III类器械环氧乙烷灭菌设施变更的过渡性执法政策：行业与FDA工作人员指南

Transitional Enforcement Policy for Ethylene Oxide Sterilization Facility Changes for Class III Devices: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

发布日期：2024-11-26

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket Approval (PMA)、HUD/HDE 案卷号：FDA-2024-D-2274

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/transitional-enforcement-policy-ethylene-oxide-sterilization-facility-changes-class-iii-devices PDF：https://www.fda.gov/media/183833/download

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官方全文

本指南代表了食品药品监督管理局（FDA）目前对此主题的看法。它不为任何人设定任何权利，对FDA或公众也没有约束力。如果替代方法满足适用法规和规章的要求，您可以使用替代方法。如需讨论替代方法，请联系扉页上列出的负责本指南的FDA工作人员或办公室。

I. 引言

食品药品监督管理局（FDA）在帮助保护医疗器械供应链以及预防和减轻潜在医疗产品影响方面发挥着关键作用。作为这项工作的一部分，FDA密切关注使用一种名为环氧乙烷(EtO)的气体在医疗器械使用前对其进行灭菌的灭菌设施的临时或永久关闭、潜在关闭或产能削减对供应链的影响，以帮助预防和尽量减少对需要使用这些无菌医疗器械的患者的影响。 2024年4月，环境保护署(EPA)发布了一项最终规则，以修订其《国家有害空气污染物排放标准》(NESHAP)，该规则修订了EPA的现有标准，并为以前未受监管的环氧乙烷排放制定了新标准。1 灭菌设施剩余风险和技术审查(Sterilization Facilities Residual Risk and Technology Review)，89 Fed. Reg. 24,090（2024年4月5日）。有关EPA修订环氧乙烷国家排放标准的最终规则摘要、规则历史以及其他资源的链接，请参阅EPA网站：https://www.epa.gov/stationary-sources-air-pollution/ethylene-oxide-emissionsstandards-sterilization-facilities.. EPA还在对环氧乙烷进行注册审查，并于2023年4月发布了拟议的临时决定。2 根据40 CFR part 155, subpart C的注册审查法规，EPA正在对环氧乙烷进行注册审查。2023年4月，EPA发布了拟议的临时决定，可在 https://www.regulations.gov/docket/EPA-HQ-OPP-2013-0244/document 获取。 一些从事医疗器械灭菌的公司已经安装或正计划安装排放控制器械，以遵守EPA的最终规则，并预见如果注册审查最终敲定，他们可能需要采取的相关措施。FDA预计，一些环氧乙烷灭菌设施在准备遵守EPA最终规则（该规则将2026年4月6日设定为最早的适用合规截断值期）时，将需要安装新的或额外的控制器械，或对其运营进行更改，并且在此过渡期内，一些设施可能会减少其灭菌运营或寻求改变其灭菌运营的地点。在EPA修订NESHAP的最终规则中，EPA表示，预计环氧乙烷排放量的减少将降低商业灭菌设施附近社区居民出现不良健康影响（包括癌症）的风险。3 灭菌设施剩余风险和技术审查(Sterilization Facilities Residual Risk and Technology Review)，89 Fed. Reg. 24,090（2024年4月5日）。 FDA也理解环氧乙烷在许多医疗器械灭菌中的重要性，并认为在设施努力遵守EPA规则的同时，保持全国无菌医疗器械的供应，同时减少使用环氧乙烷对公众健康的有害影响，是至关重要的。 为此，FDA发布本指南，提供一项执法自由裁量政策，以应对在设施努力推进有序实施和遵守EPA规则时环氧乙烷灭菌活动的预期变化，并预防或减轻制造商向符合新要求过渡期间供应链中断或医疗器械短缺的潜在风险。如指南中所述，FDA将逐案决定是否适宜对该等灭菌变更行使执法执法裁量。目前，基于我们对设施在遵守EPA规则时对灭菌活动的潜在影响的理解，以及对环氧乙烷临时决定（如果最终敲定）的潜在未来行动的理解，我们预计这种执法执法裁量在三年后可能不再适用，因此预计在此之后将拒绝任何请求。如果这一观点发生变化，FDA打算修订本指南（例如，延长、修改或替换本指南中的政策）。4 4 FDA认识到，在实现对EPA规则的合规后（截至2026年4月或2027年4月，取决于适用的合规截断值期），这项执法自由裁量政策可能不再必要。然而，由于EPA对拟议临时决定采取潜在行动的时间存在不确定性，FDA提供了额外的时间，以确保该规则和潜在的未来行动均能有序实施。 本指南在发布前未征求公众意见，但仍可根据FDA的良好指南规范接受公众意见。5 21 C.F.R. 10.115(g)(2)。 FDA已确定，针对本指南的预先公众参与是不可行或不适当的，因为需要立即实施本指南以帮助保护无菌器械供应链。FDA认为，本指南中描述的执法自由裁量政策将为设施提供一种选择，帮助它们预防和减轻无菌器械处理过程中可能出现的中断，并帮助在制造商向符合新要求过渡的期间内保持成品无菌医疗器械的充足供应。由于医疗器械灭菌领域的持续变化，加快灭菌地点变更可能是适当的，以减少灭菌设施潜在的、实际的或临时的运营缩减所带来的影响。FDA将继续与开发者、其他机构和利益相关者合作，探索有效、高效和创新的解决方案，以帮助保持医疗器械的强劲供应。 通常，FDA的指南文件并不确立具有法律强制执行力的责任。相反，指南描述了FDA目前对某一主题的看法，除非引用了具体的法规或法定要求，否则应仅将其视为建议。在FDA指南中使用“应当（should）”一词，表示某事项被建议或推荐，但并非强制要求。

II. 背景

尽管医疗器械可以通过多种方法进行灭菌，但环氧乙烷(EtO)是美国最常用的医疗器械最终灭菌方法，并且是一种成熟且经过科学证明的、可防止有害微生物繁殖并引起感染的方法。 每年在美国销售的超过200亿件医疗器械使用EtO灭菌，约占需要灭菌的医疗器械的50%。6 对于许多医疗器械而言，使用EtO灭菌可能是唯一能够有效灭菌且在灭菌过程中不会损坏医疗器械的方法。由某些材料（如聚合物（塑料或树脂）、金属或玻璃）制成的医疗器械，或者具有多层包装或难以触及的部位（例如导管）的医疗器械，通常使用EtO进行灭菌。 使用EtO灭菌的医疗器械范围广泛，从伤口敷料到更专业的医疗器械（如支架），以及在常规医院操作或手术中使用的、包含由不同材料制成的多个组件的套件。 然而，FDA认识到，使用EtO灭菌也涉及公共卫生风险。FDA已采取多项行动，鼓励采用创新的新方法对医疗器械进行灭菌，同时减少对环境和公共卫生的潜在影响。7 7 有关FDA在支持无菌医疗器械供应链和确保医疗器械安全、有效灭菌方面正在进行的努力的信息，请访问我们的“医疗器械灭菌”网页：https://www.fda.gov/medical-devices/general-hospital-devices-and-supplies/sterilization-medical-devices。 此外，美国 环境保护署(EPA)作为其在《清洁空气法》下法定职责的一部分（旨在促进公共卫生和获益以及人口的生产能力，并消除不可接受的健康风险），8 8 参见，例如，42 U.S.C. §§ 7401(b)(1), 7412(f)(2)。 负责审查并执行适用于排放EtO的灭菌设施的《清洁空气法》法规。如上所述，2024年4月，EPA发布了一项最终规则，以修订其《国家有害空气污染物排放标准》，该规则修订了EPA的现有标准，并为以前未受监管的EtO排放制定了新标准。9 灭菌设施剩余风险和技术审查”，89 Fed. Reg. 24,090 (2024年4月5日)。 实施新的排放要求可能会要求一些EtO灭菌设施安装控制器械或对其运营进行更改，并可能导致某些设施的灭菌运营暂时减少或灭菌运营地点发生转移。FDA发布本指南以应对这些预期的灭菌运营变化，帮助预防或减轻医疗器械供应链中断或短缺的潜在风险。 一般而言，根据《联邦食品、药品和化妆品(FD&C)法案》第515(d)(5)节（21 U.S.C. § 360e(d)(5)），在进行影响医疗器械安全性或有效性的变更之前，必须向FDA提交已获批的上市前批准(PMA)的补充申请，以供审查和批准。根据21 CFR 814.39(a)(3)，当医疗器械申办者使用“不同的设施或机构来制造、加工或包装医疗器械”，且该变更影响医疗器械的安全性或有效性时，必须提交PMA补充申请。根据21 CFR 814.108和814.114，人道主义器械豁免(HDE)的持有者也必须提交场地变更补充申请。因此，使用EtO灭菌的医疗器械的申办者通常需要在更改其医疗器械灭菌设施之前获得FDA的批准。根据本指南中规定的执法执法裁量政策，FDA打算评估与某些类型的灭菌场地变更相关的具体个案情况，以便FDA行使执法执法裁量可以帮助医疗器械制造商更快速、更主动地确保某些医疗器械的EtO灭菌替代地点，从而预防和尽量减少潜在的供应中断。 本文件旨在与其他适用的FDA指南文件一起考虑，例如“制造场地变更补充申请：内容和提交10 10 有关PMA补充申请决策过程的更多信息，请参阅本指南，网址为：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/manufacturing-site-changesupplements-content-and-submission。 ” （以下简称“场地变更补充申请指南”），发布于2018年12月17日。《场地变更 补充申请指南》解释了：(a) 什么是制造场地变更，以及医疗器械申办者或申请人何时应提交场地变更的PMA补充申请；(b) 场地变更补充申请中应包含哪些文件；以及 (c) FDA在决定批准场地变更补充申请之前是否进行机构检查时打算考虑的一般因素。11 11 这也包括FDA指南文件“针对已获批的上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)提交的某些补充申请的执法政策”中描述的此类执法政策，网址为：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidancedocuments/enforcement-policy-certain-supplements-approved-premarket-approval-pma-or-humanitarian-device。 本指南文件旨在提供有关FDA将考虑哪些指导原则，以及行业提交的哪些类型的信息将有助于FDA做出决定——即在制造商向符合新要求过渡的期间，在PMA或HDE补充申请获批之前，FDA是否打算不对专门针对使用EtO灭菌的已获批III类医疗器械的PMA和HDE持有者的灭菌场地变更提出异议。FDA正在利用从CDRH针对PMA获批医疗器械的环氧乙烷灭菌主文件试点计划中汲取的经验教训（关于如何在制造商和灭菌商之间管理医疗器械灭菌变更），来制定这种针对EtO灭菌场地变更的方法。12 12 CDRH环氧乙烷灭菌主文件试点计划的《联邦公报》通知可在此处获取：https://www.federalregister.gov/documents/2019/11/26/2019-25631/center-for-devices-and-radiological-healthethylene-oxide-sterilization-master-file-pilot-program。 这种方法旨在帮助企业管理与实施制造场地以及任何相关过程、方法、程序、资质和验证与确认的变更相关的可能时间框架，以帮助预防和尽量减少对EtO灭菌III类医疗器械供应链的潜在影响。

III. 范围

本指南文件旨在描述，在制造商向符合新要求过渡的期间，如果使用EtO灭菌的III类医疗器械的某些PMA和HDE持有者的产品可能或已经受到灭菌设施潜在、实际或临时停止或减少运营的影响，且该PMA或HDE持有者希望FDA考虑行使与实施某些类型的灭菌场地变更相关的执法执法裁量是否合适，其应向FDA提供的信息。下文将进一步详细描述此类变更，这些变更通常涉及计划使用替代设施对产品进行灭菌（例如，在详细说明转换至此类替代设施的PMA补充申请获得FDA批准之前）。 特别是，本指南文件解释了FDA在决定是否行使与某些类型的灭菌场地变更相关的执法执法裁量时打算考虑的指导原则，以及PMA或HDE持有者自愿提交的哪些类型的信息将有助于确定FDA行使执法执法裁量是否合适。如果PMA或HDE持有者希望向FDA提交此类信息以评估在特定情况下行使执法执法裁量是否合适，FDA建议通过向FDA提交关于拟议灭菌设施场地变更的非正式通知来提供此类信息，以帮助预防和减轻先前由FDA批准的EtO灭菌设施潜在、实际或临时停止或减少运营的情况，这些情况可能会影响某些无菌医疗器械的可用性。 如下文进一步详细描述，FDA打算评估PMA或HDE持有者在非正式通知中自愿提供的信息，以决定行使执法执法裁量是否合适。 本指南使用“场地”一词来涵盖机构和设施。 21 CFR Part 814中未对“机构”和“设施”进行定义。就本指南而言，FDA使用的“机构”一词如21 CFR 807.3(c)中所定义，指在同一管理下、位于同一总体物理位置的营业场所，在该场所内制造、组装或以其他方式加工医疗器械。就本指南而言，FDA将“设施”一词定义为“机构”内的物理结构或建筑物。 请注意，本指南文件仅适用于提供无菌且一次性使用、并通过环氧乙烷（在固定的刚性腔室或柔性袋系统中）灭菌的III类医疗器械的PMA持有者和HDE持有者。 本指南不适用于以下情况的灭菌场地变更： · 通过其他灭菌方法（例如，干热、湿热或蒸汽、辐射、过氧化氢、臭氧等）灭菌的III类医疗器械（PMA或HDE）。

• 场地变更包括灭菌剂变更（例如，从使用EtO更改为使用不同的灭菌剂，或从使用不同的灭菌剂更改为EtO）的III类医疗器械（PMA或HDE）。
• 组合产品。13 14 根据510(k)提交获得许可的医疗器械不在本指南的范围内，因为FDA指南《决定何时为现有医疗器械的变更提交510(k)》建议，对于先前已获许可且使用EtO灭菌的医疗器械，如果EtO灭菌过程的变更不会显著影响医疗器械的性能或生物相容性，则不太可能需要提交新的510(k)。本指南可在此处获取：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidancedocuments/deciding-when-submit-510k-change-existing-device。
• 根据《公共卫生服务法》第351节获得许可的医疗器械。15 此外，本指南不适用于申请人可能为其提交PMA或HDE补充申请的其他变更，包括但不限于以下类型的变更（如果它们影响医疗器械的安全性或有效性）： · 医疗器械的新的适用范围。
• 标签/标签标识变更。
• 在灭菌之外使用不同的设施或机构来制造、加工或包装医疗器械。
• 包装变更。
• 医疗器械的性能或设计规范、电路、组件、成分、操作原理或物理布局的变更。
• 基于在未经FDA批准的新的或修订的稳定性或无菌测试方案下获得的数据，延长医疗器械的有效期。 本指南不适用于医疗器械制造商根据 《联邦食品、药品和化妆品法案》(FD&C Act)第506J节提交的506J通知。16 《FD&C法案》第506J节”，发布于2023年11月，网址为：https://www.fda.gov/regulatoryinformation/search-fda-guidance-documents/notifying-fda-permanent-discontinuance-or-interruptionmanufacturing-device-under-section-506j-fdc。

IV. 政策

本指南中的建议是FDA为帮助确保安全、有效和高质量的III类医疗器械的可及性所做努力的一部分。FDA认为，在制造商向符合新要求过渡的期间，通过采取基于风险的方法，本文的建议可能有助于预防和缓解因某些环氧乙烷(EtO)灭菌设施潜在的、实际的或暂时的停产或减产而导致的潜在医疗器械短缺，同时保护患者安全。 对于受上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)要求约束的医疗器械，在启用会影响医疗器械安全或有效性的不同制造场地17 17 应当为其提交场地变更补充申请的“不同场地”在《场地变更补充申请指南》的第V.A.节中进行了说明。见上文脚注10。 之前，必须提交180天PMA场地变更补充申请或75天HDE场地变更补充申请。18 然而，为了预防和缓解在制造商向符合新要求过渡期间因灭菌操作变更可能导致的医疗器械可及性方面的潜在问题，FDA寻求更快速地促进灭菌场地变更，以帮助预防和尽量减少潜在的供应中断。 本政策概述了总体框架，在该框架下，FDA将逐案决定在PMA或HDE场地变更补充申请获批之前，对拟议的新灭菌地点进行III类医疗器械灭菌及随后分发此类医疗器械行使执法执法裁量是否适当。FDA建议，希望FDA考虑对实施灭菌场地变更及随后分发无菌医疗器械行使执法执法裁量的医疗器械制造商，按照第V节的建议提交非正式通知。 在收到此非正式通知后，FDA将评估相关信息，并向PMA或HDE持有者发送函件，说明其在特定情况下行使执法执法裁量是否适当的决定。如果确定行使执法执法裁量是适当的，FDA不打算反对医疗器械制造商在所需的PMA或HDE场地变更补充申请获批之前，在拟议的替代灭菌设施对相关医疗器械开始灭菌。一旦向PMA或HDE持有者发出针对其特定情况行使执法执法裁量是适当的函件，医疗器械制造商应开始准备180天PMA场地变更补充申请或75天HDE场地变更补充申请，以便在120个日历日内提交给FDA。如果确定行使执法执法裁量不适当，PMA或HDE持有者仍可提交场地变更补充申请，该申请将按照此类补充申请的正常时间表进行审查。19 在收到180天PMA场地变更补充申请或75天HDE场地变更补充申请后，FDA打算对该补充申请进行加急审查，并根据21 CFR Part 814对拟议的灭菌场地变更做出决定。 如果FDA行使执法执法裁量，不反对在新设施对医疗器械进行灭菌及随后分发该医疗器械，但相应的PMA或HDE场地变更补充申请最终未获批准或未及时提交，FDA可能会根据具体情况和补充申请未获批准的原因采取适当的额外行动。 例如，FDA可能要求制造商停止分发该医疗器械，直到针对该变更的后续场地变更补充申请获得批准，或者可能要求召回已分发的产品。

V. 向FDA通知潜在的环氧乙烷灭菌设施变更

A. 概述

本节为希望提交非正式通知的医疗器械制造商提供信息，因为他们希望FDA考虑对实施灭菌场地变更及随后分发无菌医疗器械行使执法执法裁量。如果III类医疗器械制造商的产品受到环氧乙烷灭菌设施潜在的、实际的或暂时的停产或减产的影响，并且计划使用替代灭菌设施，则在意识到此类潜在的暂时或永久性设施关闭或减产后，可以通知FDA。 如果制造商不确定是否应就潜在的环氧乙烷灭菌设施关闭或减产通知FDA，我们建议制造商通过CDRH-ETO-SiteChange@fda.hhs.gov联系FDA（针对由CDRH监管的医疗器械），或联系生物制品评价与研究中心（CBER）的相应审查办公室（针对由CBER监管的医疗器械）。

B. 何时通知

无论PMA或HDE持有者是否希望FDA考虑行使本指南中详述的执法执法裁量，FDA指出，作为一般原则，并与当前关于《联邦食品、药品和化妆品法案》(FD&C Act)第506J条的指南保持一致，鼓励医疗器械制造商自愿向FDA通知因环氧乙烷灭菌设施暂时或永久关闭或灭菌活动减少可能导致的潜在供应链问题的信息。20 尽早了解运营的潜在变更以及对供应链的任何潜在影响，使FDA能够主动与利益相关者合作，制定保护患者护理的计划。 就本指南而言，FDA打算评估与环氧乙烷灭菌设施暂时或永久关闭或灭菌活动减少可能导致的潜在供应链问题相关的信息，主要是为了确定在特定情况下行使执法执法裁量是否适当。FDA建议，当制造商确定某些环氧乙烷20 见例如2023年11月发布的《根据FD&C法案第506J条向FDA通知医疗器械制造的永久终止或中断》，网址为 https://www.fda.gov/regulatoryinformation/search-fda-guidance-documents/notifying-fda-permanent-discontinuance-or-interruptionmanufacturing-device-under-section-506j-fdc。 灭菌设施存在潜在的、实际的或暂时的停产或减产，从而可能需要变更环氧乙烷灭菌场地以预防和缓解对经环氧乙烷灭菌的III类医疗器械供应链的潜在影响时，应在向FDA提交的非正式通知中提供此类信息。

C. 建议在通知中包含的信息

当制造商选择向FDA通知其医疗器械可能因环氧乙烷灭菌设施暂时或永久关闭或灭菌活动减少而出现潜在供应链问题时，通知中提供的以下建议信息将有助于FDA识别受影响的特定医疗器械： · 医疗器械/商品名称、相关产品代码以及该医疗器械的PMA或HDE编号。这是该医疗器械获批的上市提交编号（即原始PMA或HDE编号）。

• 申办者/申请人名称、地址和联系信息，包括主要联系人、职务、电子邮件地址和电话号码。
• 通知原因。21 21 通知原因以及C节中描述的其他信息，与FDA通常根据Part 814法规要求作为PMA（或HDE）补充申请一部分的信息一致。见21 CFR 814.39(c)(1)（“补充申请中要求的信息仅限于支持变更所需的信息……[包括]与拟议变更相关的信息，[以及]一个单独的部分，用于识别请求批准的每项变更并解释此类变更的原因。”）。 此外，FDA建议制造商在其通知中包含以下与灭菌相关的信息。掌握这些信息使FDA能够适当地识别受影响的特定灭菌场地，并评估通知的任何潜在影响。
• 目前进行灭菌的场地，包括设施的名称、地址和FDA企业标识(FEI)编号。
• 拟议进行灭菌的新场地或新增场地，包括设施的名称、地址和FDA企业标识(FEI)编号。
• 说明拟议的灭菌场地之前是否已在原始PMA或HDE，或PMA或HDE补充申请中获得许可。
• 说明当前和拟议的替代/新增灭菌场地是否已准备好接受FDA检查（如适用）。
• 实施场地变更的日期。
• 因场地变更可能导致的任何灭菌过程变更的简要概述。这包括对灭菌器械任何变更的描述，例如制造商、型号、腔室尺寸。此信息可以作为一组声明或以表格格式提供。 FDA还建议通知中包含一份作为PDF附件提供的已签署声明，确认： · 该通知涉及不被视为组合产品的III类医疗器械。
• 未对该医疗器械的以下方面进行变更： o 适用范围； o 标签/标签标识； o 除灭菌外用于制造、加工或包装该医疗器械的设施或企业； o 包装； o 医疗器械的性能或设计规范、电路、组件、成分、操作原理或物理布局； o 基于未经FDA批准的新版或修订版稳定性或无菌测试方案获得的数据而确定的失效日期； o 或任何其他影响该医疗器械安全或有效性的变更。
• 除灭菌设施的位置以及为促进位置变更所必需的变更外，未对灭菌过程进行任何变更（例如，未变更为不同的灭菌剂、周期的放行标准、无菌保证水平(SAL)，且未对关键灭菌过程参数进行重大变更）。 确认声明应由需要提交上市前批准补充申请的公司的负责人签署（例如，不能是PMA或HDE提交者的顾问）。此信息将帮助FDA识别拟议的灭菌场地变更是否在本指南所述政策的范围内。 本指南的附录A提供了FDA建议在通知中包含的信息示例。本指南的附录B提供了可用于确认声明的格式示例。 提供给FDA的任何属于商业机密或机密信息的信息，将受5 U.S.C. § 552(b)(4)、18 U.S.C. § 1905以及其他适用的法规和规章的约束。

D. 如何通知

制造商可以通过发送电子邮件至CDRH-ETO-SiteChange@fda.hhs.gov，或通过联系CBER内相应的审查办公室，向FDA通知将导致场地变更的环氧乙烷灭菌设施潜在的、实际的或暂时的停产或减产。本指南的第V.C.节概述了我们建议在电子邮件中包含的信息。

E. FDA对通知的审查

FDA将仔细审查收到的每份通知，并逐案决定在提交和批准上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)场地变更补充申请之前，对拟议新地点的灭菌及随后分发III类器械行使执法执法裁量是否适当。这些决定将基于通知中提供的信息，以及FDA可获得的相关信息和数据。FDA在做出这些逐案决定时可能考虑的其他信息包括但不限于：· 潜在供应中断的迹象（例如，506J通知、制造商自愿提供的信息或FDA短缺评估）。

• 确认制造设施或机构的变更是否涉及符合21 CFR Part 820或类似质量体系标准（例如，ISO 13485）的替代场地。 在决定是否反对器械制造商在拟议的替代灭菌设施对目标器械实施灭菌时，FDA拟考虑在做出决定时FDA可获得的全部相关信息和数据。在考虑了制造商通知中包含的信息后，FDA将通过信函向制造商传达其决定。 如果FDA表示不拟反对在提交和批准上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)场地变更补充申请之前在拟议新地点对III类器械进行灭菌及随后的分发，且器械制造商继续进行该变更，FDA建议器械制造商及时向FDA报告在实施灭菌设施变更过程中遇到的任何问题。在此期间，制造商应：· 在器械分发前成功完成工艺验证与确认测试。
• 准备一份180天上市前批准(PMA)（或75天人道主义器械豁免(HDE)）场地变更补充申请22。或者，如果FDA表示对实施替代灭菌设施行使执法执法裁量不适当，FDA拟提供其决定的解释。FDA还在公开的上市前批准(PMA)和人道主义器械豁免(HDE)数据库中提供已批准的上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)补充申请的通知。23

VI. 灭菌场地变更的注意事项

拟议的环氧乙烷灭菌场地变更补充申请

A. 哪些制造场地变更需要提交场地变更补充申请？

就本指南而言，FDA参考了《场地变更补充申请指南》第五部分25 25 见上文注10。 ，并在此转载，以详细说明可能属于该执法执法裁量政策范围的制造场地变更类型。 通常应提交场地变更补充申请的情况包括：1) 该场地未作为原始上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)申请或上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)补充申请的一部分获得批准；或2) 该场地已作为原始上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)申请或上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)补充申请的一部分获得批准，但仅用于执行不同的制造活动。 在这些情况下，不同的场地将没有制造相同或相似器械的工艺或技术（或类似工艺或技术）的经验，并且FDA将没有机会评估该变更，因为它未在上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)申请中以任何方式得到评估。 在此类情况下，我们将认为该变更构成21 CFR 814.39(a)(3)规定的“使用不同的设施或机构”，如果该变更影响器械的安全性或有效性（《联邦食品、药品和化妆品法案》(FD&C Act)第515(d)(5)(A)(i)节），制造商应在进行变更前提交一份180天场地变更上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)补充申请以供审查和批准。FDA认识到，制造场地变更很少会涉及公司毫无经验的全新制造技术，或在新场地制造完全不同的器械，但为了完整定义构成不同场地的基本原则，FDA必须同时考虑该场地对制造技术的熟悉程度以及与该场地所制造器械的相似性。 如下文详述，表1列出了FDA认为可能影响器械安全性与有效性的各种与环氧乙烷(EtO)灭菌相关的制造场地变更，这些变更可能涉及转移进行制造活动的场地或扩建现有场地、建造新设施或机构，或在设施内移动器械。该表描述了在何种情况下特定情形会被视为“使用不同的设施或机构”，对于此类情形，制造商应根据FDA的《场地变更补充申请指南》提交上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)场地变更补充申请。26 26 见上文注10。 对于表1中未列出的上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)场地变更情形，FDA建议制造商评估《场地变更补充申请指南》，以帮助确定该情形是否可能影响器械的安全性或有效性。27 表1 可能影响器械安全性或有效性的制造场地变更类型 1) 将成品器械的环氧乙烷(EtO)灭菌活动从一个场地转移到新的制造场地，如果转移的灭菌活动尚未在新制造场地进行，且这两个场地均已作为目标器械的上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)申请或上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)补充申请的一部分获得批准。 2) 将成品器械的环氧乙烷(EtO)灭菌活动转移到未包含在目标器械的上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)申请或上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)补充申请中的新制造场地。（这包括将活动转移到新的或额外的场地。） 3) 将成品器械的环氧乙烷(EtO)灭菌活动从包含在上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)申请或上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)补充申请中的合同制造商，转移到先前已在上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)申请或上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)补充申请中获批的内部设施，用于尚未在内部为该成品器械进行的灭菌活动。 4) 将成品器械的环氧乙烷(EtO)灭菌活动转移到未作为上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)申请或上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)补充申请一部分获批的合同制造商。 下文提供了与表1中确定的每种情况相对应的说明性示例。

1. 将成品器械的环氧乙烷(EtO)灭菌活动从一个场地转移到新的制造场地，如果转移的环氧乙烷(EtO)灭菌活动尚未在新制造场地进行，且这两个场地均已作为目标器械的上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)申请或上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)补充申请的一部分获得批准。 例如，申请人A公司获得了一项上市前批准(PMA)申请的批准，其中包括在该公司位于纽约州Any Town的场地制造心血管导管，并在该公司位于加利福尼亚州Somewhere的场地使用环氧乙烷(EtO)对其进行灭菌。A公司现在计划将环氧乙烷(EtO)灭菌工艺转移到制造导管的纽约州Any Town设施中，因为其收到了有关该公司加利福尼亚州Somewhere场地的环氧乙烷(EtO)灭菌活动可能减少的信息。然而，纽约州Any Town设施以前没有针对该器械的此项灭菌工艺的经验，这一转移可能会影响器械的安全性或有效性。
2. 将成品器械的环氧乙烷(EtO)灭菌活动转移到未包含在目标器械的上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)申请或上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)补充申请中的新制造场地。（这包括将活动转移到新的或额外的场地。） 例如，申请人B公司获批在其位于纽约州Hometown的场地对脊柱椎间盘置换器械进行环氧乙烷(EtO)灭菌。 由于担心其现有灭菌场地可能关闭，B公司现在计划在位于加利福尼亚州Anywhere的另一个场地对该器械进行灭菌。加利福尼亚州Anywhere的场地未包含在目标器械的上市前批准(PMA)申请中。 例如，申请人B公司获批在其位于纽约州Hometown的场地对脊柱椎间盘置换器械进行环氧乙烷(EtO)灭菌。 有人担心纽约州Hometown的场地可能会出现灭菌活动减少的情况。为了提高供应链的稳定性，B公司计划在位于加利福尼亚州Anywhere的一个额外场地对该器械进行灭菌。加利福尼亚州Anywhere的场地未包含在目标器械的上市前批准(PMA)申请中。
3. 将成品器械的环氧乙烷(EtO)灭菌活动从包含在上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)申请或上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)补充申请中的合同制造商，转移到先前已在上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)申请或上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)补充申请中获批的内部设施，用于尚未在内部为该成品器械进行的环氧乙烷(EtO)灭菌活动。 例如，申请人C公司使用合同制造商ABC为其脊髓刺激系统的组件执行环氧乙烷(EtO)灭菌。 由于合同制造商ABC暂时停止运营以进行旨在减少环氧乙烷排放的施工，C公司计划将环氧乙烷(EtO)灭菌转移到内部进行。这一变更将要求C公司执行其目前尚未在内部为该上市前批准(PMA)器械执行的制造步骤。
4. 将成品器械的环氧乙烷(EtO)灭菌活动转移到未作为上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)申请或上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)补充申请一部分获批的合同制造商。 例如，申请人D公司制造永久性除颤器电极。上市前批准(PMA)已批准DEF公司使用环氧乙烷(EtO)对除颤器电极进行灭菌。D公司获悉DEF公司将在一年内关闭，并且将不再能够对器械进行灭菌。D公司计划将除颤器电极的环氧乙烷(EtO)灭菌转移给另一家使用环氧乙烷(EtO)的合同灭菌商，该灭菌商未包含在上市前批准(PMA)申请或上市前批准(PMA)补充申请中。

B. 场地变更补充申请中应提交哪些内容？

根据21 CFR 814.39(c)，上市前批准(PMA)补充申请必须包含支持使用不同设施或机构来制造、加工或包装医疗器械所需的信息。为了批准场地变更补充申请，提交的信息必须表明，对于不同的场地，医疗器械制造和加工（即灭菌）所使用的方法符合质量体系（QS）法规21 CFR Part 820的要求。参见《FD&C法案》第515(c)(1)(C)、515(d)(2)(C)和520(f)节，即21 U.S.C. §§ 360e(c)(1)(C)、360e(d)(2)(C)和360j(f)。 FDA建议，考虑提交上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)场地变更补充申请以支持本指南中所述灭菌场地变更的制造商，应审阅《场地变更补充申请指南》中的信息。28 28 同上注10。 该指南的第IV.B节包含了关于场地变更补充申请推荐内容的有用信息。除了该指南中的建议外，如果制造商选择让FDA考虑是否适宜对某些类型的灭菌场地变更的实施行使执法执法裁量，FDA还建议其在场地变更补充申请中包含一封求职信（cover letter）29 29 有关求职信内容的更多信息，请参阅FDA指南《某些上市前申请审查的质量体系信息——致工业界和FDA工作人员的指南》，网址为 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/quality-system-information-certainpremarket-application-reviews 其中包含一份声明，说明已根据FDA指南《针对III类医疗器械环氧乙烷灭菌设施变更的过渡期执法政策》就环氧乙烷灭菌场地变更事先通知了FDA。此外，我们建议提交者在其场地变更补充申请中，为所有需要验证的工艺提供工艺验证或重新验证方案以及完整的报告。

C. 确定是否需要进行核查。

与原始上市前批准(PMA)申请一样，如果补充上市前批准(PMA)申请符合适用的法定和法规要求，则可获得批准。 其中一项要求是，用于医疗器械的制造、加工、包装、储存或安装的方法，或所使用的设施或控制措施，必须符合《FD&C法案》第520(f)节的要求。对于场地变更补充申请，FDA可能适宜或有必要进行批准前核查，以确认用于医疗器械的制造、加工、包装、储存或安装的方法，或所使用的设施或控制措施，符合质量体系（QS）法规21 CFR Part 820.30 31 同上注10。 以获取有关在批准灭菌场地变更补充申请之前确定是否需要进行核查的有用信息。 在制定本政策时，FDA的意图是帮助促进医疗器械的持续可及性，同时对环氧乙烷灭菌设施的变更保持灵活性，前提是考虑到医疗器械的具体技术特征及其预期用途，该修改不会对公众健康或安全造成不当风险，并且为了防止或缓解因环氧乙烷灭菌设施潜在、实际或暂时的停产或减产而导致的当前制造限制或潜在供应链问题，该变更是适宜或必要的。因此，鉴于任何潜在的医疗器械供应链中断，CDRH和CBER打算在确定是否需要进行核查时，考虑《场地变更补充申请指南》中概述的因素。虽然当灭菌场地具有遵守适用法规的良好记录时，CDRH和CBER通常不打算在确认我们无意反对使用替代灭菌设施之前，或在批准上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)补充申请之前要求进行批准前核查，但在某些情况下，FDA可能会在批准上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)补充申请之前进行核查，或在批准上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)补充申请之后进行上市后核查。

VII. 附录

A. 附录A – 通知示例

以下是III类医疗器械制造商提交的通知的假设示例，旨在告知FDA某灭菌设施关闭，这将需要进行灭菌场地变更，以帮助防止和尽量减少潜在的供应中断。本示例旨在说明如何在本指南第V.C节所述的通知中提供信息。 标识信息 · 医疗器械/商品名：器械X · 上市前批准(PMA)编号：P123456

• 申办者/申请人名称和地址：Any Company. Inc. 456 Some Place Street Anywhere, CA 12345
• 联系信息：Jane Doe, RAC 法规事务经理 email@email.com (123) 123-4567 通知原因 Any Company, Inc. 制造器械X，这是一种永久性起搏器电极，目前在 Sterilization Company, Inc.（FEI编号：1002003000）通过环氧乙烷进行灭菌。Any Company, Inc. 提交此通知旨在告知FDA，Sterilization Company, Inc. 将在八个月后关闭其设施进行施工，以尽量减少环氧乙烷排放。施工预计将持续约1年。 为了防止和尽量减少器械X的潜在供应中断，我们向FDA提交此通知，提议一个替代灭菌场地 Sterilizers R Us（FEI编号：1001001000），并请求FDA确定是否无意反对实施该替代灭菌场地，如FDA指南《针对III类医疗器械环氧乙烷灭菌设施变更的过渡期执法政策》中所述。我们计划于2025年12月15日实施此场地变更。 灭菌设施信息 当前灭菌场地 拟用灭菌场地 Sterilization Company, Inc. 123 Hollywood Drive Anywhere, CA 54321 FEI编号：1002003000 Sterilizers R Us 200 Somewhere Avenue Any Town, NY 56789 FEI编号：1001001000 场地是否作为原始上市前批准(PMA)或上市前批准(PMA)补充申请的一部分获得批准？ 是 场地是否作为原始上市前批准(PMA)或上市前批准(PMA)补充申请的一部分获得批准？ 否 场地是否已准备好接受FDA核查？ 是 场地是否已准备好接受FDA核查？ 是 · 场地变更实施日期：2025年12月15日
• 以PDF附件形式提供的一份已签署的声明，确认： o 该通知涉及的III类医疗器械不被视为药械组合产品。 o 医疗器械的设计、规格、材料或包装均未发生变更。 o 除灭菌设施的位置外，灭菌工艺未发生任何变更。这包括未变更为不同的灭菌剂、周期的成功标准以及无菌保证水平(SAL)均未发生变更。 见标题为“确认声明”的附件。
• 场地变更可能导致的任何灭菌工艺变更的简要概述。 器械X是一种一次性无菌医疗器械，目前在 Sterilization Company, Inc. 通过环氧乙烷进行灭菌，该工艺已在P123456下获得批准。器械X的灭菌柜尺寸和装载配置保持不变。下表概述了 Sterilization Company, Inc. 目前使用的灭菌参数，并与拟在 Sterilizers R Us 使用的灭菌工艺进行了比较。32 32 本表是可用于在通知中呈现周期信息概述的格式示例。提供的具体信息可能会因各个灭菌工艺中使用的具体工艺参数而异。 当前场地 拟用场地 周期1 Sterilization Company, Inc. 周期5 Sterilizers R Us 参数 设定值 容差 设定值 容差 预处理 温度 %RH 时间 初始真空度及速率 调节结束时的装载%RH范围 环氧乙烷气体浓度 环氧乙烷暴露时间 暴露期间温度 气体清洗 压力 真空度 抽真空速率 解析 温度

B. 附录B – 确认声明格式

我证明，以我在（公司名称）担任（公司职务）的身份，据我所知，我确认： · 该通知涉及的III类医疗器械不被视为药械组合产品。

• 医疗器械的设计、规格、材料或包装均未发生变更。
• 除灭菌设施的位置外，灭菌工艺未发生任何变更。这包括未变更为不同的灭菌剂、周期的成功标准以及无菌保证水平(SAL)均未发生变更。 （签名） （打印姓名） （日期） （原始上市前批准(PMA)或人道主义器械豁免(HDE)编号） 18

脚注

[^1]: 参见“国家有害空气污染物排放标准：环氧乙烷排放标准（National Emission Standards for Hazardous Air Pollutants: Ethylene Oxide Emissions Standards for

[^2]: 根据《联邦杀虫剂、杀菌剂和杀鼠剂法案》(FIFRA) Section 3(g) 以及程序性

[^3]: 参见“国家有害空气污染物排放标准：环氧乙烷排放标准（National Emission Standards for Hazardous Air Pollutants: Ethylene Oxide Emissions Standards for

[^5]: 参见《联邦食品、药品和化妆品法案》(FD&C Act) Section 701(h)(1)(c) (21 U.S.C. § 371(h)(1)(C)) 以及

[^6]: 参见“医疗器械灭菌（Sterilization for Medical Devices）”，网址：https://www.fda.gov/medical-devices/general-hospital- devices-and-supplies/sterilization-medical-devices。

[^9]: 参见“国家有害空气污染物排放标准：环氧乙烷排放标准（National Emission Standards for Hazardous Air Pollutants: Ethylene Oxide Emissions Standards for

[^13]: 参见 FD&C Act Section 503(g) 和 21 CFR Part 3。 · 可重复使用器械、经过再处理的一次性使用器械，或非无菌提供的器械。 · 通过上市前通知(510(k))递交获得上市许可的器械、通过 De Novo 途径获得上市前授权的器械，或作为研究用器械豁免(IDE)的一部分获得批准并分发的器械。14

[^15]: 参见 42 U.S.C. § 262，“生物制品监管（Regulation of Biological Products）”。CBER 根据 PHS Act Section 351，通过批准生物制品许可申请(BLA)，对用于保护血液、血液成分和细胞产品免受 HIV、肝炎和其他传染源感染的特定医疗器械和检测进行监管。

[^16]: 参见 FDA 网站上的“向 FDA 通报医疗器械供应问题（Notify the FDA About a Medical Device Supply Issue）”，网址：https://www.fda.gov/medical-devices/medical-device-supply-chain-and-shortages/notify-fda-about-medical-device- supply-issue。正如《场地变更补充申请指南》（Site Change Supplement Guidance）中所指出的，本指南也旨在与有关 FD&C Act Section 506J 下通报的其他相关指南一并考虑，包括但不限于“向 FDA 通报器械制造的永久中止或中断（Notifying FDA of a Permanent Discontinuance or Interruption in Manufacturing of a Device Under

[^18]: 参见 21 CFR 814.39(a)(3)。

[^19]: 有关场地变更补充申请以及 PMA 或 HDE 持有者场地变更补充申请的正常审查时间表的更多信息，请参见 FDA 指南“制造场地变更补充申请：内容与递交（Manufacturing Site Change Supplements: Content and Submission）”，网址：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/manufacturing-site- change-supplements-content-and-submission。

[^22]: 参见 21 CFR 814.39(a)(3)。如 FDA 的《场地变更补充申请指南》中所述，包括但不限于有关灭菌场地、灭菌方法、周期放行标准、无菌保证水平(SAL)以及灭菌关键工艺参数的信息。 · 在 FDA 发出表示不打算反对实施替代灭菌设施的信函之日起 120 天内，按照本指南为目标器械递交 PMA 180 天（或 HDE 75 天）场地变更补充申请。

[^23]: FDA 的 PMA 数据库网址为 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpma/pma.cfm。 , 24

[^24]: FDA 的 HDE 数据库网址为 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfhde/hde.cfm。

[^30]: 参见 21 C.F.R. 814.44(e)(1)(iii)。FDA 预计，选择让 FDA 考虑对实施某些类型的灭菌场地变更行使执法执法裁量是否合适的制造商，也可能需要考虑在批准灭菌场地变更补充申请之前，新场地可能需要接受检查的可能性。我们建议制造商查阅《场地变更补充申请指南》Section IV.C.31