP =0 % 151> 热源试验(USP Rabbit试验)或同等的有效方法,每ISO 10993-12:2021标准1小时,或121°C。用于装有热易散或热敏感材料(如药物、生物分子、组织衍生成分)的器械,高温下,建议按照ISO 10993-12:2021标准,在37°C的抽取中,有可能发生变形或物质配置/结构变化。 48 从历史上看,有些人曾提议在对活性血栓症的研究中用四小时警犬来抗coaguant,以支持提交监管文件。这类研究中使用抗coaguant剂,可能会严重影响研究提供关于某种器械的血栓潜力的资料性数据的能力。这类研究的数据一般只可用于比较目的(即:确定与临床有关的抗凝聚是否将对抗非抗凝聚研究中出现的任何血栓效应)。 49 参考FDA的 " 工业指南 — 热原和内毒素测试:问答 " (2012年6月),以了解关于热质物质限值规格的信息。 50 即使使用时间相对较短,化学火龙素也可以在体内释放并引发动反应。 细菌发性原素51 传统上是作为无菌评估的一部分处理的。我们建议你参考最新的无菌指南文件52, 以了解有关检测以确定消毒器械的灭菌器械的内毒素水平的建议。 53 如果申办者希望将其器械贴上“非恶性诱因”标签,即使没有基于身体接触性质的内毒素限制规格,我们建议进行细菌内毒素和兔子材料中枢的热力素试验。

E. 植 植

在植入测试中,如果器械几何特征可能扰乱对这一试验的解释,使用器械子部件或优惠券而不是最终成型的器械,并有适当的理由,可能是可以接受的。如果提供资料,证明制造和由此产生的表面特性具有可比性,使用优惠券而不是支架,可能是可以接受的。 与临床相关(如大脑、脑部安装评估可能更适合安全风险较高的某些植入器械,如ISO 10993-6所述,医疗器械生物评估 — 第6部分:植入后局部效果测试。临床相关植入54研究对于确定在模拟临床条件下相关解剖环境中对植入物的系统和地方组织反应至关重要。临床相关植入研究的毒性结果,可作为活体动物研究的一部分进行评估,这些研究是为了评估整体器械安全性(例如:评估器械的交付和部署的动物研究协议,也可包括对相关毒性终点的评估)。 51 本指南的这一节仅涉及动能反应的潜在问题,但细菌内毒素也可能导致炎症(例如肿胀、疼痛)。 52 参考FDA的指南文件, " 上市前通知中的消毒资料(510(k))关于贴有消毒标签的器械的提交-工业美国食品药品监督管理局工作人员指南 " ,载于_也参考FDA的 " 工业指南 — 发霉素和内毒素测试:关于细菌内毒素测试信息的问答” 。 53 尽管编写灭菌指南是为了处理510(k)提交的灭菌信息,细菌内毒素测试的信息也与IDE或其他营销应用中提交的器械有关。 54 关于FDA为评估医疗器械而进行动物研究的建议的资料,见FDA题为 " 用于评价医疗器械的动物研究的一般考虑 " 的指南,关于活性可植入器械,见productable enfective to assessione medical equipments " ,第5页。关于植入研究期间需要积极刺激的信息,见相关具体器械指南文件,例如FDA的 " 工业指南和FDA工作人员- 可在以下网站查阅的“0 ”临床相关植入和肌肉或亚皮植入测试的“关于提交用于制动器铅和铅调制器的研究和销售应用指南510(k)提交”,对于在预定解剖地点使用该器械及其最后成品形式的器械的材料组成部分和器械材料的整体生物相容性评估可能具有信息意义。在进行与临床有关的植入研究时,往往不需要肌肉或皮下植入试验。然而,肌肉或皮下植入研究可作为评估当地毒性的筛选试验。因为肌肉植入器在植入器周围往往形成纤维胶囊, 从试验物品中逐渐流出的任何材料 都可能包含在胶囊中,因此,可能导致在具体地点的植入研究中没有观察到的夸大答复。明确界定的肌肉植入研究往往有助于解释临床相关植入研究的数据,这些研究可能包括其他令人困惑的因素(例如:同时治疗可能会干扰组织反应)。即使在进行与临床有关的植入研究时,仍应将植入肌肉研究视为补充试验,特别是当医疗器械中使用新的材料/化学品或临床相关的植入研究结果引起毒性问题时。 用于对含有可降解材料的器械进行植入测试,我们建议,测试应包括临时评估,以确定在降解期间(如适用,在最低或无降解情况下)的组织反应;在降解期间显示一种逐步退化的模式;一旦在物质降解和组织反应方面达到稳定状态)。临时评估时间点的选择可以基于体外降解测试。

F. 遗传毒性

如果对器械提取物和文献参考资料进行化学定性表明所有成分都已对基因毒性进行了充分测试,则可能不需要基因毒性测试。 对于含有已知具有遗传毒性的材料的器械,遗传毒性测试可能不具有信息意义,由于假定阳性结果将归因于已知的邻苯二甲酸酯（DEHP）,因此,可能忽略了来自另一来源的第二种二恶性恶性毒素。负面结果应被解释为对其他器械部件或互动产品是负面的,但不一定抵消已知的邻苯二甲酸酯（DEHP）的风险。可能需要进行化学定性,以表明该器械在多大程度上释放了异氧素。对于已知的邻苯二甲酸酯（DEHP）,总体获益-风险的确定将取决于器械指示和人体接触。 如附件A所述,当基因毒性简介未得到充分确定时,要求进行遗传毒性测试。CDRH和CBER传统上要求就一些具有长期接触( > 24小时至30天)或长期接触( > 30天)的、与血液、骨头、血液和血液有长期接触( > 30天)的器械提供遗传毒性信息。肌肉组织或其他组织,或以前未用于合法销售的医疗器械应用的任何材料,不论使用时间长短。 还要求对外体血液循环中使用的所有器械进行遗传毒性评估,即使接触时间不足24小时,建议进行遗传毒性评估的原因是,地表面积高,因此化学沥滤的可能性增加,如果这些器械包括具有未知遗传毒性特征的浸出物(即:文献中没有毒理学资料),可能需要一些额外的遗传毒性资料。 因为没有任何单一的试验能够检测所有血氧,我们建议进行以下两项体外试验,以及体外试验中的第三项选择:56

• 细菌基因突变实验。 沙门氏菌、斑疹伤寒和大肠杆菌,旨在检测所有可能的单一基对变化以及轮廓变异(经合组织471《化学品检测准则》-细菌反反转试验)。
• 建议选择以下一种方法:(a) 鼠标淋巴瘤基因突变试验(经合组织490准则)。 化学剂测试 — 使用Thymidine Kinase Gene进行体外哺乳动物细胞基因变异试验,首选,因为它检测到与致癌活动有关的最广泛的一组遗传毒性机制;57 b) 体外染色体畸变(CA)分析(经合组织473《化学品测试准则》-在活性Mammalian染色体畸变测试);(c) 体外微核试验(经合组织第487号《化学品测试准则》-在Vitro Mammalian细胞微核试验)。
• 例如,应考虑对含有新材料的器械进行活体细胞遗传学分析。如果在彻底提取这些器械之后,试验提取物中的材料数量低于活体试验检测的临界值,无需进行测试。

如果需要活性检验,建议选择以下一种:(a) 骨髓微核(MN)试验(经合组织474《化学品测试准则》 — MALALA ERYTERCYTE 微核试验);或 56 本节提及的所有经合组织准则均以参考方式纳入医疗器械生物评价ISO 10993-3 — 第3部分:基因毒性、致癌性和生殖毒性测试,这是FDA认可的。 57 Applegate, M.L.等人,“在老鼠淋巴瘤细胞中的麻风树状腺细胞细胞中心,异体细胞突变的分子解剖”,美国,Natl. Acad. Sci.,1990年,87(1):51-55。 (b) 骨髓染色体畸变(CA)化验(经合组织475《化学品测试准则》-Mamalian Bone Malrow 染色体畸变测试);(c) 外围血液 MN 检测(经合组织474《化学品测试准则》- 伽马利亚·埃里思罗细胞微核测试)。 由于不同的遗传毒性分析检测到不同类型的遗传毒性,因此,在任何分析中,均认为呈阳性结果。如果在任何试管化验中出现明显结果,应重复同样的化验。如果取得积极结果,我们建议进一步调查,查明恶性毒素的来源。我们建议利用这一信息,利用有关致癌性的毒理学风险评估,帮助评估该器械的总体获益-风险。如下文第六节G节所述。不建议作为体外试验排除阳性试验的后续措施进行活性遗传毒性试验,因为器械提取物中的化学品数量可能低于活性试验中检测的限度。 所有检测应仅以未稀释的提取物进行,除非显示细胞毒性干扰试验的进行。对于体外哺乳动物细胞实验,我们建议使用定量方法(即不综合估计)评估细胞毒性。 对于含有一种药物的混合产品,如果文献中没有遗传毒性数据,药物应在剂量反应研究中单独测试(而不是作为摘录),此外,最后的混合产品应当采用标准提取方法加以评价。如果该器械在没有药物的情况下被测试应提供额外的化学特征鉴定资料,以证实最终用该药物制造该器械不会引入任何可能具有遗传毒性的新化学细胞。对于包括生物学的混合产品,将对基因毒性评价的需要逐个进行审查。

G. 致癌性

如附文A所述,FDA建议(通常通过风险评估)评价具有长期接触(即:)接触浓度超过30天)。这包括接触被破坏或受损表面(即伤口愈合)的器械,以及外部通讯和植入器械。(d) 用于制造与被破坏或受损表面接触的器械、外部通信器械、我们还建议对致癌性文献进行审查。无论接触时间长短,可能需要为这些材料建模,而不论接触时间长短,58 因为有些致癌物质不是血氧,59 而致癌物质是多因子,致癌性评估不应仅仅依靠遗传毒性信息。因此,应结合遗传毒性信息考虑以下要素,以评估最终成品形式的医疗器械的致癌风险:- 包括完整的化学制剂和制造具有组织接触潜力的器械所有部件的残留物。对于由第三方供应商提供的器械材料或部件,如果化学公式是专有的,申办者应要求供应商使用主文档向FDA提供化学制剂信息。 附件B附件B载有有助于致癌性评价的化学制剂资料详情。

• 使用具有适当敏感性的分析化学方法(即ppm或ppb),对提炼和沥滤的总量进行量化。应设计洗浴方法和分析技术,以评价器械材料、任何分解产品、化学相互作用产品、化学反应产品、化学反应产品、或加工剂(如粘合剂、模具清洁剂、模具释放剂、消毒化学品等)。可采用TTC方法确定未经化学品识别的量化是否足以评估该器械的毒性风险。 60 否则,需要识别化学品。
• 评估在患者接触情况最差的个别情况下,每种化学品中有多少会存在。为了进行这一评估,可以假定病人接触该器械中的化学品100%或该器械可能产生的副产品100%。另一种办法是,根据从化学特征特征中提取的详尽数据,对最坏情况作出假设。考虑病人可能得到最大器械大小的多个器械的情况,以计算估计的最坏病例患者接触量。接触评估还应涉及以下方面:任何中间降解化学品、从途径到途径的剂量外推法以及局部与系统接触潜力。
• 评价化学品的遗传毒性和致癌性潜力,包括:58 参考ICH M7“对药物中DNA反应(自发)缺陷的评估和控制以限制 可在第0号《关于潜在致癌风险》中查阅“关于利用技术合作和SAR(比吸收率)模型在风险管理过程中解决遗传毒性和致癌问题的信息”。 59 Benigni,R.等人,“化学品的非遗传毒性致癌性:行驱动器制和通过一套新的结构警报及早确认”。 Chem Rev,2013年,113(5):2940 -2957 60 参见ICH M7号准则“评估和控制药物中的DNA反应(自发)缺陷,以限制致癌的潜在风险”,载于 o 进行彻底的文献审查,并附有确定的搜索术语,或评估动物体内长期研究(例如,炎症、性病、性病)中致癌性的证据。动物研究中的肿瘤损伤或肿瘤研究结果),动物数据对于评估人类风险的相关性,以及o 评估流行病学研究(如果有的话)或任何其他相关的长期临床研究结果(包括易感染人口和生命阶段)中人类数据,和器械植入地点和该地点发展当地肿瘤的倾向。
• 如果在器械中查出潜在致癌物质[例如国际癌症研究机构(癌症机构)专著化学品]63 ,还应向癌症风险评估提供文献证据,以证明一个器械中可能存在的致癌物质的数量不构成不可接受的致癌风险。 如果需要进行致癌性测试(例如,当缺乏数据来提供充分的评估或评估表明存在可能的风险时),考虑使用转基因动物模型(如RasH2),确认转基因状态或其他经验证的模型的稳定。 在进行致癌性测试之前,建议申办者与FDA讨论拟议的测试,以确保研究设计适合于利用基于统计的样本规模评估可能的致癌风险,附有统计数据文献。

H. 生殖和发育毒性

FDA建议评估生殖毒性和发育毒性,以评估医疗器械的潜在影响,如ISO10993-1所述,关于生殖功能、胚胎发育(畸形)以及产前和早期发育的材料和/或其摘录。如果生物相容性评价确定了已知的或潜在的生殖或发育毒性风险,和(或)文献中缺乏充分的生殖和发育毒性信息来应对这一风险,最有可能需要的是测试和/或标签的缓解措施。61 Huff、J.等人,“1394年实验室鼠类动物长期致癌实验中与特定地点肿瘤有关的化学品。”247 -70号 62 Gold, L.S.等人,“533种化学致癌物的慢性生物测定中的定向器官。” Environ Health Perspect, 1991, 93: 233-246。 63 参考国际癌症研究机构关于人类致癌风险评估的专论,该专论载于《0----”试验》,该《试验》在育龄动物中提供,也应考虑:如果器械材料可以系统分布(例如可吸收器械),并且没有生殖和发育毒性文献。

I. 退化评估

FDA建议,如果该器械的设计是可吸收的,应在适当的动物模型中进行体内退化评估。如ISO 10993-1所述,应说明和记录影响降解速度和程度的参数。申办者应根据生理相关数据和对非聚合器械的生物反应报告降解率。如果观察到不利的生物反应,建议进行额外的体外评估,以确定毒性来源,如引起关注的潜在化学品。可能需要对最后成品形式的医疗器械进行一些额外的试验(例如降解测试和/或化学特性测试)。FDA建议,在进行体内降解或化学特征鉴定测试之前,申办者与FDA讨论拟议的测试,以确保拟议测试的设计适合于评估病人的潜在风险,例如毒理风险和机械特性的损失。应在所提交的提交中提供源自降解产品特征描述的方案和测试报告(关于拟列入测试报告的拟议要点,见附件E)。

VII. 化学评估

FDA根据接触时间和接触性质评估医疗器械的安全性。在审查医疗器械时,必然要了解身体与医疗器械(包括器械内的所有化学实体)的整个接触。对于病人接触部分可能含有潜在有毒化学品的器械,安全评价应包括两种化学品风险(即:接触的类型和持续时间。

FDA可要求就下列情况提供化学补充资料:

• 对于以前从未在合法销售的医疗器械中使用过的新材料制作的器械,毒理学资料(即文献数据),对最终器械进行额外的生物相容性测试,可能需要对引起关注的化学品进行毒性测试),以便能够对新材料进行完整的毒性评估。这一毒性评估不一定局限于ISO 10993-1针对特定接触类型和持续时间确定的终点。为了更充分地评价可能会引起独特的毒理学关切的新材料,FDA一般会要求提供ISO 10993-1所述的其他毒理学资料。更充分地理解新材料的毒理学风险,并确保医疗器械使用此类材料时的安全。
• 提交材料建议使用新化学品改变材料配制或器械制造(如表面活性剂、抗氧化剂、毒理学信息(即纯度和杂质信息、文献数据、文献资料、文献、文献资料、文献资料、文献、可能需要对所涉化学品进行额外的毒性测试,以处理ISO 10993-1所确定的有关接触类型和持续时间的终点。
• 对于某些器械,包括已知毒性化学品(例如:66 对最终成品的医疗器械进行传统的生物相容性测试,可能无法减轻毒理学风险。例如,可通过化学特征鉴定和文献审查更好地评估遗传毒性、致癌性和发育毒性终点。因此,在这些特定情况下,可能需要从文献中的化学特征鉴定和毒理学资料获得数据,以支持风险评估。
• 对于用随时间变化的材料(例如混合产品或就地可吸收或可降解材料)制造的某些器械,仅仅使用原制造器械的生物相容性信息来预测该器械在植入寿命期间的毒性可能不合适。因此,可能需要从文献中的化学特征鉴定和毒理学资料获得数据,以支持风险评估。
• 对于在生物相容性研究中发现意外发现的某些器械,可能需要从文献中获取额外的化学特性鉴定和毒理学资料,以确定毒性的原因,以及是否需要为减少风险而采取额外的缓解措施。
• 对于使用材料的器械,如果“安全使用历史悠久”的理由不足以理解配方添加剂和制造方法和条件对最终成品医疗器械的生物相容性的影响,为支持风险评估,可能需要从文献中获得额外的化学特征鉴定和毒理学资料。 当需要额外的器械或器械构成化学信息时,应提供以下描述性信息:器械主记录, 因为测试被确定为不必要 。 66 提交材料内或参照器械或药物主档案、新药物应用或生物许可协议而提供的信息数量,为了充分评估毒理学关注程度,可能需要多少关于化学成分的补充资料,这可能影响到这些信息。

1. 化学文摘 服务编号和商品名称。
2. 如果已知,67 组成、公式和公式加权数、结构信息以及 化学品的制造和纯度信息,如对制造工艺的详细描述(包括所使用的物质,合成中所用数量和反应条件)、化学品规格、多批化学品分析以及主要杂质的识别。
3. 配方中每种化学品的具体数量,按重量百分比 器械中可适用的器械组件和总数量(例如,微克)。如果没有这种信息(例如,从材料供应商),可以接受对风险评估采用最坏情况估计方法。人们可能认为,最终器械配方中所用材料(例如树脂贝塞)的100%(即所供应材料的任何化学成分)都是引起关注的化学品。
4. 在美国销售的任何其他器械的身份(器械名称、制造商和制造商) (如果知道,先前曾使用过直接或间接组织接触的化学品实体,以及所用成分和数量的比较资料,一般只有同一制造商制造的部件才有这一资料。 如果无法获得关于化学品成分的身份和数量的信息(例如,从材料供应商获得的信息),利用极地(例如水、生理0.9%盐碱)和半极地(例如异丙基酒精、乙醇、乙酯、乙醇、乙酯、乙醇、乙醇、乙酯、乙醇、乙醇、酒精/水)和非极化(例如,六溴)溶剂可能足以支持对该器械进行生物相容性评价。溶剂的选择将取决于器械材料,并应当有正当理由。例如,应使用生理0.9%的盐碱来极地提取含有金属成分的器械,以优化离子释放。此外,开采条件(即溶剂、温度和持续时间)不应损害器械的完整性。 此外,为评价患者接触化学成分的器械或器械,应提供以下接触信息:
5. (b) 对每种化学品(包括任何与之相关的杂质)的接触评估,并 如果重复剂量是可能的或可能的,应在病人接触量计算中加以考虑。这包括可以从器械表面或大部分表面迁移的化学品。如果需要测试来评估化学品是否从该器械转移,则可以使用上文所述的化学特性测试方法进行这种测试,以进行清洗。为进行此项测试,请提供测试报告,包括测试条件的细节,以确认该化学品在预定使用条件下保持稳定。正如风险评估一节所讨论的那样,描述性信息也可能足以取代任何新的测试。 67 现有资料的数量,提交件内或参照器械或毒品主档案,为了充分评估毒理学关注程度,可能需要多少关于化学成分的补充资料,这可能影响到这些信息。 如果上述资料证实,该器械或器械组成部分的化学品不存在毒性问题,要么是因为该化学品被物理隔离在器械部件中,没有直接或间接的组织接触,或根据上面第5号所述的测试结果,无需提供进一步资料。 如果上述信息表明病人接触了该器械或器械组成部分化学品,应提供下列毒理学信息:
6. 使用化学品实体提供的毒性信息对每个化学实体进行安全评估 以及申办者可能就所有已知毒性效应产生的现有未公布的数据。在文献、供应商和/或以前提交的医疗器械材料中,化学实体的毒理学全貌资料都没有,对化学实体进行毒性测试的完整电池(即除附件A概述的试验之外,进行试验,包括但不限于遗传毒性、遗传毒性除非提供科学理由解释为何不需要这些额外的试验,否则,可能还需要进行生殖毒性和发育毒性以及致癌性)的试验。例如,如果抽取和/或浸出数据表明,某一化学品接触量低于衍生的可公差摄入量,(如果无法产生毒性毒性),则没有必要对一些生物终点(如系统毒性、遗传毒性、毒性)进行评估。(三) 致癌性)。 毒理学关注水平应当以病人接触化学实体和现有毒理学数据为依据。这一评估的一个办法是,根据已知或可能存在的毒性量,考虑器械或器械组成部分化学品对病人的总接触量。 如果现有毒性信息表明,即使所有化学品都已释放,但这种接触水平不会引起毒性关切(即:其数量远远低于存在毒性问题的数量,无需进一步的资料。 然而,如果如果所有化学品都已释放,则存在潜在的毒性问题,通常将需要进一步的资料,以确定有多少化学品被释放以及这些化学品在体内的去向。具体而言,应提供下列资料:
7. 数据,以显示病人可能接触的化学品数量(例如, 30天(或临床使用中可能合理遇到的最坏情况接触加上安全幅度)。
8. 如果数据表明病人将接触化学品(例如通过分解), 可能需要在临床相关动物模型中评估从该器械中获得的化学品的归宿,以评估消除时间和进行药用动力学分析(例如:(ADME) 我们建议申办者考虑相关的特定器械指南文件(如有的话),或与审查司联系,讨论在这种情况下适当的动物模型。

VIII. 将68个器械标为“无”器械

FDA指出,就潜在的过敏或有毒化合物与用户进行沟通,一些申办者要求将“无甲型、无乙型、无丙型”或“无丙型”等声明列入器械标签中。 采用目前的测试方法,可能无法可靠地确保医疗器械中不存在在高度敏感个人身上产生不良事件的水平的过敏或有毒化合物。使用这些术语可能会使用户在使用医疗器械时产生虚假的安全感。如果申办者选择在医疗器械标签上加入声明,表明某一具体材料没有用于制造其医疗器械或医疗器械集装箱,FDA建议根据材料证明,使用“非用天然橡胶胶片”或“非用BPA”等声明,以表明天然橡胶胶片或BPA未在器械或器械部件中使用。如果这一声明没有附加任何条件,则应适用于整个器械及其所有容器。申办者还可以选择声明医疗器械或器械容器的某些部件与所涉材料无关。 例如,“`0'vial sper>不是用天然橡胶胶片做的。” 69 如果申办者在提交提交时选择在其标签中加上“免费”声明,FDA建议申办者提供数据,证明该器械不包括可能导致不利事件的材料(例如:(过敏反应或毒性) 虽然510(k)项的清关不需要68个最后标签,但最后标签必须符合21份CFR 801部分的要求,如果适用,此外,请注意21 CFR 801.109对处方器械最后标签的影响。 69 参考FDA指南文件 " 关于贴标签医药产品的建议,以告知用户产品或产品容器不是用天然胶乳胶制成的 — 工业、美国食品药品监督管理局工作人员指南 " ,可查阅附件A,第0段:以下为制定生物相容性评价的框架,而不是测试核对表。对于特定医疗器械,不同的生物终点可能需要评价,包括比指示的更多或更少的终点。如果不清楚器械属于哪一类,我们建议提供具体器械咨询指导,或与适当的中心联系,审查司了解更多信息。FDA历来认为排水液所用的器械(如福里导管)是外部通信器械,而不是与粘膜接触的表面器械。 表A.1:生物相容性评价 终点 医疗器械分类,按身体接触接触时间接触接触时间的生物效应性质 热毒性敏化或内分反应性 急性系统毒性材料的渗透或内分反应 急性系统毒性材料的内分敏或内分性反应 热性 反应多诱性 亚急性毒性/亚慢性毒性 遗传毒性 遗传毒性 植入性 血压兼容性 慢性毒性 致癌性 生殖/发育毒性#降解@ 分类接触A - 有限 ( 0ü24 h) B - 长期 ( > 24 h至30 d) C - 长期 ( > 30) CA X TIU+/bone/dentin A X 循环血液 A X 70 器械分类信息可通过电子邮件非正式获取,或作为 " Q-Submission " 进程的一部分。 参考FDA的指南文件 " 医疗器械提交反馈和会议要求:Q-提交方案:工业和食品及药物管理局工作人员指南”,见《按身体接触时间接触时间的生物效应性质、身体接触接触时间的毒性敏敏化或内分泌反应的医学器械分类》,载于《工业、美国食品药品监督管理局工作人员指南》,见<0>_ 注 * 所有X和O都应在生物安全评价中予以处理,或利用现有数据,或进行额外的端点具体测试,或说明为何终点不需要额外评估的理由。 注 + 组织包括组织液和亚皮层空间 注 • 对于外体血液接触电路中使用的所有器械,注意#新材料应处理生殖和发育毒性问题,具有已知生殖或发育毒性的材料、具有相关目标人群(如孕妇)的器械,在生殖器官中存在器械材料的当地可能性的情况下,和/或器械。 注:应提供关于任何器械、器械部件或与组织保持联系的、打算降解的材料的降解信息。 ISO 10993-1:2018,表A.1包括子急性和亚慢性毒性终点的单独列。FDA建议,如果进行亚急性或亚慢性测试以评估这些终点,是否选择试验,取决于试验与器械使用时间的比较,取决于试验的持续时间。例如,使用14天以上的器械不应使用14天试验进行评估。 建议申办者考虑进行单独评估,评估可能具有高温性的器械材料的化学成分。ISO 10993-1:2018将这种类型的物质中介高温确定为急性系统毒性的一个子集。如果研究不包括定期温度测量(例如:头三个小时每30分钟),或没有以适当的动物模式(即兔子)进行。欲了解关于高温性评估的更多资料,另见第六节D节。 附件B:生物相容性评价的器械主文件为支持生物相容性评价,应列入下列资料:

1. 材料名称和商品名称。
2. (每件材料)所列制剂资料包括: a. 化学名称、化学文摘社编号、供应商和贸易名称;b. 制剂中每种化学品的重量百分比(百分比 w/w);c. (d) 每种化学成分的结构以及简化的分子投入线性输入系统(SMILES)编码。
3. 制造信息应包括: a. 建议的加工方法(例如注射模具、时间和温度条件);b. 建议的加工添加剂(或避免的加工添加剂);和c. 建议的加工添加剂(或避免的加工添加剂);和c. 建议的加工添加剂(如:注射模具、时间和温度条件);b. 建议的加工添加剂(或:避免的加工添加剂);和c. 建议的加工添加剂(如:注射模具、时间和温度条件);b. 建议的加工添加剂(或:避免的加工添加剂);和c. 建议的加工添加剂(如:试验添加剂)。 已知或怀疑的杂质。
4. 灭菌兼容性(例如伽马辐射、蒸汽、环氧乙烷)。
5. 为这一材料建议的化学定性方法(按ISO10993-18号标准书) 包括: a. 确定重金属的材料;b. 分析(e) ;c. 重金属分析(e) 。 相关情况下的灭菌残留物(例如环氧乙烷);建议的抽取条件(溶液、温度)和根据材料化学(例如溶解性、过渡温度)解释这种条件的解释; 建议的数据列报方式(即为了与原始材料进行比较);以及f。 测试生物相容性筛选研究所用材料试验物品的结果(下文项目7)。
6. 为这种材料建议的表面特征鉴定方法(按ISO/TS10993-19) 可能与植入和/或相容反应有关,包括: 推荐分析技术;71 有关器械主文件的其他信息可在以下网址上查阅:来来来来去去去(c) 与特定分析技术有关的试验物品准备条件建议,以及根据材料化学对此种条件的解释; 建议的数据列报方式(即为了与原始材料进行比较);以及测试生物相容性筛选研究所用材料试验物品的结果(下文项目7)。
7. 对材料测试物品进行的生物相容性筛选研究包括: a. 材料和相关ISO接触类别(按ISO 10993-1)的预定用途;b。试验物品说明(例如,尺寸、制造条件、灭菌周期的数量和类型);c. 试验物品说明(例如,尺寸、制造条件、灭菌周期的数目和类型);c. 试验物品说明(例如,灭菌周期的尺寸、制造条件、数量和类型);c. 进行的测试(例如:细胞毒性、敏化、刺激、系统毒性、相容性等);d. 进行中的测试;d. 进行中的试验;e. 进行中的试验;d. 进行中的试验。酌情包括采掘条件和方法(即:时间、温度、测试物品比例/每一抽取体积); 酌情遵守和/或偏离有关标准(例如ISO10993-5、ISO10993-12);和f。 测试报告的副本,包括方法、结果和结论。 附件C:提供示例表(表C.1)是为了说明在提交材料中包含或引用的生物相容性资料文件的一种可能办法;其他办法可以接受。鼓励制造商考虑到本指南文件中讨论的考虑因素,采用适合其特定目的的方法。请注意,这些是证明文件的通用例子,不一定考虑到一切可能的考虑。 表C.1 - 关于器械提交生物终点生物测试报告位置的简要生物相容性评价信息示例表L929 测试(V2, A-1, pdf p.x/200) 植入附加物: L929 测试(V3, App B-1, pdf p.x/300) 植入: [DEVICE NAME] (K# V2, App X-1, pdf p.x/200) 植入从属物: [DEVICE NAMEE] (K# V3, App X-1, pdf p.x/300) n/a n/a同系物 — 见文件(每份附文F) V1, pdf p.x/100 最终测试,灭菌器械(除植入附属物外单独试验植入) 遗传毒性植入:化学特性(V2, App A-2, pdf p.)X/200 n/a 试验名称(例如染色体畸变):有影响和/或无影响剂量的剂量试验物品与最终灭菌器械之间的微小差异——见比较资料:V1,pdf p.x/100热毒性试验是危险识别试验。化学特征鉴定数据可用于确认从该器械中蒸发的化学品在文献中不是遗传毒性。 参考文献文献引用试验条款理由陈述的数据,说明为什么不需要额外的资料来使用材料(K#、K#),V2, App Y-1, p.x/200 可能对人类致癌(B1组),IARC专论Vx,日期引用(例如网站链接)n/a材料X是已知致癌物,但器械是用于6个月预期寿命为0 + 6 的病人, 其好处大于风险, 所以不需要减轻或额外的检测。 附文A.附件D所列所有其他终点:提供以下流程图是为了说明如何进行生物相容性评价。 附录E:每当提交材料中包含生物相容性或化学特征测试信息时,试验报告的内容,FDA建议,除非根据《澳大利亚竞争和消费者保护法》方案进行测试,否则应提供所有测试的完整测试报告,并且确定《澳大利亚竞争和消费者保护法》的简要测试报告已经足够,或者可以适当提供不符合规定情况声明,但没有补充资料。72,73 有关全球低浓度/高浓度/低/低/低浓度测试报告应述及任何参考标准的报告规定以及以下概述的信息。 如上文第五.A节所述,试验报告应标明试验标本;如果试验物品不是最终成品的医疗器械,试验报告或提交给FDA的文件中应说明使用试验物品的理由。报告应解释这些提取物是如何编写的,并表明提取物的外观(颜色、云与清晰,以及微粒的存在)。 试验报告应提供所用方法的摘要。如果所用方法未载于已公布的指南文件或FDA确认的标准,则应提供该方法的完整说明。如果试验方法是公布指南文件或FDA确认的标准中方法的修改版本,测试报告应解释差异及其对结果解释的潜在影响。 试验报告应查明任何方案偏离之处及其对试验得出的结论的影响。 试验报告应确定所采用的试验参数和接受标准。如果试验方法不符合已公布的指南文件或FDA承认的标准72,请参考FDA的 " 医疗器械兼容性测试 — 合规性评估认证计划具体标准信息试点方案 " ,该 " 标准信息 " 载于 ,以了解农业、工业和FDA生物相容性简要测试报告。 73 ISO 10993系列标准没有具体说明方法或测试结果,因为这些标准既是简便的,也是指导性的。因此,这些标准允许人们选择不同的测试和方法,不一定包括接受标准。支持符合标准申报,FDA评估符合标准情况,对根据ISO10993模式选择的任何测试进行评估,应提供选定试验电池组的理由和用以确定接受的标准。FDA的经验是,测试报告往往涉及这个问题,通常不需要原始数据。可能还有其他试验,可在没有补充资料的情况下向FDA提交符合规定声明。 《医疗器械上市前提交意见的共识标准》,载于《关于何时提供补充文件的更多信息》,第10页。 其中包括明确的接受标准,应提供接受标准的理由。 测试报告应提供测试结果摘要,并酌情包括每个数据点的表格和统计分析。根据ASTM F756进行的血液解析测试的测试报告应包括对测试的描述,说明空白、阳性和负超强条件,除了吸收和百分之百的血解数据之外。 对于结果显示潜在毒性的任何测试,报告应讨论可能影响结果的任何特定测试问题。 测试报告应说明测试结果得出的结论。研究结论的临床相关性应在测试报告中或在提交给FDA的报告中加以说明。 附件F:举例如下,说明用何种可能的方法来记录试验物品如何与最后成品形式的拟议医疗器械相比较;其他办法也可以接受。鼓励制造商采用一种适合其特定目的的方法,同时考虑到任何变化都可能对器械的生物相容性产生何种影响。请注意,这些是证明文件的通用例子,不一定考虑到一切可能的考虑。

A. 构成部分文件

对于每个组成部分和任何连接过程/材料(例如粘合、结结结过程),可以提供以下任何一种说明:“试验物品[聚合物/金属/电解/复合名称][构件名称]与最后成品形式的医疗器械[构件名称]完全相同,加工、消毒和几何,以及没有添加其他化学品(例如,增塑剂、填充剂、添加剂、清洁剂、模子释放剂)。” 与先前的集市器械比较 :"[最后成品形式的医疗器械的[聚合物/金属/杂质/复合名称][构件名称]与名称74的配方[构件名称]相同,加工、消毒和几何,以及没有添加其他化学品(例如,增塑剂、填充剂、添加剂、清洁剂、模子释放剂)。”

B. 文件器械

如果上述说明适用于器械内所有器械部件材料的配方、工艺和灭菌方法(如果适用),可提供下列任何一项一般性说明:试验物品与配方、加工、灭菌等最后成品的医疗器械完全相同以及没有添加其他化学物质(例如,增塑剂、填充剂、添加剂、清洁剂、模子释放剂)。“最后成品形式的医疗器械与配制、加工、灭菌、配制、加工、灭菌等名称完全相同,并且没有添加任何几何和任何其他化学品(例如,增塑剂、填充剂、添加剂、清洁剂、模子释放剂)。” 74 我们建议你列入提交件号和合法上市参照器械获得上市许可的日期。

C. 新的处理/安全化变化

如果有任何加工或灭菌改变,申办者认为不会改变最终成型的医疗器械的生物相容性,申办者应使用文件组成部分语文,并包括下列限定词之一:FDA提交的提交展览[#],第[#]页,在[日 提交,提供科学信息,以证明[处理/消化 变化不会改变最终成品形式的医疗器械的化学或物理特性,因此,试验物品的结果可以适用于最后成品的医疗器械。” 与先前的市场器械进行比较: "...但[指明更改]除外。 FDA提交的提交展览[#],第[#]页,在[日 提交,提供科学信息,以证明[处理/消化 变化不会改变最终成品形式的医疗器械的化学或物理特性,因此,名称的结果可适用于最终成品形式的医疗器械。”为支持以下说法而提供的资料,即处理和灭菌改变不会影响最终成品形式的医疗器械的化学或物理特性,应提供足够详细的资料,供FDA在审查期间进行独立评估,得出相同结论。 注:原材料供应商或原材料规格的改变可能会引进不同种类或数量的不同残余化学品,并可能导致毒性反应(即使基础材料在类似应用中有长期安全使用的历史)。由于加工,甚至微微或亚微量级的加工,地表改变的影响,当有合理的可能性认为在表层可能导致几何或化学变化时,应加以评估,而表层反过来又会发生几何或化学变化。可能导致不利的生物反应(即使基础材料在类似应用中有长期安全使用的历史)。

D. 修改

如果任何配方改变,申办者认为不会改变最终成型的医疗器械的生物相容性,申办者应使用文件组成部分的语文,并包括以下限定语: " .比试文章 " : " .,但[指明更改]除外。FDA在[日 提交的提交展览[#],第[#]页,提供了科学信息,以表明75在某些情况下,原料水平的化学特性鉴定可能足以表明可比性,并证明有理由不进行器械水平测试。树脂的某些变化可能导致最终成品形式的医疗器械的物理特性和/或表面特征发生变化,从而影响生物反应。 制剂变化不会改变最终成品形式的医疗器械的化学或物理特性,因此,试验物品的结果可适用于拟议的最后成品形式的医疗器械。”"... 除了[指明更改]。 FDA提交的提交展览[#],第[#]页,在[日 提交,提供科学信息,以证明配方变化不会改变最后成品形式的医疗器械的化学或物理特性,因此,名称的结果可适用于最终成品形式的医疗器械。”如果合法销售的参照器械含有一种PEBAX 树脂,且主题器械含有不同等级的PEBAX ,您的文件应包含一个限定语,说明未经测试的PEBAX 等级仅因特定制剂成分的集中而不同。引进新成分或现有成分较高浓度的制剂变化,如果每个组成部分的上下界限未经事先评估,可能需要进行新的风险评估或新的测试。 注:为证明以下说法而提供的资料:配方的改变不会影响最后成品形式的医疗器械的化学或物理特性,应提供足够详细的资料,以便FDA在审查期间作出独立评估,得出同样的结论。为支持这一评估,FDA要求讨论以下事项: b. 试验物品的配制和可能的杂质或可浸出的化学品;b.最终成品形式的医疗器械的配制和可能的杂质或可浸出化学品;以及 c。 讨论为什么这些差异不需要额外的测试。 附件G:许多器械都拥有由合成聚合物和天然织物制成的完整皮肤接触材料。FDA认为,这些材料的生物相容性风险非常低,因为它们在合法销售的接触完好皮肤的医疗器械中有着长期安全使用的历史。 本附件概述的政策对这些器械采取了最少负担76种方法,建议上市前提交材料中应列入具体材料,而不是生物相容性测试。这种办法还支持“3Rs”的原则,以取代、减少这种办法部分基于FDA在使用这些共同合成聚合物和天然织物的上市前提交中审查经验。这种办法还依赖质量管理体系法规的某些部分(《质量管理体系法规》,21 CFR 820和其他后市场控制78,以确定潜在的生物相容性问题。 例如,如果程序得到建立和维持,质量管理体系和其他后市场控制要求应查明与完好皮肤接触的器械的生物相容性问题,制造商在器械主记录79 中保存的记录包括足够的:- 对材料供应商进行采购监管(21 CFR 820.50),对制造业的生产和加工监管(21 CFR 820.70)。应去除可能对器械生物相容性产生不利影响的制造材料,或将其限制在不引起毒性问题的数量,包括接收、处理、加工、生产部件和制造材料的器械接受(21 CFR 820.80),质量数据分析(21 CFR 820.100(a)(1)),包括投诉,发现质量问题,例如可能暴露细胞毒性、刺激或敏化问题的问题。 FDA建议定期(至少每年)进行这种分析,并应接受、审查、评价投诉(21 CFR 820.198),并在必要时,我们建议制造商以统一和及时的方式处理投诉,以寻找与细胞毒性、刺激或敏化有关的问题。对这些问题的描述可能包括:77 Russell WMS,Burch RL.《人类实验技术原则》,伦敦:Methuen & Co.;1959年。 由大学动物获益联合会出版的专刊,1992年。根据21 CFR 820.198(a)(3)和820.198(d),投诉可以代表必须向FDA报告的事件,报告时间低于21 CFR 803。

• 红红, 膨胀(水肿)、 刺激、 敏化(延迟的四型高敏度)、 过敏、 免疫反应或其他反应(在器械接触处皮肤上)。 FDA打算定期重新评估本附件B节和C节中查明的器械材料和排除特性清单。FDA建议外部利益攸关方向备审案件目录提交评论意见,建议增加或删除器械材料或从本附文概述的政策中排除特性,我们还建议在建议添加材料时列入以下信息:(1) 通用化学名称,(2) 查明在材料通常与完好皮肤一起使用的FDA医疗器械产品编码,(3) 具体理由说明拟议材料对完整皮肤造成的生物相容风险较低。FDA打算审查在备审案件目录中收到的意见,并定期评估是否有必要对这项政策作任何修改。当FDA认为需要改变时,FDA将根据《良好指导做法条例》(21 CFR 10.115)的程序发布最新指南。

A. 包括哪些类型的器械?

本附件所列政策中包含的器械应符合下列所有特性:- 仅接触完好皮肤表面的医疗器械或部件,如ISO 10993-1:2018第5.2.2(a)节所述:医疗器械的生物评估 — 第1部分:在风险管理程序、有限(24小时)、长期(24小时以上至30天)和长期(30天以上)接触过程中进行的评估和测试,包括重复使用器械和以下B节所述材料的混合体。 FDA建议通过 " Q-Submission进程 " 81 进行进一步讨论,以确定本附件概述的政策在下列情况下是否可适用于特定产品:- 如果以前试验中发现由同一材料制成的合法上市参照器械有毒。如果使用理由支持先前的上市前提交材料,而该材料在生物相容性测试中被发现具有毒性,则补充资料(例如:主题器械可能需要数据或理由陈述; 提交材料:Q-Submission Programme”,载于第,可能与细胞毒性有关,刺激性或敏化; - 如果拟议的器械被标明用于与新生儿一起使用。新生儿皮肤和出生体重不足婴儿的皮肤更容易渗透,因此,浸出物可能渗入皮肤的风险更大;82,83

• 如果拟议的器械被标明用于孕妇。怀孕期间生理上的改变可能导致“不安全”毒剂水平较高,否则,在非怀孕妇女中,这些毒剂将被视为“安全”。此外,如果化学物质通过皮肤吸收,则可能从孕妇转移到胎儿身上;- 如果是由器械引导的组合产品,84或由生物材料组成的器械(例如,85 这类产品可造成不利的生物反应(例如,细胞毒性、刺激性或敏化)。

B. 包括哪些材料?

FDA在最后完成器械中查明了特定材料,这些材料在本附文概述的保险单中包含,当它们只接触完好皮肤表面时。这些材料可以包括其他加工化学品和添加剂(例如,增塑剂、填料、彩色添加剂、清洁剂、霉素释放剂)。除了颜色添加剂之外,这些化学品无需在此类组织接触器械的营销文件中披露。 由下列材料制造的器械包括并可由单一材料或聚合物混合物等多种材料制造:双组分环氧粘合剂(用于将医疗器械部件相互附加);- 氟聚合物,包括聚四氟乙烯(PTFE)、扩大的聚四氟乙烯(EPTFE)、聚(乙烯基)聚(PVDF),和全氟(乙烯丙烯)塑料(FEP); 硝基丁二烯橡胶(NBR);82 Yosipovitch, G.等人,“新生儿不同身体区域的皮肤屏障特性”。 儿科,2000年,106(1):105- 108. 83 Fernandez, E.等人,“儿科人口与成年人之间药代动力差异的因素和机制”,药理学,2011年,3(1):53-72。 84 21 CFR 3.2(e)对混合产品作了定义。

• 聚酰胺(PA)，如尼龙和Velcro；- 聚醚醚酮(PEEK)
• 聚醚酮(PEKK); - 聚醚聚苯胺(PEBA),如PEBAX ; - 聚醚氨酯(PEI);- 聚乙烯,包括低密度聚乙烯和高密度聚乙烯;· 聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA);聚氨酯(PUR),如:中性;聚乙烯醇;或:硅天然纤维:棉花纤维; 红织物;或:丝织物。

C. 排除了哪些器械或材料?

本附件所列政策不包括的医疗器械、部件或材料见下文表G.1。 表G.1:与上述清单中未明确列出的材料所制造的部件的接触不灵敏皮肤,包括新材料和散装金属(例如钛、不锈钢、镍、镍钛、金、钴、(铬)已知存在风险,或者我们对这些可能带来毒性风险的材料缺乏足够经验。生物相容性测试或不进行这种测试的详细理由可以解决这些关切。 浸出液有可能转入液体或奶油中,然后通过皮肤吸收,这种风险更大。 从现场聚合材料、可吸收材料或水文凝胶中制造出来的聚合物或降解产品随着时间的推移而变化的风险增加。制造过程可影响该器械中存在的中间和最终化学品的类型和数量,从而带来毒性风险。 接触被破坏或表面受损,例如露天或愈合伤口;通过皮肤被破坏或损害,沥滤物可能被转移的风险增加。 FDA不知道有安全使用后再处理后再利用的单一用途器械的历史。此类器械的后处理可造成不利的生物反应(例如刺激),用于直接将器械附在皮肤上的粘合剂(例如电极垫,例如电极垫,或电极垫),粘合剂可造成不利的生物反应(例如刺激)

D. 上市前提交材料应包括哪些生物相容性信息?

(1) 对于所有上市前提交（De Novo请求、HDE申请、IDE申请、510(k)、PMA），我们建议在本附件所列政策范围内，在各类器械的上市前提交中列入以下信息：一份用于制造仅直接或间接接触完好皮肤的器械或部件的所有材料（包括颜色添加剂）清单。除上文D(1)节建议的内容外，FDA建议研究申办者在根据21 CFR 812.150(b)(5)提交的IDE进度报告中讨论本完整皮肤政策范围内器械的任何不利生物反应。具体而言，FDA建议研究申办者描述调查员在临床研究过程中观察到的任何发红（红斑）、肿胀（水肿）、刺激、致敏（迟发型IV型超敏反应）、过敏、免疫反应或其他反应；如相关，还应描述与特定器械相关的观察结果。 (3) 除了上文D(1)节建议的内容之外,关于提交营销材料的补充建议(510(k)、PMAs、HDE应用程序和De Novo请求),FDA建议制造商在说明中说明制造商在其器械主记录中记录了他们如何确定处理其器械的生物相容性风险,以便进行生物相容性测试,制造的详细理由无需列入上市前提交。以下陈述是支持这种做法的格式和内容的例子:“我们已在器械主记录中记录了我们已解决了通过生物相容性测试查明的任何关切(即:细胞毒性、细胞毒性、性毒性),刺激性、敏感性、制造信息(根据材料类型、配方(如果有的话)和接触的性质),- 器械材料的采购控制(21 CFR 820.50),- 生产材料的生产和工艺监管(21 CFR 820.70);- 纠正和预防行动(21 CFR 820.100)、投诉档案(21 CFR 820.198)和医疗器械报告(21 CFR 803)。 ”

E. FDA关于某些标签的推荐内容和格式是什么?

与这项政策有关的信息? 本节载有FDA对某些标签资料的格式和内容建议,为了有助于说明,FDA提供了一个例子。当该器械用于可能没有能力查明与细胞毒性、刺激有关的不良生物反应的病人群体时,FDA建议制造商采用本附件概述的政策,代替进行生物相容性测试,在标签中告知看守,包括一项预防措施,讨论常见的皮肤不良反应。这适用于保健人员在医疗机构使用的医疗器械以及病人和/或其护理人员使用的医疗器械。 以下是按照FDA的建议作出预防性说明的一个例子:“容器应评估病人对器械接触的皮肤产生不良反应,例如红(红肿)、肿胀(水肿)、刺激、呼吸等。敏感度(延迟的四型高敏度)、过敏、免疫反应或其他反应。”为本指南的目的,适用下列定义:集合/聚合物 — 收集微弱或中重强度颗粒,其产生的外部表面面积与单个组成部分表面面积的总和相似88 集合/聚合 — 由强强度捆绑颗粒或引信粒子组成的颗粒,其产生的外部表面面积大大小于单个组成部分表面面积的总和89 生物相容性 — 器械材料在特定情况下以适当的主机反应进行操作的能力90- 直接接触 — 指与人体组织发生身体接触的器械或器械部件 — 间接接触 — 指液或气体通过的一个器械或器械部件,在液体或气体与人体组织发生身体接触之前(在这种情况下,器械或器械组成部分本身不与身体组织发生身体接触)

• 非接触 - 指与身体没有直接或间接接触的器械或器械部件(如独立软件或数据库),不需要生物相容性信息,除非确认与人体没有接触 — 短暂接触 — 指与人体组织有非常短暂/短暂接触的器械或器械部件(例如:使用时间不到一分钟的针头) 器械分解,可能通过产生新的化学品或吸收材料,88 ISO/TS 8004-6:2021(E) 纳米技术 — 词汇 — 第6部分:纳米物体特征描述。 89 ISO/TS 8004-6:2021(E)纳米技术 — 词汇 — 第6部分:纳米物体特性。 90 Black, J.,“材料的生物性能:生物相容性的基本原理”。

2006. 采掘业,彻底彻底采掘,直至随后采掘中可提取材料的量在最初采掘中检测到的重力分析(或以其他手段实现的重力分析)中不到10%。 可提取物质 — 从医疗器械或材料中释放的物质,使用提取溶剂或提取条件,或两者兼而有之,预计至少与临床使用条件一样具有攻击性 92 最后成品形式 - 用于一种器械或器械部件的术语,其中包括包装和消毒在内的“待销售”器械的所有制造工艺,在活体动物研究中(如果适用的话) — 旨在提供器械安全的初步证据的非临床动物研究,在生命系统中使用时可能发挥的功能,和/或对器械的生物反应 可在临床使用93材料期间从医疗器械或材料中释放出来的物质 — 一种物质或物质,一种东西是制造的或构成94的新材料 — 以前没有用于任何合法销售的医疗器械的材料 — 危险评估 — 总体过程,其中包括风险分析(系统使用现有资料查明危险和估计风险)和风险评估(对照特定风险标准比较估计风险的程序,以确定风险的可接受性)95 申办者 — 制造商,提交申请的国家

• 可能造成伤害或死亡,(a) 一种化学物质或材料可能造成不利的生物反应,考虑到反应的性质和产生该物质所需的剂量97 94 材料,Dicriptionary, %0(最近一次访问5月2日)2016年)) 96 有毒,《美国遗产医学词典》(第2版,2007年)。 毒理学风险 — 一种物质毒性程度;因特定接触水平而发生特定程度不利反应的概率98

脚注

[^3]: 有关其他生物相容性标准(例如:ISO4 10993系列标准的其他部分,ASTM,5 ICH,6 OECD,7 USP8)。 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/search.cfm

[^4]: ISO是一个国际标准制定组织。 http://www.iso.org/iso/home.html

[^12]: 现有产品/含量-上市前通知-常规和高渗透性-含石棉分析器-指导工业 https://www.fda.gov/medical-devices/guidance-documents-medical-devices-and-radiation-emitting-

[^15]: 有关组合产品的更多信息,见FDA组合产品网站 https://www.fda.gov/combination-products/guidance-regulatory-information。有关组合产品申办者如何就科学和监管问题获得FDA反馈,见指南《向FDA申请组合产品反馈》。

[^28]: 就生物相容性评价而言,利用其他上市申请中的信息可能适用于支持510(k)、PMA、De Novo、HDE以及启动IDE。

[^29]: ISO 10993-1:2018 医疗器械生物评价 — 第一部分 — 风险管理过程中的评估和测试。或生物相容性测试(使用体外和体外模型)和/或适当的化学、物理、形态学、化学、应提供地形特征鉴定,同时提供补充性生物相容性信息,充分处理该器械的生物相容性风险。ISO 10993-1采用生物相容性评价方法,包括这七项一般原则。选择用于制造器械的材料及其生物相容性评估应首先考虑到直接或间接组织接触的可能性和制造材料的任何现有资料,例如,每种成分材料的化学配方,包括粘合剂、已知和可疑杂质以及与加工有关的成分。

[^31]: 见21 CFR 58.3(d)中非临床实验室研究的定义。使用过(即以前没有用于合法销售的、接触类型和时间相同的医疗器械的材料或工艺)。

[^33]: 见ISO 10993-1:2018,第5.2条“按身体接触的性质分类”和第5.3条“按接触持续时间分类”。

[^38]: 例如,ASTM F1903 体外粒子细胞反应测试标准做法或ASTM F1904 医疗器械碎片和碎片生物反应测试标准做法

[^41]: ISO 10993-10:2021 医疗器械生物评价 — 第10部分:皮肤敏化测试指出,在敏化测试中,“在每一分析中,不需要包含阳性控制,标准还进一步规定,“每六个月只实行一次积极控制,可能会对过去六个月期间取得的结果产生影响,而这种积极控制则显示消极结果。” FDA历来不建议申办者在随后获得的积极控制数据后再等待最多六个月,以支持向FDA提交的提交。相反,FDA历来接受在器械测试后三个月内以积极控制数据进行的研究。

[^64]: ISO 10993-17 医疗器械生物评价 — 第17部分:规定可浸出物质的允许限值。如果化学浸出物有可能接触生殖器官,不论接触类型或持续时间如何,则新型植入材料;与生殖器官接触的器械材料或部件。

[^65]: 根据采购控制要求(21 CFR 820.50),若考虑新的材料供应商,可通过化学表征比较并结合来料材料或部件规格,确认新材料或部件中是否存在额外种类或数量的杂质并可能影响生物相容性,从而判断是否需要额外测试,或是否仅需记录变更。

[^76]: 概念和原则 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/least-burdensome-provisions-

[^78]: 例如,见21 CFR 803。

[^79]: 21 CFR 820.181。

[^85]: 第二节. 含有器械构成部分但非器械引导的组合产品的反馈范围。Q-提交程序不应用于为非器械引导的组合产品获取反馈。

[^86]: 关于颜色添加剂的更多信息,请见FDA网站,其中列有医疗器械颜色添加剂。• 一份确认器械材料列在B节的说明,并有记录表明在合法销售的医疗器械中与完整皮肤接触(例如通过医疗器械报告分析)的安全使用历史,* 一份声明,确认C节所列不适用情况无一适用。 (2) 关于IDE申请的补充建议 https://www.fda.gov/medical-devices/生物相容性-assessment-resource-center/color-additives-

[^87]: MDR报告 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/suggested-format-ide-progress-

[^91]: ISO 10993-12:2021 医疗器械生物评价 — 第12部分:样本编制和参考材料。

[^95]: ISO 10993-1:2018 医疗器械生物评价 — 第一部分:风险管理过程中的评估和测试。

[^97]: ISO 10993-1:2018 医疗器械生物评价 — 第一部分:风险管理过程中的评估和测试。

[^98]: ISO 10993-1:2018 医疗器械生物评价 — 第一部分:风险管理过程中的评估和测试。