放射学器械上市前提交中定量成像的技术性能评估：行业与FDA工作人员指南
Technical Performance Assessment of Quantitative Imaging in Radiological Device Premarket Submissions: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2022-06-16
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Radiological Health 案卷号：FDA-2019-D-1470
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/technical-performance-assessment-quantitative-imaging-radiological-device-premarket-submissions PDF：https://www.fda.gov/media/123271/download
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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
本指南代表了FDA目前对该主题的看法。它不为任何人设定任何权利，对FDA或公众不具有约束力。如果替代方法满足适用法规和条例的要求，您可以采用替代方法。如需讨论替代方法，请联系标题页所列的FDA工作人员或负责本指南的办公室。
I. 简介
FDA发布本指南，就包含定量成像功能的放射学器械上市前提交中应包含的信息，向制造商提供建议。本指南文件广泛适用于多种上市前提交类型（即上市前批准(PMA)申请、人道主义器械豁免(HDE)申请、上市前通知(510(k))提交、研究用器械豁免(IDE)申请和De Novo请求），并应与任何现有的特定器械和特定提交类型指南文件配合使用。总体上市前提交要求和建议提供的信息可能因提交类型而异。有关各提交类型的更多信息，请参见FDA的"上市前提交"网页。[^1] 有关监管状态或要求的问题，应通过Q-Submission程序向相应的审查部门提出；参见"医疗器械提交的反馈和会议请求：Q-Submission程序——行业与FDA工作人员指南"。[^2]
本指南文件澄清了以下要点：一般而言，为包含定量成像功能的放射学器械准备上市前提交的制造商，应提供定量成像功能的性能规格、支持定量成像功能满足这些性能规格的性能数据，以及足够的信息供最终用户获取、理解和解释定量成像功能提供的数值。
本文件的内容不具有法律效力，不旨在以任何方式约束公众，除非具体纳入了合同。本文件仅旨在向公众澄清现行法律的既有要求。FDA指南文件（包括本指南）应仅被视为建议，除非引用了具体的法规或法定要求。在FDA指南中使用"应当"(should)一词意味着建议或推荐某事，但并非要求。
II. 背景
医院和诊所常规使用医学成像来辅助各种疾病和病症患者的诊断和管理。医学图像可以直观呈现身体的功能生理和内部结构，协助医学专业人员做出诊断和治疗决策。
大多数医学图像是由受过训练的医师进行定性解读时获取的，目的是确定某一结构或特征的存在或缺失。例如，放射科医师可以阅读X射线来识别或排除骨折，或阅读头部计算机断层扫描(CT)来寻找出血。
定量成像从医学图像或医学成像数据中以数值形式提取额外信息。定量成像值的示例包括核医学中的标准摄取值(SUV)、断层成像（磁共振(MR)和CT）中的体积测量，以及MR中的弛豫测量（T1或T2值）。定量成像值通常会受到系统误差和随机变异的影响。因此，定量成像值可能与被测量（所估计的量）的真值不同。定量成像中的系统误差和随机变异会影响所报告的输出，并可能影响临床决策。
如果定量成像功能的性能得到充分表征，且用户有足够信息来理解和解释所报告的定量值，则任何定量成像值的效用最大。定量成像功能的预期用途范围广泛，难以界定适用于所有类型定量成像功能和所有预期用途的"充分表征"和"充分用户信息"的通用标准。然而，可以界定一个用于开发和传达适当技术性能信息的总体框架。
III. 范围
本指南文件适用于在各种放射学成像模式、预期用途、自动化水平和算法复杂度下产生定量成像值的所有器械。本指南文件提供了FDA关于信息、技术性能评估和用户信息的建议，这些内容应包含在包含定量成像功能的放射学器械的上市前提交中。
技术性能评估的严格程度以及标签中向用户提供信息的广度/具体性，应确保器械的预期用途得到充分支持，并考虑定量成像功能所提供信息的获益-风险特征。根据器械的预期用途，仅评估技术性能可能是不够的，可能需要临床验证。本文件不旨在为评估器械特定预期用途所需的科学证据类型提供全面指导，也不旨在作为审查上市前提交时进行的获益-风险评估的指导。[^3]
任何定量成像值的临床验证也不在本指南文件的范围之内。例如，一个报告两个血管直径之比的百分比狭窄值的功能将被视为定量成像功能，该定量成像功能的技术性能评估将在本文件的范围之内。然而，将心脏事件的概率与血管狭窄百分比联系起来则不在本指南文件的范围之内。
IV. 定义
为确保本文件以及包含定量成像功能的器械在上市前提交中的一致性，FDA鼓励在描述定量成像功能时使用以下术语。以下术语取自北美放射学会(RSNA)定量成像生物标志物联盟(QIBA)[^4][^5]、生物标志物、终点和其他工具(BEST)词汇表[^6]、国际计量学词汇[^7]，以及国际医疗器械监管机构论坛(IMDRF)"软件即医疗器械(SaMD)：临床评价"文件[^8]。
准确度(Accuracy)：测试结果与公认参考值之间的接近程度。
偏倚(Bias)：在同一对象上的定量成像值与其真值之间的系统性差异。如果真值未知，则无法评估偏倚。但是，可以评估定量成像值与公认的被测量值（见参考值）之间的系统性差异。百分比偏倚：偏倚除以真值的百分比。
表征(Characterization)：对定量成像功能性能的说明和记录。即，该功能在规定条件下一致产生什么值？
临床验证(Clinical Validation)：对与医疗器械相关的临床数据进行评估和分析，以验证器械在制造商预期用途下的临床安全性、性能和有效性。 注：临床验证不在本指南文件的范围之内。有关FDA目前对临床验证的看法，请参见"软件即医疗器械(SaMD)：临床评价"^9文件。
定量限(Limits of Quantitation)：在规定的试验条件下可以可靠检测并以规定的精密度和规定的偏倚定量确定的被测量的下限值和上限值。
线性(Linearity)：提供与被测量值成正比的测量量值的能力。
被测量(Measurand)：拟测量的量。
测量(Measurement)：通过实验获得一个或多个可合理归因于某一量的量值的过程。
体模(Phantom)：专门设计的物理或数字对象，通过扫描、成像或合成来评价、分析或以其他方式评估成像器械的性能。实例包括物理对象（如可追溯材料、机械心脏和拟人胸部体模）或数字体模（如基于计算机模拟建模的合成图像）。
精密度(Precision)：在规定条件下，通过重复测量获得的测量量值之间的接近程度。
定量成像(Quantitative Imaging)：从医学图像或医学成像数据中测量量值。
定量成像功能(Quantitative Imaging Function)：产生定量成像值的医疗器械，或医疗器械的一个组件或部分。
定量成像值(Quantitative Imaging Value)：从以比率或等距标度测量的医学图像或医学成像数据中导出的客观物理特征。定量成像值的类型包括：
- 比率变量(Ratio variable)：任意两个值之间的差值有意义，且任意两个值之间的比率也有意义的变量，使得乘法和除法运算有意义。比率变量具有有意义的（唯一且非任意的）零值（例如，肿瘤体积）。
- 等距变量(Interval variable)：两个值之间的差值有意义，但两个值的比率无意义的变量（例如，CT Hounsfield单位）。
- 注：有序变量和名义变量不被视为定量成像值：
- 有序变量(Ordinal variable)：赋予一个数值，数值的排序有意义，但数值的差值和比率无意义（例如，BI-RADS评分）。
- 名义变量(Nominal variable)：任意分配给类别的数字。数字的排序和算术运算都没有实际意义（例如，分类器）。
量(Quantity)：与物理性质相关的，可以用数字和参考表示其大小的性质。参考可以是测量单位、测量程序、参考材料或组合。
参考材料(Reference Material)：具有已知特性的材料，可用作确认特定特性测量的参考。
参考值(Reference Value)：被测量的真值或公认值。参考值可以是基于科学原理的理论值或确定值，基于某些国家或国际组织实验工作的赋值，或基于协作实验工作的共识值。
重复性(Repeatability)：短时间内在同一组条件下的测量精密度。
重现性(Reproducibility)：在不同条件下（如场所、器械、操作者）的测量精密度。
敏感性分析(Sensitivity Analysis)：在给定条件/假设下，系统分析自变量对因变量的影响。
技术性能评估(Technical Performance Assessment)：确定定量成像功能的技术性能规格与定量成像功能相关的声称和不确定度相符。定量成像器械的技术性能评估基于特定的技术协议，其中可包括介质的收集和处理。 注："软件即医疗器械(SaMD)：临床评价指南"[^10]中所述的分析验证概念（即准确度、可靠性和精密度）可用于成像器械的技术性能评估。
不确定度(Uncertainty)：一个非负参数，表征归因于被测量的量值的分散性。
验证(Verification)：满足规定性能规格的客观证据。
V. 计量误差的潜在来源
从医学图像或医学成像数据中得出的定量成像值可能受到多种误差来源的影响。定量成像值通常会受到系统误差和随机变异的影响。因此，定量成像值可以且通常确实与被测量的真值不同。误差可能来自医学图像的采集、患者特征和图像处理算法。了解误差来源——特别是那些对被测量和定量成像功能产生的定量成像值影响最大的来源——对于表征定量成像功能的性能非常重要。敏感性分析是一种可用于确定任何特定变异来源对输出影响程度的技术。
定量成像值中一些可能值得考虑的典型误差来源包括（但不限于）：
- 患者特征
- 人口统计学（如患者年龄、性别、种族）
- 生理因素（如体重、心率、体温）
- 被测量的时间变异性（如病变形状、大小、位置、血氧饱和度）
- 组织的空间异质性（如黑色素含量）
- 周围组织的空间和时间变异性（如呼吸运动、乳腺密度、病变相邻的钙化）
- 现有疾病状态、合并症或外源性物质（与定量成像功能相关或无关，如MRI上的植入器械或光学成像中的纹身）
- 图像采集
- 图像采集期间的患者定位和准备
- 成像硬件（成像设备的制造商、型号、软件版本）
- 图像采集协议（如MR序列和时序；X射线剂量；对比剂注射的剂量、类型和时间及给药途径；放射性示踪剂；心电或呼吸门控）
- 图像数据噪声
- 图像伪影的存在
- 图像数据采集中的用户交互（如超声期间的探头位置）
- 图像重建算法
- 成像设备运动/振动
- 图像处理
- 算法细节（如滤波、软件版本、数据库选择）
- 用户交互（如手动分割、种子点选择）
- 非确定性算法（如动态对比增强MRI检查的曲线拟合）
VI. 上市前提交中应包含的信息
FDA建议，包含定量成像功能的器械的上市前提交应包含以下所述信息。
A. 功能描述
您的上市前提交应包含器械中包含的定量成像功能的技术说明，其详细程度应足以使FDA理解该功能。在某些情况下，对测量过程的更一般性描述可能就足够了；但是，对于更复杂的定量成像功能，您应提供更详细的过程描述，以确保FDA理解您的器械。有关算法软件实现细节的信息，应作为软件文档的一部分，遵循FDA在"医疗器械中包含的软件的上市前提交内容指南"[^11]中的建议。FDA建议在描述您的定量成像功能时包含以下信息：
- 定量成像功能的描述，例如：
- 被测量的描述（包括单位）；
- 软件平台的名称、版本和相关特性；
- 所采用算法的详细描述，包括算法输入和输出；
- 对于从物理过程（如通量校正、断层图像重建）推导的算法，假设的基础物理原理及其与算法数学组成部分的关系；
- 自动化水平（如手动、自动或半自动）；以及
- 如适用，算法训练范式的简要概述，包括算法参数和阈值的确定方式。
- 关于输入数据（如图像）的信息：
- 目标人群，包括预期的患者人群、器官和疾病/状况/异常；
- 对输入数据的限制，如适用的成像模式（如计算机断层扫描、磁共振）、各模式/系统的品牌、型号和具体商品名，产生输入数据所需的特定辅助硬件/软件（如磁共振弹性成像(MRE)声学驱动器），特定的图像采集参数范围（如kVp范围、层厚、体素大小）或特定的成像协议（如检查前饮食要求、屏气、磁共振血管成像(MRA)序列）；或
- 特定限制，包括定量成像功能已被认定无效因而不应使用的疾病/状况/异常或成像条件（如适用）。
- 图像接受活动（如您的器械如何确保输入数据（如图像）/预处理适合与您的算法一起处理），以及这些活动是由受过培训的用户手动执行还是由您的算法自动执行；
- 向用户呈示的关于导出值（包括单位）的信息；以及
- 器械按预期使用所需的用户交互水平，如适用，对用户的操作说明（预处理图像步骤、选择种子点、应用算法、验证病变定量工具的测量结果）。
B. 技术性能评估
您的上市前提交应包含定量成像功能的性能规格。一般而言，定量成像功能应具有与器械标签中描述的定量成像功能相关的声称和不确定度相对应的定量性能规格。适当的性能规格将取决于定量成像功能的预期用途、测量算法的复杂性以及参考值的可用性。此外，性能规格可能在定量成像功能的整个操作范围内发生变化。例如，体积测量工具的重现性可能取决于所测量结构的大小，或磁共振成像中与T1值相关的误差可能取决于反转时间。
支持性性能数据应证明您的定量成像功能满足预先确定的性能规格。评估应考虑可能影响定量成像功能性能的因素（见本指南第V节"计量误差的潜在来源"）。我们建议使用包含客观参考值的性能规格（如有），因为这能够在受试器械和参照器械性能之间进行客观比较。例如，磁共振图像的定量病变大小测量可设定在3-20毫米病变范围内偏倚小于10%的性能规格，并将测量的病变大小与广泛接受的体模的参考值进行比较。
体模可以作为基础真值已知的高质量参考标准。体模有助于将测量值与已知值进行客观比较，在测试中比较各种定量成像算法时可能很有价值。然而，体模是简化模型，可能无法充分反映器械在临床情况下的性能。
我们建议器械定量成像功能的技术性能评估应包括以下步骤：
- 界定定量成像功能、其与被测量的关系以及使用条件。例如，如果您的算法要求输入的像素大小 < 1毫米，则不需要您评估像素 > 1毫米时算法的性能。
- 确定适当的参考标准以及适用于您器械的性能指标。偏倚、精密度、检测限、定量限、线性、灵敏度、特异性和不确定度一般均应视为适用。
- 在器械标签中界定的条件下表征定量成像功能的性能。
- 界定实验单位（如每个病变、每位患者）。
- 界定适当的性能统计估计量（如一致性限度、总偏差指数）。
- 根据定量成像功能的预期用途和其他限制/局限性（如最低图像质量要求）界定接受标准（性能目标）。
- 说明统计设计的要素、必要的数据（如患者人群、图像类型）和统计分析计划，基于所选的性能指标。该统计分析应适合当前的任务。
- 收集相关数据。
- 进行统计分析。
- 将分析结果与预先确定的接受标准进行比较。
不确定度（见上文定义部分）应包含在所有定量成像功能的性能规格中。理想情况下，不确定度应在反映器械预期用途的条件下进行评估。作为技术性能评估的一部分，在受控条件下进行的不确定度评估通常会反映比临床使用期间预期的更低的不确定度。最适当的不确定度度量将取决于您的定量成像功能。不确定度信息应覆盖定量成像功能的整个操作范围，因为与被测量相关的不确定度可能在整个操作范围内发生变化。不确定度信息应尽可能以被测量的单位表示，并与测量条件一起报告。
任何关于定量成像功能性能的声称都应以具有预先确定的接受标准的研究来支持。
总体而言，FDA认为，产生输出而无用户纠正机会的定量成像功能（即完全自动化器械）应包含比手动定量成像功能或用户审查和纠正输出的定量成像功能（即半自动化器械）更强有力的分析验证和更多关于输出相关不确定度的信息。对于完全自动化功能，一般还应帮助用户了解定量成像功能会产生不正确输出但误差可能不易识别的情况。声称准确度和重现性优于手动方法的自动化器械应以将器械产生的定量成像值与专家用户的定量成像值进行比较的研究来支持。
C. 标签（用户说明）
您的上市前提交必须包含足够详细的标签，以满足您类型的上市前提交的任何适用要求（如21 CFR 807.87(e)或21 CFR 814.20(b)(10)）。此外，器械标签必须满足所有适用的FDA标签要求，包括21 CFR Part 801。您的器械标签应包含足够的信息，供最终用户获取、理解和解释定量成像功能提供的值。
一般而言，这些信息应包括：
(a) 被测量及其测量单位的描述。
(b) 算法输入的描述，包括对输入数据（如图像）的任何限制。
(c) 涵盖定量成像功能整个操作范围的性能规格，包括不确定度信息。标签中的性能规格或声称应与器械设计要求或规格相对应。不确定度信息应有助于对结果的解释，并应尽可能以被测量的单位提供。尽可能首选在屏幕上显示不确定度信息。对于无法提供不确定度特定性能指标的定量成像功能，上市前提交应包含影响定量成像输出的主要变异来源信息（如像素大小、图像信噪比(SNR)、患者解剖结构）。
(d) 关于用户应进行的图像接受或质量保证活动的说明。如果定量成像功能的性能取决于用户的质量保证（如确保SNR可接受、层厚在给定范围内、图像无伪影），器械标签应包括质量保证协议（如检查什么特征、如何执行检验方法和计算指标），以及在质量保证未通过时应采取措施的明确说明。应包含所有必要体模的详细说明和/或如何获得体模的说明。
(e) 用户在器械预期用户群中所需的资格和培训描述。
(f) 提供与参考数据库比较功能的定量成像功能应包含参考数据库组成信息（如数据库各层或各区间内的受试者人口统计学特征、受试者数量）。如果数据库是知名且可公开获取的，我们建议您在标签中包含指向公开引用的引用或超链接。对于内部开发的参考数据库，应提供受试者组成信息（如受试者数量、受试者人口统计学特征（如性别、种族、年龄）、疾病状况）。
VII. 实例
这些实例的目的是说明单一类型定量成像功能存在的各种可能性——在本案例中为血管狭窄测量工具。这些实例不旨在描述任何特定器械，而是说明定量成像功能的验证和标签如何根据定量成像功能的设计和输出而变化。如前所述，任何特定器械的适当验证和标签将取决于器械的预期用途、器械功能以及性能声称。
实例1——手动定量成像功能
指导原则：使用完全手动功能进行定量测量应是一个透明的过程。手动定量成像功能通常用于各种临床任务，用户应有足够的信息来确定定量成像功能的性能是否满足其临床需要。简单的、完全手动的定量成像功能可能尚未针对任何特定任务进行临床验证，这一点也应向最终用户清楚说明。或者，如果针对特定任务预先规定并验证了性能规格，该重要信息也应清楚地传达给最终用户。
器械描述：器械描述应清楚说明定量成像功能的功能，包括输入、输出、对患者人群的限制或输入图像的限制（如成像模式、采集技术）。定量成像功能实现的任何算法都应明确说明。
技术性能评估：上市前提交应包括软件验证活动的文件，证明定量成像功能所依据的算法已正确实现。这应包括确认软件中的测量和用户界面功能已正确实现。软件验证可使用具有简单几何特征的软件体模来实现，测试对象应尽可能涵盖相关临床场景的范围。
对于高度依赖用户输入的定量成像功能，可能无法生成预先指定的临床性能规格。但根据器械的预期用途，作为预期临床使用中不同用户范围验证的一部分，将定量成像功能的性能进行表征可能是适当的。此类定量成像功能可能包含也可能不包含性能声称：任何性能声称都应得到充分证据支持。
标签（用户说明）：标签应清楚描述定量成像功能的功能，处理上文讨论的标签要素VI.C.(a)-VI.C.(f)，包括说明定量成像功能如何计算输出值，并提供用于产生这些结果的几何公式。
如果界定了预先规定的性能规格，这些性能规格应清楚地传达给用户。如果无法提供性能规格，应清楚地告知用户，在任何特定的临床使用场景下，定量成像功能的性能是未知的。确定对输出值影响最大的变异来源可能是适当的。
对输入图像的任何限制（如成像模式和采集技术）都应明确说明，包括界定用户预期执行哪些质量控制活动，以及定量成像功能自动执行的活动。应针对器械的已知局限性制定警告，并应注意各用户之间器械输出的变异性是可预期的。
实例2——半自动定量成像功能
指导原则：使用半自动定量成像功能进行测量可能涉及一些"黑箱"步骤，即使对专家用户也不透明。由于用户的专业知识，定量成像功能性能导致严重误差的风险仍然得到合理降低——因为用户通常需要检查和确认所产生的结果。然而，中等程度的误差或功能中的小偏倚可能不容易被发现，因此与手动测量工具相比，对定量成像功能性能进行更彻底的评价是可取的。
器械描述：器械描述应清楚说明定量成像功能的功能，包括输入、输出、对患者人群的限制或输入图像的限制（如成像模式、采集技术），以及预期由用户执行的操作与定量成像功能实现的功能的对比。定量成像功能实现的任何算法都应明确说明。
技术性能评估：除了上述全手动定量成像功能的验证活动外，半自动定量成像功能的支持性性能数据应验证在按预期使用测量工具时，定量成像功能的性能规格是否已达到。该评估可以对体模数据、临床图像或两者进行；但仅基于临床图像的测量可能难以确定准确度。选择试验方法时应考虑以下几点：
- 如果仅依赖体模数据来验证工具，您应说明半自动工具为何预期在临床图像上执行类似于或符合手动工具的性能；以及
- 测试应评价在按预期使用工具时产生的定量成像值，包括任何编辑步骤；但测试还应捕获足以证明自动化按预期执行的自动步骤的性能。
任何关于定量成像功能改善手动方法准确度和重现性的声称，都应以涉及多个临床医生和一系列临床使用场景的研究来充分支持。必须记住，重现性的改善不一定反映准确度的改善，反之亦然。
标签（用户说明）：标签应清楚描述定量成像功能的功能，处理上文讨论的标签要素VI.C.(a)-VI.C.(f)，包括定量成像功能执行的任务与最终用户负责的任务。用户说明应概述为证明定量成像功能满足其预先指定的性能规格而进行的测试。应列出重大计量误差的已知和潜在来源，并讨论其潜在影响。应向用户通报已知和潜在的重大误差来源以及已知的定量成像功能局限性。标签中的任何性能声称应与器械规格一致，并有性能数据充分支持。
实例3——完全自动化定量成像功能
指导原则：完全自动化的定量成像功能可能绕过通常由专家用户执行的重要评价步骤。完全自动化的定量成像功能可能不具有同样的机会让临床医生识别和降低因成像问题或定量成像功能重大性能故障导致的严重误差风险。因此，除了表征性能外，性能测试应证明在各种预期使用案例中，意外性能的可能性已得到充分验证。
器械描述：器械描述应清楚说明定量成像功能的功能，包括输入、输出、对患者人群的限制或输入图像的限制（如成像模式、采集技术）。定量成像功能实现的任何算法都应明确说明。
技术性能评估：完全自动化的定量成像功能应具有预先指定的性能规格，并应在代表各种预期使用案例（包括预期会对算法构成挑战的案例）的临床数据上进行测试。根据预期用途，这些使用案例可能需要包括各种成像模式（以及制造商、型号等，取决于器械的预期用途）、一系列临床相关场景以及适当多样化的患者数据集。对于完全自动化的定量成像功能，体模数据可能有用，但可能无法完全替代对临床数据的需求，因为体模可能是临床数据的不完全代表。
标签（用户说明）：标签应清楚描述定量成像功能的功能，处理上文讨论的标签要素VI.C.(a)-VI.C.(f)。用户说明应清楚概述为定量成像功能预先规定的性能规格，并概述为验证定量成像功能满足这些性能规格而进行的测试。应列出重大计量误差的已知和潜在来源，并讨论其潜在影响。应向用户通报常见的故障模式、已知和潜在的重大误差来源以及已知的定量成像功能局限性。标签中的任何性能声称应与器械规格一致，并有性能数据充分支持。
脚注
[^1]: 参见 https://www.fda.gov/medical-devices/how-study-and-market-your-device/premarket-submissions
[^3]: 关于确定获益-风险的更多信息，见以下指南文件："在确定上市前通知(510(k))中具有不同技术特征的实质性等同时考虑的获益-风险因素"(https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/获益-风险-factors-consider-when-determining-substantial-equivalence-premarket-notifications-510k)；"在医疗器械研究用器械豁免中做出获益-风险确定时考虑的因素"(https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/factors-consider-when-making-获益-风险-determinations-medical-device-investigational-device)；"在医疗器械上市前批准和De Novo分类中做出获益-风险确定时考虑的因素"(https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/factors-consider-when-making-获益-风险-determinations-medical-device-premarket-approval-and-de)；以及"关于医疗器械产品供应、合规和执法决定中获益-风险考量的因素"(https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/factors-consider-regarding-获益-风险-medical-device-product-availability-compliance-and)。
[^4]: Kessler, L.G.等, "The emerging science of quantitative imaging biomarkers terminology and definitions for scientific studies and regulatory submissions," Stat Meth Med Res 24(1) 9-26 (2015).
[^5]: Sullivan, D.C.等, "Metrology standards for quantitative imaging biomarkers," Radiology 277(3) 813-825 (2015).
[^6]: BEST (Biomarkers, EndpointS, and other Tools Resource), 参见 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK326791/
[^7]: Joint Committee for Guides in Metrology, "International Vocabulary of Metrology – Basic and General Concepts and Associated Terms (VIM 3rd edition)," JCGM 200:2012, 参见 https://www.bipm.org/en/publications/guides/vim.html