含镍钛诺的医疗器械非临床评估的技术考虑因素：行业与FDA工作人员指南
Technical Considerations for Non-Clinical Assessment of Medical Devices Containing Nitinol: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2021-07-09
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Animal Cell-Based Products 案卷号：FDA-2019-D-1261
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/technical-considerations-non-clinical-assessment-medical-devices-containing-nitinol PDF：https://www.fda.gov/media/123272/download
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官方文件全文
医疗和放射卫生食品和药物中心
对含镍钛的医疗器械进行非临床诊断评估的技术考虑
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
I. 简介和范围
镍钛是镍和钛的近等离子体合金,是医疗器械行业常用的材料。器械制造商使用了硝基诺的独特特性(例如:用于设计创新医疗器械,镍钛被广泛用于心血管器械,如支架、心脏阀门、导线和活性煤炭过滤器。与不锈钢等常规金属相比,镍钛的热机械行为和加工敏感性会引起特殊考虑,钛或钴合金。FDA制定了本指南,以提供FDA目前对由于镍钛的独特特性而使用镍钛器械的技术考虑的思考。 本文件中的建议应结合你的器械的预期用途和技术特点以及任何具体器械的相关指导意见加以评价。本指南的目的是概述与医疗器械有关的技术考虑,这些器械至少有一种由镍钛组成的病人活动成分。 对于本文件提及的FDA承认的标准的当前版本,见FDA的《共识标准》数据库。 2 关于在编制和评价1 Delrig T的上市前提交时适当使用协商一致标准的补充资料,Pelton A, Stöckel D. 镍钛医疗应用概览,材料科学和工程:A.1999年:273:149-60 提交医疗器械指南。”本文件的目的只是为了向公众澄清法律的现有要求。FDA的指南文件,包括本指南,只应视为建议,除非提到具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。
II. 背景
镍钛是镍和钛4、4、5的近等原子金属合金。 镍钛独特的热力行为使它成为医疗器械中常用的材料。30多年前,在诸如矫形射线、心血管导线和外科器械等产品领域开始在医疗器械中使用镍钛。在过去20年中,其使用在各种器械区,如整形断裂固定、支架和跨胃心脏阀门的使用有所增加。随着使用最低侵入性程序治疗病人的趋势不断增长,镍钛在机械变形或热后能够恢复原形,因此已成为大众对材料的选择。这些特性是由于奥斯汀铁和马腾锡相相之间可逆的转变造成的,可能是温度引起的(形状-模拟)或压力引起的(模拟弹性)。镍钛可以承受比常规金属合金(如不锈钢、钛、硝基、苯丙胺、苯丙烯、苯丙胺、以及苯丙胺、以及苯丙胺、苯丙胺、苯丙烯、苯丙胺、以及苯丙胺、苯丙胺、以及苯丙胺、苯丙钴合金或钴合金。 鉴于镍钛的复杂特性,在评估安全和有效性时,将镍钛器械的热机械行为定性为独特的考虑因素。先前的文献描述了制造对镍钛器械转化温度和机械性能的影响。制定标准的组织,如美国测试和材料学会(ASTM),这些协商一致标准界定了与镍钛材料有关的术语,包括化学、物理、热机械和冶金特性的规格,以及测试方法,以定性镍钛的变温和机械特性。 ASTM F2005: 5 ASTM F2063: 镍-钛形状内存合金标准术语:医疗器械和外科植入器6 Stockeckel D. Nitinol 医疗器械和植入器的液态镍-钛形状内存合金标准规格。小型侵入性治疗和联合技术。 2000年:9(2):81-88 7 Pelton AR, Dicello J, Miyazaki S. 优化处理和医用镍钛铁线的特性。 小型侵入性治疗和联合技术。2000年:9(2):107-118 前文文献显示,镍钛的腐蚀抗力高度依赖表面处理。 8 9 镍钛的活体腐蚀可能会对热力特性和/或生物相容性产生不利影响,从而降低该器械的安全性或性能。获得利益攸关方关于腐蚀测试最佳做法和腐蚀对金属(包括硝基酚)性能和安全性能的影响的意见,FDA举办了一个题为“血管金属植株:腐蚀、表面特征化和表层特征化”的公共讲习班。 3月8日至9日,2012年-10 从这次讲习班收集到的资料已经公布11 ,并用于更新FDA关于 " 非临床工程测试和内血监管剂和相关运载系统的推荐标签 " 的指南文件。该指导中的建议是针对血管内支架和运载系统的。FDA正在印发这份一般性指南文件,其中概述了在医疗器械中使用镍钛时的技术考虑因素。
III. 定义
Austenite起温(As) - “在单阶段变暖时,从马腾锡变奥士坦锡开始的温度,或在两阶段变暖时,从R-阶段变暖开始的温度,或从R-阶段变暖时,从R-阶段变奥士坦锡变暖开始的温度。” 13 Austenite终点温度(Af) - “在单阶段变暖时,加热时,从马腾锡变奥士坦锡变的温度,或从R-阶段变暖时完成Austenite变暖的温度。” 最终成品 - 用于器械或器械部件的术语,其中包括包括包装和消毒等“待销售”器械的所有制造工艺,适用时。 火星起温(Ms) - “从奥斯汀石向马腾石的转变始于单阶段变冷的温度或8朱古里温度,Trepanier C, Pelton A, Fino JM. 尼诺醇氧化及其对腐蚀抵抗的影响。2003年:9 Sullivan SJ、Dreher ML、Zheng J、Chen L、Madaba D、Miyashiro K等医疗器械材料和工艺氧化物层构成和辐射压缩对镍钛含量中镍释放的影响,形状内存和弹性。 2015年;1(3):319-27。 Nagaraja S、Di Prima M、Saylor D、Takai E.目前对心血管金属植入物进行腐蚀、表面定性和镍浸漏液测试的做法。2016年;105(6):1330-1341 13 经许可,根据ASTM F2005-05(2015年重新批准)《镍-钛形状内存合金标准术语》重新印制,West Conshohocken, PA 港道100号 19428. 完整的标准副本可从ASTM Internationalwww.astm.org上获取。 15 Martensite 终点温度(Mf)——“单阶段变冷时完成从奥斯汀石向马腾石的变冷的温度,或两阶段变冷时完成从R阶段变冷的温度。” 16 R阶段——“奥斯汀石与马腾石之间可能形成的中间阶段”。 17 R'-阶段起温(R's)——“火锅”——“热器”。 形状内存合金 - “一种金属,经过在海洋敏感级的表面塑料变形后,晶体结构在经过变暖温度范围加热后,经过温度变化变暖后,体积发生热动变化,导致变形恢复。”跟踪和/或部署试验器械,因为试验器械在临床使用时会发生。 超强弹性——“非线性可恢复的尼-提形状内存合金在高于奥斯丁铁终点温度(Af)的温度下变形行为”。
IV. 技术性建议
下一节介绍我们建议你列入的用镍钛制造的器械在上市前提交的信息类型。适合你镍钛器械的上市前提交类型,取决于你器械的监管分类。支持您提交监管文件所需的数据类型和数量将视器械设计、预定用途和器械类型分类的不同而有所不同。对于使用多种镍钛制造的器械(例如,具有不同表面终点的部件),我们建议你为每一种硝基胺醇提供建议的信息。如有特定器械指南文件,可列入应考虑的补充技术建议。FDA鼓励制造商与器械和辐射健康中心(CDRH)进行接触,经许可,通过15号分批审查重印,ASTM F2005-05(2015年重新批准) ASTM国际、100个港港道、西康索霍肯、巴勒斯坦权力机构 19428. 完整的标准副本可从ASTM Internationalwww.astm.org上获取。 16 同上,17 同上,18同上,19同上,20同上,21同上,获得更详细的问题反馈的程序。欲了解关于Q-提交方案的更多详情,请见“医疗器械材料的反馈和会议请求:Q-Submission Programme - 工业及美国食品药品监督管理局工作人员指南 " 。 22 关于更换或修改器械何时需要提交新的510(k)件的更多信息,参考FDA的指导意见,“决定何时提交510(k)项更改现有器械。” 镍钛用于各种医疗器械,接触时间长短不同。本指南文件中的建议因接触的预期持续时间而异。本指南文件中的预期接触时间为ISO10993-1 2009年“医疗器械的生物评价 -- -- 第1部分:第1部分 " ISO10993-1/2009第5.3节之后。24 定义如下。 (a) 有限接触 -- -- 其累积单次、多次或重复使用或接触不超过24小时的器械。 (b) 长期接触 -- -- 其累积单次、多次或重复的长期使用或接触可能超过24小时但不超过30天的器械。 (c) 长期接触 -- -- 其累积单次、多次或重复长期使用或接触超过30天的器械。
A. 一般资料 一般资料
镍钛的性能和行为取决于若干因素,包括合金构成、热历史、表面加工和先决条件。根据含有镍钛的器械的器械设计和预定用途,可能有必要采取不同的物质行为或性能。我们建议您提供以下关于您的镍钛含器械的一般信息,以便长期接触和长期接触器械。对于有限的接触器械,根据器械的设计和预定用途可能不值得提供其中一些信息。例如,对被动心脏导线进行的功能测试可能足以代替提供下列信息。 在可获得具体器械指导的情况下,这些指导可能有助于确定需要何种类型的信息。或者,申办者不妨在器械开发过程初期与FDA讨论使用功能测试的问题。FDA建议申办者利用 " Q-Submission " 进程促进这些讨论。 25 24 参考2016年《指南》“国际标准ISO10993-1的使用”。“对医疗器械的生物评估-第1部分:在风险管理程序内评价和测试”的“统一”和关于使用这一标准的最新信息。 镍钛的构成可以“调整”以优化特定用途的性能。这些资料应列入你的提交资料(例如,ASTM F2063“医疗器械和外科植株的微镍-钛形状内存合金标准规格”)。如果您的镍钛不符合公认的协商一致标准,我们建议您提供镍钛成分并描述其具体特性。 2. 制造业 包括热处理和表面处理在内的制造方法和参数可以改变镍钛器械的行为和性能。 因此,我们建议您提供一份高水平流程图,以确定从原料到最终消毒(如果相关的话)的制造过程。特别感兴趣的是热处理过程(例如激光切割、防毒、热形状设置)。此外,表面处理可对镍钛腐蚀/镍沥滤性能产生重大影响。 因此,我们建议你详细说明任何表面加工步骤(例如,磨粉、显微处理、采摘、磨粉等)。处理后清理步骤,并讨论如何设计这些步骤,以清除可能影响生物相容性的任何表面残留物。 3. 替代弹性/shape内存行为 镍钛可以通过成分和热处理“调控”到有伪弹性(超弹性)或按理想操作温度塑造记忆行为。由于这两种行为是不同的,因此应在提交材料中说明使用哪一种行为。 如果这两种行为都没有被采用,那也应该澄清。 4. 变换温度 如前所述,镍钛转化温度的变化已表明影响机械特性。因此,我们建议你提供最终成品形式的分阶段转化温度(即,如果相关的话,包括灭菌在内的所有生产)。在可能的情况下,应使用至少三个生产批量的样本26,因为镍钛转化温度对制造信息/搜索-fda-指导-指南文件/请求-反馈-会议-医疗-器械-提交-Q-Submission-方案方面的小变化敏感。 热分析对镍-钛合金的温度,”ASTM F2082“确定受硬化和自由恢复的镍-钛形状内存合金变温的临界试验方法”,或同等方法。应当指出,这些试验方法不一定对某一材料或器械的Af温度进行同样的测量。 28、29 对于预期带有载荷的器械,我们建议ASTM F2082, 修改后以评估该器械最终成型时的菌株(例如:骨质板的支架或预变形,因为它包含变形。评估变温的替代方法可以使用,并附有详细的测试规程和关于如何确定变温的解释。我们建议你提供体温的规格器械机械性能或变形温度范围,以确保器械作为伪弹性或形状内存材料发挥作用。
B. 机械测试
镍钛具有独特的热力机械行为。 如果有,应使用特定器械的指导或标准来评估您的器械的机械性能。如果机械测试将作为您的非临床测试计划的一部分进行,可根据器械设计和(或)预定用途,适用下列具体考虑。
- 实验测试考虑 a. 镍钛的伪弹性行为导致对一系列菌株产生几乎持续压力的区域,因此,通常在流离失所控制下进行机械测试,尽管其他控制方式可能适当(例如,在对AASTM F2477“血管驱动器驱动器动能测试标准试验方法”进行血管驱动器动鉴于热力27TW,Bhatatacharya K,鉴于其独特的热力机械27,R阶段对NiTi超弹性行为的影响。 28 Cadelli A, MANJERI RM, Sczerzenie F, Coda A. UUPFR, 作为镍钛特性的灵活技术,形状记忆和弹性。2016年3月1日;2(1):86-94。 29 Dierig TW, Bhattacharya K. R阶段对Niti, 形状记忆和弹性超弹性行为的影响。 2015年6月1日;1(2):153-61。 镍钛行为 我们建议您为机械测试所使用的控制模式 提供一个理由 b. 有些器械的设计使其在植入之前和/或植入期间可能暴露于菌株。例如,心血管支架被压缩成较小直径,压缩到运载系统上,在部署前通过血管跟踪。此外,整形主食在植入前会扩大,因此,在适当情况下,我们建议您将任何临床变形/支架和温度外移(例如灭菌)作为机械测试器械的先决条件。 c. 由于镍钛的热机械反应,机械测试应在与临床有关的温度下进行,除非另有正当理由。 d. 有些器械在使用期间会受到循环装载条件(即疲劳装载)的影响。如果你进行疲劳测试,我们建议你使用临床上相关的液体测试溶液(例如磷酸盐缓冲盐碱(PBS))。由于空气中硝基诺疲劳测试已证明对试验频率敏感,因为加热效应,30 我们不建议你在空气中进行硝基诺疲劳测试。如果您在空气中进行硝基诺疲劳测试,我们建议您为所使用的测试环境提供科学理由。 e. 用于使用硝酸的形状内存特性(例如,通过热循环改变循环形状)的器械,我们建议在一个与临床相关的温度范围和周期数中进行环形内存测试。 这种测试应评估功能性能和器械完整性。
- 计算压力/压力/压力分析 如果您计划进行计算分析,31 我们建议如下 以确保正确捕捉镍钛独特的热机械特性: a。适用于镍钛的组织法可能与传统金属32、33 有很大不同。 因此,你应当模拟镍钛材料30 Wagner等人(2004年)。“伪弹性尼提形内存电线的结构疲劳”材料科学与工程A卷,第378卷,第105-109页。 32 Ford DS和White SR. 55 Ni45ti nitinol的热机械行为,1996年《材料法案》,44(6):2295-2307。 33个超弹性形状内存合金管的紧张、压缩和弯曲,Benjamin Reedlunn和Christopher B。 丘吉尔 艾米莉·埃尼尔森 约翰·肖 萨曼莎·HDaly,《固体机械学和物理杂志》,第63卷,2014年2月,第506-537页,附有适当的材料模型。您应该记录和说明材料模型中使用的参数。 b.材料模型参数可从ASTM F2516“镍-钛超弹性材料紧张状态测试标准测试方法”中获取。包括热处理和表面处理步骤)。应在温度代表临床使用环境的情况下进行试验(例如,可移植器械的温度为37°C)。 c. 您的计算分析应包括在制造过程中设定形状步骤的影响,因为这些步骤将缓解先前存在的压力。 d. 如果您的器械在使用过程中受到循环装载,我们建议您使用恒定寿命曲线计算疲劳安全系数。 与传统金属不同,传统金属使用基于压力的疲劳估计寿命(如古德曼、索德贝格图表),发现使用恒定寿命平均值与交替变换菌株图为预测镍钛疲劳期提供了一个良好的模型。 34 镍钛的Fatigue寿命对成分和加工很敏感。因此,我们建议您通过实验性测试镍钛样本,生成一个适合您的器械的恒定生命曲线,这些样本代表您最终制造的器械(例如,包括热处理和地表处理),而不是利用与器械无关的数据。 由于疲劳症生命可能受到前干旱的影响或有利影响(例如:从剪切一个支架到一个送货导管) 35 36 我们建议你考虑并讨论 海峡前的效应我们建议你说明和说明用于计算疲劳安全因素(如卡路里或高压)中值和交替紧张程度的方法。您应该验证用于分析镍钛器械的计算模型,并证明相对于计算模型(COU)使用背景的验证活动是合理的,计算模型在决策中的风险和作用,38 以及相对于计算单位所评估的条件范围。《微观结构和机制回顾》,Alan Pelton,《材料工程和性能杂志》,2010年 35 Gupta等人( " .高压前压力降低镍钛铁丝的弯曲疲劳寿命 " ,J Mechanical Behavir生物医学材料36 Senthilnathan等人(2019年)。甲型肝炎对超弹性镍钛的Fatigue生命的影响,J材料工程和性能37 Marrey等人(2018年)。鉴定心血监管剂的致命安全系数计算方法,《生物机械工程杂志》,140(6) 38 ASME V & V 40。通过核查和审定评估计算模型的可信度:医疗器械应用证明您在验证活动中选择了测量的参数(例如,强度、强度)和装载路径。 我们建议,在提交计算压力/压力分析报告时,遵循“医疗器械提交指南中计算模型研究报告”。 39
C. 腐蚀测试
镍钛的腐蚀易感性取决于制造和表面结晶过程40 用于最后成品形式的制造和表面结晶过程40 以及最后成品形式的几何可能。由于腐蚀可能导致镍离子释放,甚至损害器械的机械完整性,我们建议对镍钛器械进行活性腐蚀测试,以便长期接触和长期接触器械(具体建议见下文)。如果点心腐蚀测试结果符合事先规定的接受标准(关于接受标准的细节,见C.1节:腐蚀测试 - 喷气腐蚀物)和你的器械是使用固定表面加工制造的,这些加工已经用于具有良好临床使用历史的器械(即:没有任何与腐蚀或镍离子释放有关的不良事件的历史),例如电镀、化学牵引或机械抛光,可能没有必要进一步测试。在考虑制造工艺(例如热处理)对表面完成的影响时,比较表面特征分析结果(例如化学成分与化学成分对表面完成的影响)。由于表面特征的点尺寸限制,这种办法可能不适合评估受整个表面影响的现象(例如,如果在腐蚀试验期间确定了表面变异性,则需确定表面变异性。 如果测试结果不符合事先规定的接受标准,或者您的器械不是使用具有良好临床使用历史的固定表面加工工艺制造的,我们建议说明镍离子释放的程度。提供了流程图(图1),以说明建议的腐蚀和镍离子释放易感性的测试模式。 对有限的接触器械一般不进行腐蚀测试;然而,在诸如具有电活性成分的器械等不同金属组合的情况下,可以要求进行这种试验,或可降解的金属/聚合物成分,这些特征可以加速硝化醇腐蚀。在这种情况下,我们建议你通过每40 Sullivan 等人(2017年)的 " Q-提交程序 " 寻求更详细的反馈。地表处理对一种浮游生物模型中镍钛支流在维沃内腐蚀的影响。 Acta生物物质,第16卷,第385-396页,TM F2129 符合接受标准 " 是 " 既定表面完成? " 是 " 无需进一步测试
“医疗器械材料反馈请求:提交前方案和与FDA工作人员举行会议。”以上各段所述(体外镍离子释放测试) 图1. 腐蚀测试范式流程图
- 腐蚀 我们建议按照ASTM F2129“进行循环功能动力极分化测量以确定小型植入器械腐蚀性可感性的标准测试方法”进行坑点腐蚀测试。包括压缩/装载和通过体外固定器械部署器械,以模拟体外解剖状态(例如容器大小、腐蚀性)。或者,该器械可以在模拟使用期间承受预期的压力/压力,而无需使用体外固定器械,并有正当理由。这一器械的调节旨在模拟器械植入时的临床状况。您应该测试器械大小,这些尺寸在腐蚀易感性方面最差,以表面积、大小和/或几何为基础。应考虑可能影响表面结晶的几何或大小等因素,如对高曲线区域进行适当抛光等。试验器械应代表最终成品形式,并选定其选择,以便能够评估由于制造而可能发生的变异(例如:如果镍钛成分涂上一种非导体物质(例如聚合物),我们建议制造一种未涂层的版本,进行同样的热处理,作为最终完成的器械,作为最坏的试样,进行点火腐蚀。如果测试过的器械没有被灭菌,则应提供灭菌过程不会影响腐蚀性能的理由。应在考虑结果的变异性的情况下,说明在*%%%根据已知的腐蚀性能变异性,可能至少需要6个样品42,根据你的器械的性能和接受标准,可能还需要更多样品43。可以科学地使用替代器械尺寸或缩短样品。 试验报告应包括腐蚀/阻塞潜能值、分解潜能值以及两极曲线。当实际操作时, 我们建议您用一个图表来绘制所有的极化曲线。 您应该讨论任何偏离 ASTM F2129 标准( 例如, ) 的偏差 。不符合ASTM G5“进行电能动力对极分分测量的标准参考试验方法”中概述的标准的测试设置。应根据接受标准对结果进行评估。ASTM F2129不包括接受标准。 因此,应比照美国法律,确定沉积腐蚀试验的接受标准。市场比较器,具有良好的临床使用历史(即没有腐蚀性骨折或与镍释放有关的不利事件的历史)。虽然只有有限的数据将体外腐蚀试验与体内腐蚀结果直接联系起来,已经出版了44、45、46、47、48份研究报告,这些研究报告可用于在没有参照系统时确定接受标准。应根据弹孔和裂缝腐蚀性能以及贵器械镍沥滤风险来说明标准的合理性。如果发生故障,您应包含在测试前和测试后对器械进行目视检查的结果,以评估挖坑和坑点位置的证据。应提供足够放大度的图像,以支持你的评估。
- 镍离子释放 如果你的镍钛器械不符合预定的腐蚀抗药性验收标准,或者没有采用固定的表面结晶工艺,我们建议按照ASTM F3306“医疗植物离子释放评价标准测试方法”进行镍离子释放测试。《ASTM F2129对小型医疗植物进行电化学测试——经验教训》的评估。《关于腐蚀性医疗器械的腐蚀性抗药性接受标准: 《Vivo Environments公司尼定醇矿床》,《材料工程和性能杂志》第18期,768-780(2009年)。 44 Corbett RA. 医疗植入物实验室腐蚀测试,《医疗器械材料和过程记录》,2004年:ASM国际、材料园、OH 45 Eiselstein、L. E. 等人。 接受医疗器械腐蚀抗药性标准:《Vivo环境尼蒂诺石矿的统计分析》,《材料工程和性能杂志》,第18期,768-780期(2009年),46 Lonn,M.K.,Metcalf,J.M. & Choules,B.D。在Vivvo和Invitro 硝化物腐蚀性,形状内存和超弹性1,328-338(2015年) 47 Pértile, L. B., Silva, P. M., P., Peccin, V. B., Peres, R., Silveira, P. G., Giacomelli, C., Giacomelli, F. C., Fredel, M. M. C. , M. P. B. P. B., P. B., P., P. M., P. B., Peres, R., Silveira, P. G., Giacomelli, C., C., Giacomelli, Fredel, M. C.和Spinelli,A.(尼提二基合金(尼蒂诺)的活体人体电化学特性),用于最小侵入性植入。《生物医学材料研究期刊》A部分,89A,1072-1078(2009),48 Stacey J.L. Sullivan,Daniel Maddaba, Shiril Sivan,Katie Miyashiro,Maureen L.,2009年。Dreher, Christine Trépanier, Srinidhi Nagaraja. 地表加工对浮游动物模型中尼诺醇链的活体腐蚀的影响。385-396 (2017年) 测试应测量从该器械释放到生理温度和pH值的液体中的镍浓度,从而在一段时间内量化镍。为避免在pH值中游览,我们建议使用缓冲解决方案,如PBS。对于长期接触,应在整个预期接触期间进行浸入试验。对于永久植入物,我们建议进行60天的测试。或者,如果测试表明你的镍钛成分表面稳定,即:正在接近平衡,测试可以提前完成,最低试验期为30天。 表面稳定性的理由可包括试验结束时可忽略不计的单质衰减排放率的证据。应在适当的间隔内进行溶液取样,以确定体外器械的镍释放特征。您应该使用一个能充分捕捉任何镍离子的初始浮肿释放的取样方案。 例如,永久植入的取样间隔可能至少包括累计接触第一个月的1天、2天、4天、7天、14天、21天和28天,并且至少此后每两周一次 来捕捉镍的最初释放物 以及长期释放行为可科学地使用替代采样频率。 在对器械进行模拟器械植入(如跟踪和部署)的先决条件之后,应在最后完成的器械上进行测试。应选择测试器械,以便能够评估制造过程中可能发生的变异(例如,从多个批次采集样品),在有多种尺寸或不同地形的情况下,器械应加以选择和说明理由,使其代表镍离子释放的最坏情况(例如,最大的表面面积,最难以表面完成,和/或当地最高菌株)。 应进行验证测试,并在测试报告中加以归纳。这种验证测试应包括对分析仪器的验证,以及一次峰值和回收测试,以证明在测试过程中镍不会失去溶液(例如,镍在测试过程中不会失去溶液)。由于吸附在抽水容器上) 时间长度至少应等于浸入试验期间最长的间隔。 提取率,或测试器械表面面积与测试溶液容量的比率,应同时提供科学理由,说明为何选择该比率。应在你的理由陈述中考虑试验溶液中分析仪器的探测限度和镍溶性。如果释放的镍在试验溶液中未接近镍溶性限值,而且远远超出探测限值,那么表面与体积之比为0.1至1厘米2/毫升可能是适当的。我们建议你在每个取样时点用新的解决方案取代整个测试解决方案。 试验结果应作为每个器械的累积释放总量以微克和每日释放(微克/天)报告。此外,如果将释放率与不同地形的器械或样品进行比较,结果也应按器械表面区域正常化。如D节:生物相容性所述,这些结果应作为风险评估的一部分。
- 腐蚀加热 与点火腐蚀类似,热电流腐蚀可能导致镍离子释放率高于预期,或破坏机械完整性。如果镍钛与不同金属发生接触,应考虑进行电磁腐蚀测试。我们建议采用ASTM F3044“评价医疗植物腐蚀性腐蚀潜力的标准测试方法”所述方法,作为使用腐蚀性腐蚀性试验器械的替代办法,可使用代表预期发生最坏情况、采用相同制造工艺的千兆瓦组合的优惠券。a 可提供科学理由,代替测试,如果由于变速联动而预期的最坏情况可能变化很小,如果阴极与无专利材料相对表面比率较低(例如,如果阴极与无专利材料相对比较低,则该变化可能变化幅度较小(例如,如果阴极与无专利材料相对表面比率较低,则该变化可能最小(例如,如果阴极与非专利材料相对比的表面比率较低,则该变化可能最小(例如,如果,在水下或水下)) 标记带到标准表面比率) 。
D. 生物相容性
为了评估你的镍钛器械的生物相容性,我们建议你遵循“使用国际标准ISO 10993-1”的指南。`医疗器械的生物评估 - 第1部分:49 本指南确定了应考虑的生物相容性评估类型和关于如何进行相关测试的建议。 此外,如果进行体外镍释放测试(见图1),应进行风险评估,将从该器械释放的镍数量与镍的可公差摄入值进行比较。ISO 10993-17:2002/(R)2012标准“医疗器械生物评估 -- -- 第17部分 " 界定了TI值:确定可浸出物质允许限值”作为“根据体积、估计某一物质在特定时期内平均日摄入量的估计数,被认为对健康没有明显损害。” 对于长期或长期接触含镍器械释放的镍的病人可能产生的不良系统影响,CDRH建议,除超敏度外,其皮下(非口头)暴露于镍每天0.5微克/千克(例如,5微克/千克/天)的毒性(TI)值为0.5微克/千克/天。70公斤成人每天35微克/天)50 这一数值的依据是,在通过侧侧接触途径施用镍盐后(例如:FDA没有为镍设立口述工业公司;但是,美国没有为镍建立工业公司。 环境保护局已建立了20微克/千克/天的参考剂量(RfD)(例如,70公斤成人每天1400微克/天),该物质旨在保护致癌性,大鼠或小鼠在通过良好生物实验进行长期口服或吸入接触可溶性镍化合物后,没有观察到肿瘤发病率增加;51 因此,镍钛释放的镍离子的TI足以保护致癌性。如果在体内有关于你器械的镍接触数据,这些数值也应列入你的风险评估。 由于不知道镍接触的下限,在某些病人中可能引起过敏反应,镍钛释放的镍不可能产生高敏度的TI,因此建议适当贴标签(见E节:标签)。 如果你的镍接触估计值超过建议的毒性贸易指标(即0.5微克/千克/天),在某些情况下,可得出替代的毒性贸易指标,例如,接触时间短得多,或者其他接触途径(例如吸入),为了支持替代的毒性毒性测试,您应当提供证据(例如,文献指出,潜在的毒理学风险将得到充分减轻,或讨论使用该器械对健康可能带来的好处如何大于使用该器械可能造成的伤害或疾病的风险。关于获益-风险评估的其他信息,可查阅“在为医疗、医疗和医疗、医疗
- 研究用器械豁免申办者指南;申办者-调查员以及美国食品药品监督管理局工作人员”52 和“在医疗器械预先批准和新分类中确定获益-风险时应考虑的因素-工业和FDA工作人员指南”。 53 如果镍的释放超过建议的或替代的TI,且无正当理由,为了减轻风险,可能需要对器械进行修改(例如表面优化)。
E. 标签 - 警告
由于对镍的数量没有已知的下限,可引起某些病人过敏反应,我们建议通过对含镍钛器械贴标签,减少对镍可能发生过敏反应的风险。具体而言,我们建议标签(例如使用说明)应包括警告长期和长期联系器械。请注意,当使用风险明显大于任何可能的好处时,禁止使用含镍钛的器械可能是适当的。 51 Heim KE, Bates HKE, HK, Rush RE, Oller AR.(2007年) Fischer 344大鼠对硫酸盐镍六氢酸盐的口服致癌研究,毒理学应用药理学,224(2):126-37。 我们建议将下列警告(或类似的警告)列入你的标签:警告:这个器械含有镍钛,一种镍和钛合金。对这些金属过敏反应的人可能对这一植入物发生过敏反应。在植入之前,应就器械内所含材料向病人提供咨询,以及可能发生过敏/对这些材料的高度敏感。 16) 16
脚注
[^2]: 现有医疗器械,请参见“在预市场中适当使用自愿共识标准”。 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/search.cfm
[^22]: 可在下列地点查阅:-会议-医疗器械提交文件-q-提交方案 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/requests-feedback-and
[^23]: 可用于 k- change- al- along- section https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/deciding-when-submit-
[^25]: 详情见“医疗器械反馈请求书:与美国食品药品监督管理局工作人员举行的Pre-Sub方案和会议”可查:0 _ https://www.fda.gov/regulatory
[^26]: 21 CFR 820.3(m)工艺,例如温度或加热期。如果使用伪弹性特性来达到预定的器械性能,我们建议提供两种或两种的 半成品(Af)温度,R阶段完成温度(Rf),如果R阶段存在,27或身体温度机械测试数据符合事先规定的接受标准。如果正在使用形状内存属性, 您也应该提供奥斯汀语启动( As) 、 马滕锡姆启动( Ms) 、和马腾锡终点(Mf)温度,因为这些温度决定着形状记忆行为。我们建议使用ASTM F2004“变换标准测试方法”中所述的方法。
[^49]: 标准-iso-10993-1-生物评估-医疗器械-第1部分-评价-和50°Q1-inces/ucm287535.htm的口服镍矿矿矿。必须指出的是,TI值并不是要保护当地效应(如坏死、炎症、性病、等微生物等)。可能是植入物释放到植入物周围组织中的镍释放引起的刺激。 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-international
[^53]: 现载于# https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/factors-consider-when