医疗器械提交的审查过程 通信：行业与FDA工作人员指南

Types of Communication During the Review of Medical Device Submissions: Guidance for Industry and FDA Staff

发布日期：2014-04-04

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket 案卷号：FDA-2013-D-0147

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/types-communication-during-review-medical-device-submissions PDF：https://www.fda.gov/media/85200/download

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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

官方文件全文

FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对某一专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA指南文件中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。

II. 范围

本指南说明医疗器械提交审评期间发生的四类通信。四类通信及其适用提交类型如下：

• 受理审查通信（Acceptance Review Communication）：510(k)、原始PMA、Panel-Track PMA补充、Pre-Submission
• 实质性互动（Substantive Interaction）：510(k)、原始PMA、Panel-Track PMA补充、180 Day PMA补充
• 互动式审评（Interactive Review）
• 未达成 MDUFA 决策通信（Missed MDUFA Decision Communication）：510(k)、原始PMA、Panel-Track PMA补充

上诉（含争议解决请求）及一般政策讨论不在本指南范围内。

相关参考：

• MDUFA III 行业讨论会议纪要：https://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/Overview/MedicalDeviceUserFeeandModernizationActMDUFMA/ucm236902.htm
• 《510(k) 拒绝受理政策》：https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM315014.pdf
• 《PMA 受理与立案审查》：https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM313368.pdf
• MDUFA III 承诺书：https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/NewsEvents/WorkshopsConferences/UCM295454.pdf（2012年4月18日版）

说明： 7. 受理审查适用于传统、Special 和 Abbreviated 510(k)，不适用于第三方 510(k)。 8. 文中提及原始 PMA 与 Panel-Track PMA 补充时，亦适用于 Premarket Report Application；因数量少，正文未单列。 9. 原始 PMA 与 Panel-Track PMA 补充在接受后还须立案审查（filing review），结果（Filed / Not Filed）将通知申请人（21 CFR 814.42）。 10. MDUFA III 承诺书未将此类通信纳入医疗器械 BLA；但 BLA 仍适用 Refuse to File 标准（21 CFR 601.2(a)、CBER SOPP 8401.3）。

III. 受理审查通信

a. 目的

受理审查通信旨在：(1) 确定负责该提交的主审员或监管项目经理（RPM）；(2) 确认受理，或依据客观受理标准通知提交者未予受理。相关指南见上文 PDF 链接。

b. 时限

受理审查通信应在以下时限内发出：

• 收到 510(k) 或原始 PMA 或 Panel-Track PMA 补充后 15 个日历日内
• 收到 Pre-Submission 后 14 个日历日内

受理审查仅在 FDA 收到有效 eCopy 且（如适用）用户费已缴纳后开始。

CBER 相关程序参见 CBER SOPP 8401.3、8404（https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ProceduresSOPPs/ucm073085.htm 等）。

13. 本指南中“主审员（lead reviewer）”指 CDRH；CBER 的对应联系人为监管项目经理（RPM）。

(1) 申请被接受后,FDA应提供FDA主要审查人或监管项目管理员的姓名,并通知申请人已接受申请。对于510(k)项和提交前,接受该提交进行实质性审查。对于原PMA或小组-跟踪PMA补编,接受该提交供提交材料审查。

(2) 提交书未被接受时,FDA应提供FDA主要审查人或监管项目管理员的姓名,通知申请人该提交书未被接受,并指明该提交书被认为被接受所必需的物品。

4. 实质性互动 a. 实质性互动和实质性互动的目的如下:• FDA通知说,我们打算继续与申请者合作,通过互动审查解决任何尚未解决的缺陷,提交不会被搁置; • FDA通知搁置提交,并查明需要处理的缺陷,以便继续进行实质性审查。

b.实质性互动和实质性互动的时间应当在接受提交后、FDA对提交进行了全面审查17 之后以及在下列范围内:• 收到关于510(k)项的完整提交之日起60天; • 收到180天PMA补编90天。

16 对于被接受进行申报审查的PMA提交,FDA将在收到完整申请后45个日历日内通报申报情况。21 CFR 814.42. 对于未提交的申请,FDA打算说明拒绝的具体理由和提交申请所需的资料。见题为“市场批准前申请的接受和提交审查”的指南文件,可在 pdf. 。 17 在某些情况下,可能没有必要对510(k)项进行全面审查,因为FDA确定,有一种新的预定用途或技术差异,引起新的安全和效力问题。 请注意,实质性互动的时限包括接受审查所用的15天。

批准,可核准,或为达到第三次MDUFA论坛会议目标的目的,在实质性互动目标日期之前发出的批准函被视为实时实质性互动。

c. 实质性互动的内容,根据缺陷的性质和(或)程度,提交可以或不可以被搁置。 (1) 提交书不被搁置

FDA应通过电子邮件或传真通知申请人,根据对整个提交的全面审查,该机构不打算搁置提交,任何额外的缺陷将通过互动审查处理。这种实质性互动对审查时表没有起步/停止影响。

(2) 提交书被搁置

FDA打算按照现行做法将提交搁置。 18,19 持有通知中查明的缺陷应以对全部提交进行全面审查为基础,应包括重大缺陷和任何尚未解决的轻微缺陷。

5. 交互式审查 a.互动审查进程的目的是通过加强FDA与申请人之间的非正式互动,促进FDA对上市前提交进行有效和及时的审查和评价,更具体地说,互动审查进程旨在帮助实现以下目标:• 改善FDA审查人员与申请人在审查过程中的互动;

18 关于510(k)项上市前审查所涉机构和行业行动对FDA审查时表和多林联协目标的影响的资料,参见题为“FDA和工业对预先通知(510(k))采取的行动”的指南文件,提交:《FDA回顾时钟与目标》, 19 有关与PMAs上市前审查有关的机构和行业行动对FDA审查时表和MDUFA目标的影响的资料,参见题为“FDA和工业对上市前批准申请采取的行动”的指南文件:《对FDA审查时钟和性能评估的影响》,见 20 对于PMAs,持有信函可能不包括与标签和批准后研究有关的所有小缺陷,因为这些项目通常在主要缺陷得到成功解决之前无法充分审查。 • 防止在完成审查方面出现不必要的拖延,从而减少整个市场时间;· 确保酌情在审查过程中将FDA的关切明确传达给申请人; • 尽量减少通过短绌函转达的审查问题的数目;确保申请人及时作出答复。

(b) 互动审查的时间和期望需要进行沟通。

(1) 510(k)项实质性互动、原PMA、小组-跟踪PMA补编和180天PMA补编的互动式审查

FDA打算在实质性互动后进行互动审查。

(2) 额外的互动审议

FDA鼓励在审查进程的其他阶段使用互动审查,以便利有效和及时地审查医疗器械提交。更具体地说,FDA可斟酌决定使用交互式审查:

• 510(k)项实质性互动之前,原PMAs、小组-跟踪PMA补编和180天PMA补编;

• 其他提交类型（视需要），例如：其他PMA提交（实时补充、特殊补充、30天通知/135天补充、制造场地变更补充、批准后研究补充、年度报告、批准后研究报告）；提交前（Pre-Submission）；第三方510(k)；自动III类指定评价（De Novo请愿）；513(g)提交；原始BLA及BLA补充；人道主义器械豁免（HDE）申请；研究用器械豁免（IDE）；以及产品开发方案（PDP）。 c. 用于FDA发现,可以比我们先前关于这一主题的指导性准则所建议的范围更为广泛地使用互动审查,本指南取代了“医疗器械互动审查:510(k)项、原PMA、PMA补编、原BLAs、初步指导意见指出,只有小的缺陷(例如,这些缺陷如果得不到解决,就属于次要缺陷)。从那时起,FDA发现, 互动审查可扩大适用范围，处理比“轻微”缺陷更重要、但申请人有可能在时限内解决的缺陷，使FDA能够在相应提交类型的MDUFA性能目标之前审查答复，而无需搁置提交。实例包括但不限于：请求补充有限的短期实验室台架测试或生物相容性测试；对省略某项试验的进一步说明；对与主要安全或有效性终点无关的临床数据进行补充统计分析。FDA审评人员在沟通任何缺陷之前，应获得适当的管理层意见和批准。

d. 互动审议进程互动审议按定义在提交接受审议时进行。 22 互动审议对审查时表没有起步/停止影响。

每当使用交互式审查时,FDA应确定可接受的时间框架,使申请者能够根据MDUFA协调局办公室(Office),既定时限应以即将到来的审查期限、申请人需要答复的估计时间为基础,FDA应明确通报对互动审查请求作出答复的截断值期。

随着审查周期的结束,FDA打算通报其余问题,将申请人的答复时限限制在FDA规定的时间范围内,不超过7个日历日,并允许FDA有时间审查答复,以便及时作出MDUFA和MDUFA的决定。

如果提交先前被搁置,则任何新的缺陷(即:不应作为扣押通知的一部分提出缺陷)应限于申请人在答复中提供的资料所引起的问题,除非审查人得出结论(并获得监督同意),认定的初始缺陷不足以解决与实质性等同(510(k))或安全和有效性(PMA)决定相关的重要问题。在510(k)AI信函中通报缺陷之后,FDA

指南文件“FDA和工业关于预先通知的行动(510(k))提交”针对每一类提交提出了21项性能目标:和“FDA和工业对上市前批准申请的行动:对FDA审查时钟和目标的影响”( 22 虽然在审议提交时进行了互动式审查,在提交被搁置时,FDA将与申请人互动,以澄清任何缺陷。根据需要,可能需要提交问题会议的请求或Pre-Sub的请求,就澄清问题以外的简要问题提供反馈意见。

请注意,如果尚未解决的缺陷不可能通过互动审查得到解决(例如,510(k)项中提交的器械具有新的预定用途或不同的技术特点,引起新的安全或效力问题;在PMA中提交的器械需要进行新的临床研究,FDA可以不进行互动审查(例如:a 510(k)或PMA不可核准(NOAP)的信件的签发量不等于(NSE)信。

在有限的情况下,根据我们的酌处权,第二封510(k)的AI（补充资料）信函可能是适当的。出现这种情况的一个例子是,AI首次信函表明FDA认为拟议的参照器械不合适,但提交者然后能够确定不同的、但适当的参照器械。随后对主题器械与新确定的参照器械的比较情况进行审查,可能会产生适合第二次AI请求的问题。FDA有两个理由限制FDA将考虑发出第二封AI（补充资料）信函的情况,而不是NSE信函的情况。申请者应在何处知道其器械需要哪些数据才能达到适用的审查标准(例如,由于指导,网上张贴的510(k)摘要),初次提交应完整,因此,第二封搁置函将违背第三期MDUFA联合会关于减少审查周期数目和总时间到第24号决定的既定目标。当这类信息不可用时(例如,指导不明确,或者器械含有新技术或特性),申请人本应该利用上缴前方案25 获得FDA对计划提交的提交的建议。

e. 互动审议交流工具的通信工具应有助于互动审议,下文将介绍这些工具。应用这些通信工具应保持灵活性,以便在速度和效率与确保FDA适当监督同意的必要性之间保持平衡。互动审议的适当通信工具包括:26

• 电子邮件和传真27,28 - FDA的优先通讯机制是电子邮件和传真,因为其效率高,并且长期记录互动情况。

9288.htm. 9288.htm. 25 FDA发布了关于Pre-Sub的指南草案,题为:“提交前方案和与FDA工作人员举行的会议”可到,将代表FDA对这一议题的思考。 26 FDA不打算作为互动审查进程的一部分发函,因此,从本更新指导意见的互动式审查部分删除了信函信息。 27 所有电子邮件通信,包括在互动审查期间,行业与FDA(双向)之间没有加密(不安全),除非受监管公司和(或)其代表已采取步骤,与该机构建立一个安全的电子邮件通信渠道。医疗器械行业的一些公司已经接听了电话29,30电话,30 电话应主要用于要求FDA审查员能够轻易提供文件的澄清(例如:提交材料内具体信息的位置,图表的解释)。

f. f.FDA应通过互动审查程序接受对互动审查程序要求的信息的电子邮件答复,并将这些信息作为提交资料的正式行政档案的一部分。 FDA不应要求申请人也正式向适当的文件控制中心提交这些互动审查答复,作为正式提交的一部分。

请注意,eCopy要求不适用于审查提交材料后在互动审议过程中获得的信息(通过电子邮件、电话和/或传真获得的信息),如果该信息没有提交到CDRH或CBER的DCC。申请人应选择向CDRH或CBER的DCC提交对交互式审查请求的答复[只有在答复的大小导致通过电子邮件通信(任何个人电子邮件不得超过50MB)或传真进行通信时,才应这样做],它将作为修正案登录,并须遵守eCopy要求。

g. 。申请人在互动审查进程中的作用 (1) 申请人能做些什么来帮助确保有效的互动审查进程,以帮助确保互动审查进程切实有效,申请者应当采取下列行动:

建立安全的电子邮件通信所需的步骤,但许多其他步骤却没有。希望与FDA建立安全电子邮件联系的公司应发电子邮件给SecureEmail@fda.hhs.gov。FDA的信息管理办公室将与发送者联系,让他们知道需要做什么,或他们需要将其信息技术支助人员/小组转至哪些方面,以建立这一安全通信连接。不论公司是否与FDA建立加密电子邮件通信,FDA工作人员均将这些通信视为机密。 28 请注意,安全电子邮件是COBER的首选选择。管理传真的处理情况,可在以下网站查阅: _ 79472.htm和“SOPP 8119:使用电子邮件进行监管通信,网址: 009645.htm。 《与受监管行业的电话联系文件》,可查阅:Zá0 é 79463.htm。 30名卫生与生殖健康司工作人员应包括电话会议文件(包括与会者姓名、日期和时间、会议时间)通过电子邮件向文件管理系统发送文件。 提交,”at Q_0_ pdf. 。 • 根据适用的条例和现有指南文件中的建议,提交组织有序、行政和科学上完整的提交,并在提交前与FDA沟通; • 在每份提交的公司送文函中附上完整的联系信息(即姓名、电子邮件、电话号码、传真号码)。FDA还建议,如果没有牵头接触,则提供替代联系信息。代表32 能够参加互动审查进程,并提供尽快与外国公司联系的途径; • 适用适当的材料或测试标准,并提交必要的申报或数据,以支持使用这些标准; • 全面应对在FDA分配的时限内通过互动审查传达的所有缺陷; (2) 申请人何时应与首席审查员(CDRH)或监管项目管理员(CBER)联系的实例 申请人何时与提交的主要审评员或监管项目管理员联系的例子包括:33 • 调和与主审评员或咨询评审员在互动审评期间指出的缺陷的任何分歧;· 询问是否可提供经修订的互动审议时间框架,以解决因无法满足初始时间框架而存在的缺陷(这与我们在审议周期结束时的上一次互动审议通信无关),讨论与提交有关的程序问题; 纠正所提交数据中的错误; • 澄清提交中的资料,说明申请人随后通知不明确;和未经请求而提供的信息或数据(视信息/数据的程度而定,信息/数据可能需要提交新的提交书,或作为对现有提交书的修正登录)。

32 如果PMA申请者不在美国居住或设有营业地,(a) 在美国居住或设有营业地的受权代表必须连签。并必须指明该代表的姓名和地址(21 CFR 814.20(a))。所有外国器械制造商在向FDA登记和登记时都必须有代理(21 CFR 607.40(d)和21 CFR 807.40(b))。为便利及时沟通,建议除《方案》规定外,还应在所有类型的提交书中包括一名美国代表。 33 这些实例是审查提交时互动审议进程的具体实例。 申请者应避免利用互动审查要求更新现状,因为这种请求可能干扰FDA满足适用时限的能力。

h. FDA审查小组考虑FDA顾问审查员与主要审查员一样,应参加对所提交材料的交互审查。首席审查人/退休和退休管理机制应确定咨询审查人是否应当与申请人直接联系,或通过首席审查人/退休和退休管理机制与申请人沟通,以解决小的缺陷。

如果咨询审评员就某一缺陷与申请人直接沟通,交换记录应提供给主审查员/RPM(例如,电子邮件上“cc”)。咨询审查员还应将任何互动记录作为审查记录的一部分,将其记录归还给首席审查员/RPM。

6. 错过的MDUFUFA决定来文 a.这份来文的目的是促进及时解决使FDA无法在MDUFA适当决定目标之前达成MDUFA决定的任何未决问题。

b. 未能通过下列方式对尚未通过MDUFA联合会决定的提交提交时间作出决定:• FDA在510(k)天100天;以及FDA在最初的PMA和专家小组的PTrak PMA补充材料的可适用的FDA日目标之后20天。

c. FDA打算提供书面(例如电子邮件)反馈,供会议或电话会议讨论。反馈应反映适当的管理投入和核准,并应包括:• 申请中阻止FDA作出决定的所有未决问题;34 FDA和(或)申请者的行动项目; • 为各方确定的行动项目的估计完成日期;

34 请注意,在这方面的“问题”是指未完成审查的主要专题领域,或妨碍FDA作出MDUFA决定的其他原因,而不一定是个别缺陷。妨碍批准的任何具体未决缺陷不应列入本来文,但应通过互动审查非正式传达，或通过MDUFA决定函正式传达。 • 申请者可能选择的会议拟议日期(申请者可以向FDA提出替代日期)。

只要有可能,就应通过互动审查解决未决问题。如果所有未决问题都通过书面信函作了充分陈述,FDA和申请者可以同意不需要举行会议或电话会议。

脚注

[^11]: 参见题为 " :“提交前方案和与FDA工作人员的会议”,可在_FDA的指南草案代表FDA目前处理这个问题的办法。 http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm310375.htm.

[^12]: 见题为“生殖健康呼吁程序”的指南,可查阅_ http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm284651.htm.

[^15]: 参见指南,“医疗器械提交的eCopy方案”,见pdf.c。FDA应通过传真、电子邮件或其他书面函件将接受审查的结果通知申请人。这份来文是对所提交材料的完整审查,并非旨在查明在审议周期后期可能发现的缺陷。 http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM313794.

[^29]: 更多信息见以下CBER标准操作程序和政策:“SOPP 8104: