添加剂制造医疗器械的技术考虑因素：行业与FDA工作人员指南
Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2017-12-05
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Biotechnology、510(k)、Premarket Approval (PMA)、Investigational Device Exemption (IDE)、HUD/HDE、Orthopedic、Tissue 案卷号：FDA-2016-D-1210
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/technical-considerations-additive-manufactured-medical-devices PDF：https://www.fda.gov/media/97633/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
2024年2月2日，FDA在21 CFR第820部分（89 FR 7496，自2026年2月2日起生效）公布了修订质量管理体系法规的最后规则。经修订的21 CFR Part 820现题为 " 质量管理体系法规 " 。QMSR统一了质量管理体系的要求,以参考方式纳入了国际标准化组织(标准化组织)为医疗器械质量管理体系制定的国际标准,ISO 13485:2016. FDA确定,ISO 13485中的要求如果全部采用,与质量体系法规的要求基本相似,在企业的质量管理体系中提供类似程度的保证,并有能力始终如一地制造安全和有效的、在其他方面符合FD&C法的器械,《FD&C法》(FD&C法)。 本指南文件是在最后规则生效日期之前印发的。FDA鼓励制造商审查当前的QMSR,以确保遵守相关监管要求。
添加制造的医疗器械的技术考虑
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
I. 简介和范围
FDA制定了本指南,以提供FDA对使用添加剂制造器械的技术考虑的初步想法,包括三维(3D)印刷的制造业大类。添加制造(AM)是一个过程,它通过相继建造二维(2D)层和将每个层连接到下面的层来建立物体,允许器械制造商迅速生产替代设计,而无需重新配置,并创建作为单一件建造的复杂器械。技术的迅速进步和AM制造器械的供应量的增加,正在鼓励对技术的投资增加和医疗器械工业更多地使用。本指南的目的是概述与AM进程有关的技术考虑因素,以及至少包括一个添加剂制造部件或添加剂制造步骤的器械的测试和定性建议。 本指南大致分为两个主题领域:设计和制造考虑(第五节)和器械测试考虑(第六节)。设计和制造考虑一节提供技术考虑,应作为满足器械质量制度要求的一部分加以处理,由贵器械所属器械的监管分类和(或)监管分类确定,如果适用的话。虽然本指南包括了制造方面的考虑,其用意不是全面处理所有考虑或监管要求,以便为制造器械建立一个质量管理体系。 审议部分介绍了在提交上市前通知(510(k))、上市前核准(PMA)申请中应提供的信息类型,人道主义器械豁免(HDE)申请、De Novo申请和研究用器械豁免(IDE)申请。您的 AM 器械需要 的 上市前 提交 类型 , 取决于 您 器械 的 监管 分类 。 关于特定器械、产品、或实体应通过工业和消费者教育司(DIICE@fda.hhs.gov)向适当的审查处提出。 对于使用AM制造的器械,本指南中的建议补充了现有指南文件或FDA确认的适用协商一致标准中概述的任何特定器械建议。6. 器械制造点可能会引起本文件未涉及的其他技术考虑。此外,本指南没有涉及在AM.B.A.B.A.B.A利用AM技术制造的细胞或组织产品可能需要额外的监管和制造过程考虑和/或不同的监管途径。因此,与生物logics、细胞或组织产品有关的AM问题应提交给生物评价和研究中心。关于对组合产品管辖权的具体问题,请向组合产品办公室(OCP)询问,地址是301-427-1934,或组合@fda.gov。 这是一条飞跃的指南,一种类型的指导,作为FDA可以交流对产品开发初期可能具有公共卫生重要性的新兴技术的初步想法的机制。这一飞跃指南代表了FDA的初步想法,随着更多资料的提供,我们的建议可能会改变。FDA鼓励制造商通过Pre-Sub程序与器械和辐射健康中心或辐射卫生中心接触,以获得关于添加制造的医疗器械的更详细反馈。欲了解更多关于Pre-Sub工作的情况,请见“关于医疗器械反馈的请求:与FDA工作人员举行提交前方案和会议——工业及美国食品药品监督管理局工作人员指南。” 本文件引用的FDA确认的标准现版见FDA确认的共识标准数据库网站。包括本指南在内,不确立法律上可执行的责任。相反,FDA目前对一个专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。
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II. 背景
AM是一种迅速增长的技术,在许多产业中经常用于产品研发,在一些产业中也经常用于商业生产(例如:虽然存在许多AM技术,但在发布本指南时,医疗器械中最常用的技术是火药床聚变、立体造影、纤维化成型和液基外溢。粉末床聚变系统依靠一种能源(激光或电子束)有选择地熔化或烧合一层粉末,或金属或聚合物,以创建下一层。 石化系统使用一种液态材料的瓶子,通过激光或投射系统,通过光,有选择地用光来治愈液体材料,通过移动建筑表面来创建新的层层。在沉积点熔化一个固态的丝质,之后,材料固化,新的层层通过将建筑表面从热源移开而形成。或固化(固化方法可包括光暴露、溶剂蒸发或其他化学工艺),新的层层通过移动 建筑平台 远离沉积提示。 对于医疗器械,AM的优点是,通过使用病人自己的医学成像,便利了解剖相配器械和手术仪器(所谓的病人相配器械)的产生。另一个好处是,可以容易地制造复杂的几何结构,从而可以创建工程设计多孔结构,内部渠道曲折,使用传统(非附加)制造方法不容易做到的,以及内部支助结构。例如,从层到层的制造过程,以及相对缺乏使用AM技术制造器械的经验和临床史,在确定最终成品器械的最佳定性和评估方法方面提出了挑战,FDA举办了题为“医疗器械的辅助制造: 2014年10月8日至9日讨论3D印刷的技术考虑因素”,讨论这些挑战并获得利益攸关方的初步投入。3 讲习班为医疗器械制造商、AM公司和学术界提供了一个论坛,讨论AM医疗器械的技术考虑。它侧重于五个广泛的主题:(1)材料;(2)设计、印刷和印印后鉴定;(3)印刷特点和参数;(4) 对最终器械进行物理和机械评估;(5) 对最终器械进行生物考虑,包括清洁、无菌和生物相容性。添加剂制造可以使用不同类型的材料。讲习班参加者指出,材料控制是确保制造成功的一个重要方面,最终器械性能与材料挂钩,
III. 概览
通过AM制造的器械所需的信息、定性和测试可能取决于各种因素,包括但不仅限于:它是否是植入,一种仪器,单用相对于可重复使用、载荷和(或)以预先规定的标准尺寸提供,或与病人相匹配。本指南概述了在设计开发、生产工艺、工艺验证、工艺验证、设计、生产工艺和工艺验证等阶段应考虑的AM器械的技术方面。半完成和最终完成的器械测试。鉴于用添加剂制造的AM技术、材料和器械多种多样,并非所有所述考虑都适用于每一种器械。您应根据所使用的材料和技术以及该器械的预定用途,确定和说明哪些因素适合您的器械。例如,用钛的粉末床聚变制成的器械不需要考虑到液体材料或聚合物因素。 同样,在上市前提交的AM器械中,也并非预期会涉及所有考虑因素。预计AM器械一般将遵循与同类非AM器械所必须遵守的分类和(或)条例相同的监管要求和提交要求。在少数情况下,AM可能会提出不同的安全和/或有效性问题,此外,本指南仅涉及与AM进程有关的制造方面的考虑。如果尚不清楚在上市前提交的AM器械文件中应提供何种技术信息,我们大力鼓励制造商通过Pre-Sub程序与CDRH或CBER接触,以获得更详细的反馈。有关Pre-Sub的更多资料,请见“关于要求 医疗器械反馈:提交报告前方案和与FDA工作人员举行的会议——工业及美国食品药品监督管理局工作人员指南。”
以下流程图(图1)显示了总体AM进程和本指南的相关章节。第一步是设计过程,其中可包括一个标准设计,配有独立的预先指定大小和模型,或用病人自己的医疗图象设计的与病人相配的器械。一旦器械设计转换成数字文件,软件工作流程阶段即开始,再进一步处理该文件,以准备打印。 优化打印参数,将构建文件转换成机就绪格式。与此同时,对用于印刷该器械的材料建立了材料监管。印刷完成后,对已建成的器械或部件(例如清洁、打扫、打字后机械、灭菌、包装和标签)进行后处理。在后处理后,最后完成的器械已准备就绪,可以测试和定性,你的质量管理体系应应用于所有这些过程。
图1:AM进程流程图
IV. 定义
以下定义适用于本指南,可能不适用于FDA印发的任何其他文件。 AM机器(机器) - " 添加剂制造管道的一部分,包括硬件、机器控制软件,5个建设周期——“单一过程周期,其中一个或一个以上的部件在添加剂制造系统加工室的层层中堆积。 6 建设准备软件——用于将数字设计转换成可以通过AM进程制造器械或部件的格式的软件。这可包括多种软件组件。 设计操作软件 —— 计算机程序, 允许根据具体情况( 如病人配对)修改医疗器械设计。这可包括多种软件组件。
5ISO/ASTM 52900 添加制造——一般原则——术语6ISO/ASTM 52900 添加制造——一般原则——术语设计软件流程材料控制(处理最后测试考虑)——“一个或一个以上由单一类型组成的部件或制成品,模型, 类, 大小, 构成,或 软件版本,其制造条件基本相同,并打算在规定的限度内具有统一特性和质量。” 质量 - " 与器械满足使用需要的能力,包括安全和性能有关的特征和特征的全部 " 。 8
V. 设计和制造过程的考虑
本节重点介绍应作为满足质量制度要求的一部分处理的技术考虑因素,即AM全部或部分制造的受监管器械的质量制度要求。 然而,本指南并非意在全面满足质量制度的所有监管要求。制造商必须建立并维持控制器械设计的程序,以确保每21个CFR 820.30设计控制器符合特定的设计要求。制造商还必须建立和保持监测和控制经过验证的工艺过程参数的程序,以确保继续满足具体要求。 9 如果工艺的结果无法通过随后的检查和测试得到充分核实,10 FDA对这些条例的解释是,要求制造商制定程序,包括鉴定AM器械的制造过程,以确保该器械能够如预期的那样运作。请注意,免于要求提交上市前通知(510(k))并不意味着一种器械可免于遵守质量保障要求。 有些器械被条例明确豁免于大多数质量保障要求。制造商应参照对其特定器械类型的适用条例,以确定QS要求适用什么。" 文件 " 、 " 文件 " 、 " 记录 " 和 " 识别 " 等用语的使用是指根据《质量和价值条例》对制造信息提出的文件要求和根据《特定器械类型或分类条例》确定的制造信息上市前提交要求,并非所有所述考虑都适用于个别器械,因为现有各种AM技术。同样,对特定器械的上市前提交文件可能不必涉及所有考虑。预计AM器械一般将遵循与同类非AM器械所必须遵守的分类和/或条例相同的监管要求。
721 CFR 820.3(m) 821 CFR 820.3(s) 921 CFR 820.75(b) 1021 CFR 820.75(a) 有几种AM技术和不同的加工步骤组合,可以使用每种技术来制造器械。因此,必须清楚确定印刷过程中的每一个步骤。从最初器械设计到最后器械后处理,可有助于确保产品质量要素在生产过程中得到处理。此外,对每个关键制造流程步骤进行高级别总结,可能有助于记录所使用的AM流程。对每个进程步骤的定性应包括但不仅限于对进程的描述,由于优化一个设计参数的流程可能会影响另一个设计参数,关于处理步骤的信息应表明你对这些权衡的理解,以及这些权衡如何影响对器械正常运行至关重要的设计产出。此外,应将先前流程对最终完成器械或部件的累积效应纳入每个流程步骤的开发过程并记录在案。在最终器械测试中可以看到AM进程不同步骤的影响;然而,如果对每个步骤都缺乏明确了解,那么很难确定制造缺陷失败的根本原因。在粉末床聚变机中,再利用粉末与处女粉末的比率可能影响熔化特性,从而影响各层之间建立一致联系所需的能量,这反过来又影响到最终机械性能。 同样,应当记录为制造过程的每一步骤确定的风险以及这些风险的缓解情况。评估、评估和进程可能采取不同的关键步骤,并查明风险。必须利用关于你具体机器能力的所有合理可得知识,确保制造过程产出满足确定的要求。 11 通过建立测试结构,可以取得关于机器能力和局限性的定量知识,最坏情况建造或程序验证(见第五.F节流程) 验证和接受活动及第六.B节机械测试以获取更多信息)。 与传统制造方法一样,设计要求驱动了可用于可靠生产该器械的工艺。因此,必须明确确定贵器械的关键设计参数,包括但不限于尺寸范围和现有设计或配置选项(例如:臀部节肢抑制器械骨骼部位的角与角之间的角范围)。 本节包括制造方面的考虑,其目的并非要全面处理为制造你的器械建立质量管理体系的所有考虑或监管要求。“全球统一工作队进程验证指南”12 的各个方面可能有助于制定程序验证程序。关于设计控制的其他信息见“设计控制”
11ISO 14971 医疗器械 -- -- 将风险管理应用于医疗器械管理系统条例,与工业和消费者教育司联系,通信和教育办公室,电话:1-800-638-2041或301-796-7100或DICE@fda.hhs.gov。
A. 整体器械设计
AM的创新潜力可能会给制造过程带来变化,而使用其他制造技术时则不会出现这种变化。 具体而言,我们建议您将您最后完成的器械所期望的特性大小与您AM技术的最小可能特性大小 和单个机器的制造容度作比较,给定了最终器械的建造参数和条件。这是为了确保使用所选择的添加技术可靠地建造所需尺寸规格的器械和部件。最后器械或部件的尺寸规格以及机器的制造耐容度应记录在案。光滑的表面被踩到的地貌,其特性的比预期的更粗糙的地貌。应在产品规格中概述表面完成要求。
B. 病人专用器械设计
病人配对器械可以多种方式生产,有些是添加剂,有些是传统的。 AM特别适合制作PMD;因此,本指南试图解决与AM有关的一些考虑因素。然而,它并没有详尽无遗地列出对一般病人比对过程的各种考虑。包括PMD在内的所有AM器械都同意第五.A节所述考虑。 有些PMD是基于一个标准尺寸的模板模型,该模型与病人的解剖相匹配。不论有无标准尺寸的模板,项目管理报告可在一个界定的设计或性能信封内制作。该性能封套在病人匹配启动之前确定,说明最低和最大尺寸、机械性能限制、以及其他临床相关因素。病人匹配可以通过使用一个或多个解剖参考量来测量器械大小等技术,或者通过使用病人成像的全部解剖特征来实现。请注意,虽然有耐心或特定病人的器械有时被通称为“定制”器械,它们不是符合FD&C法海关豁免规定的定制器械,除非它们符合第520(b)条的所有标准。大部分的PMD都属于现有的管理途径,即病人可直接通过临床工作人员对特定与病人相配的器械设计进行修改,器械制造商或第三方对临床投入的反应。这些投入可从个别测量、临床评估、病人成像或结合这些成像获得。最终器械的改装和进行改装的方法可能对病人产生直接后果。您应清楚确定临床相关设计参数,这些参数的预定范围(分钟/最大值),其中哪些参数可以修改,以便与病人相匹配。 标准尺寸器械的考虑也应适用于PMD。(1) 成像的效果 许多成像器械和部件包含医学成像数据。每个医疗器械都不需要与最佳器械性能相同的解剖匹配或成像精度。若干因素可能影响使用病人成像精确控制其大小或形状的AM器械是否适合,包括但不限于:· 用于匹配的最低图像质量和分辨率;· 任何平滑或图像处理算法,如果与参考解剖相比,可能会改变最终器械的尺寸,· 所塑造的解剖结构的僵硬性,以及用于将器械与病人解剖相匹配的解剖标志的清晰性。 如果器械依赖于未准确图像或一段时间内不一致的解剖特征,则最终器械可能不符合病人的需要。然而,在对器械进行直观检查时,或通过对病人成像的评价,可能难以辨别其大小或几何上的微小变化,程序验证(见第五.FI.A(1)节)对于防止这些情况特别重要。用于安装或匹配软组织和非硬体结构的器械,必须指出,与参考图像相比,目标地点软组织可能经历的变形等变化范围很广,例如变形。考虑到14 5799.pdf 打算使用该器械和设计方法,评估可能产生最坏情形的情景。 许多可植入的器械及其与病人相配的配件取决于病人的解剖学是否临床地准确反映记录下来的图像,以使该器械能够如预期的那样发挥作用。具体来说,当该器械意在与病人的解剖相匹配,而且解剖可随时间变化(例如疾病不断演变),病人在图像上与使用最终器械时之间可能发生时间,可能需要在器械到期日中得到反映(见第七节标签)。你应该考虑与根据你器械的预期用途 制造AM器械相关的 潜在时间限制 (2) 与设计模型相互作用 与病人相匹配的器械往往是通过改变每个病人在预定范围的器械设计和尺寸限制范围内的标准器械的特性来制造的。这通常通过使用解剖匹配或设计操作软件来实现,这些软件可专门为AM器械开发,病人配对也可以采用人工方法,在放射影像或关键的解剖地标测量上进行具体测量。用于根据临床投入修改器械设计的任何软件或程序应包括内部检查,以防止操作者超过器械主记录中记载的事先确定的器械规格。我们建议,设计操作软件或用于修改器械设计的程序应确定操作员正在改变的设计的迭代。您还应识别设计操作软件被验证可与之操作的所有医疗器械和配件。 (3) 与病人解剖学完全相适应的与病人相匹配的器械在文件转换方面特别容易出错,因为解剖曲线通常在几何或数学上都很复杂,在计算转换时会造成困难。此外,对于与病人相配的器械,每次安装一个器械时,通常都会执行所有文件转换步骤,而对于一个标准尺寸的器械,大部分文件转换步骤将在设计阶段进行一次。 第五.C.I.A(1)节,关于在整个文件转换过程中保持数据完整性。 (4) 在临床应用中,适当管理和照顾可识别的个人信息(PII)和保护健康信息(PHI)至关重要。关于保护PII和PHI的更多信息,参见《关于隐私规则重要方面的HHS指南》。 15 我们还建议,在患者匹配工作流程中包含交互式步骤的器械设计设计者应熟悉执行FDA关于“预市场要素”的《指南》。 全面讨论这些方面如何纳入患者匹配,超出了本文件的范围。
C. 软件工作流程
以下各节重点阐述对会议进程特别重要的各种考虑因素。 (1) 文件格式转换AM通常涉及若干软件包之间的相互作用,这些软件往往是来自不同的制造商,需要不同软件应用程序的文档兼容。 病人图像, 用于病人匹配的设计操作软件,数字点云和网草以及机器可读文件各有自己的标准、坐标系统和默认参数。 此外,每个软件包有不同的解释文件规格的方法。文件转换中的错误可能会对最终完成的器械和部件属性,例如尺寸和几何特性产生消极影响。因此,我们建议,作为软件工作流程验证的一部分,核实最终产品的关键属性和性能标准,以确保预期性能,特别是对于与病人相配的器械。可能造成意外转换故障的因素,如所用软件的改变,可能引起重新验证的需要(见第五.F.I.A(2)节,重新校正)。 在可能的情况下,应保留和归档或注明印刷的最后器械文件,以稳健、可靠、标准化格式能够储存具体AM信息,以便在需要时检索信息。例如,一种选择是ISO/ASTM 52915标准规格中描述的添加剂制造文件格式(AMF)中的添加剂制造文件格式。或类似的文件格式或文件控制系统,应包括材料资料以及体积和高几何精确度(例如:曲线补丁)。
150+16+1+6190.pdf(2) 当数字器械设计完成后,对物理器械的数字器械设计;在该器械可以添加制造之前,还需要额外的准备过程,这通常使用建筑准备软件完成。这些流程一般可分为四个步骤:1) 构建体积定位,2) 添加辅助材料,3) 切片,4) 创建建设路径。 一. 一. 建筑容量定位、定向和包装密度,或构件体积内的器械或部件的密度,可能是单个器械或部件质量所不可或缺的。 每种器械或部件之间的距离,无论它们是否相同或不同的设计,都可能影响物质特性、表面完成和后处理的方便程度。每个器械或部件的构造方向也可能影响其功能性能,影响器械或部件的厌异性能。同样,许多机器的建筑体积有其最佳功能的面积和不理想功能的面积。例如,在建筑体积外缘附近的区域,印刷可能不理想,在中心最理想。受影响的区域对每台机器来说可能不同,即使是同一型号的机器之间也可能不同。 印刷过程的操作资格(OQ)应包括,但不限于:要求建筑量配置确定控制限度,从而导致产品符合所有预先确定的要求。 这些控制限度可能包括可接受的安置区、部分邻近点和其他参数考虑。现有软件工具可以追踪器械的定位和定向,根据器械的风险简介进行程序验证比采用一刀切的办法更为可取。 二. 二. 由于逐层打印程序,某些类型的AM在印刷过程中需要临时支助结构,以落实某些设计特点。支持的位置、类型和数量可能影响最终完成的器械或部件的几何精确度和机械特性。每种AM技术对辅助材料的使用需求不同,以确保器械的成功印刷。例如,对于立体平面印刷机、压碎机和金属粉床核聚变机来说,关键的透角可能不同。使用自动算法往往用来选择支助的地点和数量,然而,几何复杂程度或印刷限制往往要求进一步人工干预。 因此,如果你的AM进程需要辅助材料,我们建议你分析增加支持可能会影响到的几何和其他要求。可能需要支助的一些共同结构是: 悬置、高高度比率特征,从器械或部件的主体中渗出; 内部特征(例如:空隙、通道、和 易扭曲的薄质特征。 辅助材料可以物理或化学方式清除,辅助材料的清除可能造成表面痕迹或残留物留在器械上或器械内。制造材料清除工艺(清洁)应确保将残留物移到不会影响产品安全或效力的水平(见第六.E节:清除制造材料残留物和灭菌)。辅助材料几何和清除过程方法的完整说明应列入器械主记录。 三. 三. 将大多数AM技术切除为制造组件,使用逐层打印程序,这就要求将模型切成多层。名义层厚度取决于机器规格和软件能力以及对原材料的评价。然而,机器的技术特点和材料的物理特性可能影响可实现的层厚度。一种器械或部件的表面纹理、每一层之间的连接和固化、以及对动力波动的敏感度,都可能因选择层厚度而受到影响。例如,在立体平面造影系统中治愈的材料的深度主要由液体聚合物的能量密度和添加剂控制。 如果改变能量密度以降低层厚度,而且添加剂调整不当,这些层可能无法完全治愈或结合。 对于通过材料熔化而形成层层的系统,层厚度同样会影响创造统一的熔化池所需的能量,以便能够与下层相连接。 您对层厚度的选择应记录在案,并反映上述效果、准确性、质量和印刷速度之间的平衡。 四、 由能量或材料输送系统(例如激光或挤压器)追踪到的建设路径可以影响最终完成的器械或部件的质量。例如,如果运载系统从左向右扫过积聚体体积,则从右向左通过下一个传球,器械或部件的一面有更多的时间冷却或加固。 同样,建筑路径的每行和路径速度之间的空间将改变每行材料的边界所经历的熔化和再熔化数量。此外,建设路径可能导致器械或部件的定向或厌异性。我们建议您评估建设路径的差异是否对每个部件或器械的性能产生重大影响。如果是这样的话,则必须保持相同器械和部件之间建设道路的一致性。如果使用一个以上的建设路径,则应当对每个建设路径进行评价和记录。 有些机器可能允许某一器械或部件的某些部分有不同的能量输送,或者建立路径规格,这些规格不会改变部件或器械的几何形状,但可能影响最终器械性能。其他机器可能允许将一个部件的填充密度与部件几何图案分开标明。例如,如果几何学显示是一堵固墙,那么就有可能用一个稀有的蜂窝填充固体空间。这些空隙很容易用压碎机形成。 填充密度和填充型式的不完全密度( 即不固态) 部分的填充密度和填充型式应该有文件证明。如果使用非固态填充密度,我们建议您确定内部空隙是外部可进入的还是密封的。如果空白被密封,但在预定临床使用过程中可能会发生视力丧失,您应指明填补空白的液体或气体。还应评估与病人接触空隙中材料有关的风险。 五. 五. 每个AM技术和机器模型都有一套独特的参数和设置,可由器械制造商和校准时配置的参数和设置(通常是由机器制造商)加以修改。 维持适当的校准和进行预防性维护被认为是使单个机器的器械和部件的拒绝率低的关键因素。 建筑体积内的环境条件也可能影响该部分的质量。大气构成和流动形态可影响固化/聚合率、层结合以及部件的最终机械特性。因此,必须建立和维持程序,以充分控制建筑量内的环境条件。 当打印不同的器械或部件时,机器单一模型的最佳设置和参数可能大不相同。此外,即使在打印同一器械或部件时,同一型号的机器之间的最佳设置和参数也可能有所不同。一些参数可由器械制造商修改,可能对器械或部件质量产生重大影响,这些参数包括但不限于:· 能量输送系统的瞬时功率(例如引信丝状系统沉降喷嘴的温度梯度),用于粉末床聚变或立体平面摄影的激光或电子束能量密度)、 建造速度或束速度、 建造路径、 总能量密度、· 焦点或喷嘴直径。 机器参数应记录在案,机器应有资格在其安装地点使用。“全球统一工作队进程验证指南”17 的各个方面也涉及安装资格。 (3) 验证软件程序并使其自动化请参考FDA关于“软件验证一般原则”的指南18。关于验证制造工艺的更多信息,请参见第五节F.验证和验收活动。
D. 材料监管(1)
在AM过程中,起始材料可能会发生重大的物理和/或化学变化。因此,起始材料可对建造周期的成功以及最终完成器械的特性产生重大影响。以确保进口原料和最终产品的一致性,关于所用每种起始材料以及任何加工辅助器具的下列信息,· 材料或化学品按共同名称、化学名称、商品名称、名称、商品名称、名称化学文摘社编号,或公认的协商一致材料标准、材料供应商、
• 收到的材料规格和材料分析证书(COAs);应参照适用于材料的标准和试验方法(如ISO或ASTM)。 进货材料的规格和试验方法应当以所使用的AM技术为基础(例如,以火药为基础的材料规格与以火药为基础的技术规格不同)。立体平面印刷机、最后医疗产品的预定用途和现有资料。进货材料的规格(例如粉末、液态单体/聚合物系统)可能不同于成品器械的特性。 常见材料类型和机床技术规格的例子可能包括但不限于:粉末或丝直径和丝状直径的粒子大小和分布以及相关风湿性能,或纤维直径和直径的直径和直径容度,如果材料为液体,则:如果材料是聚合物或单体混合物:成分、纯度、水含量、分子式、化学结构、化学成分、粘性或粘性、以及罐体寿命,分子重量、分子重量分布、玻璃转换温度、熔化和结晶点温度、纯度信息(例如:如果材料是金属、金属合金或陶瓷:* 化学成分和纯度,
- 如果使用动物原料,请注明:“医疗器械 含有由动物来源衍生的材料(体外诊断器械除外,”19 和 * 如果材料是复合材料,每种成分的混合比例和规格。 此外,在任何材料规格改变时,应充分了解和记录对建造过程和最终器械的影响。 (2) 材料再利用 某些AM方法(如粉末床聚变,通过重新使用未纳入器械19+0+816.pdf(例如:未经烧烤的粉末或未经加工的树脂)。然而,再利用材料可能暴露于可能改变其与处女状态的条件(例如热、氧、湿度、紫外线能量)之下。我们建议您描述材料再利用工艺,其中可包括但不仅限于对诸如过滤再利用材料等工艺的描述,限制再利用材料的百分比,或监测化学、氧或水含量的变化。我们还建议你以文件证明或提供理由说明材料再利用不会对最终器械产生不利影响。这可包括对再利用方案进行评估,对材料再利用对最终完成器械特性的影响进行研究(见第五.F.I.A(1)节验证)。
E. 处理后
最后器械性能和物质特性可能受到AM处理后步骤的影响(即印刷后制造步骤)。这些步骤可包括从该器械中去除制造残留物、对该器械进行热处理以缓解残余压力和最后加工。所有后处理步骤都应有文件记录,并包括讨论后处理对所用材料和最后器械的影响。制造商必须建立并维持监测和控制经过验证的流程参数的程序,以确保继续满足具体规定的要求。 通过AM同时制造多个器械的广泛效用和能力意味着某些后处理可以记录为设计、器械或建筑。我们建议你查明后处理可能产生的任何有害影响,并说明已实施的缓解措施。例如,金属器械的一种常见热处理方法是热静脉压(HIP)。这一过程可以减少残余的孔隙性,增加疲劳症的寿命,但也证明可以减少材料的模量和产量。因此,应注意确保AM和HIP程序保持器械性能。 用于因疲劳而可能要求最低表面完成或粗糙度规格以减少失灵可能性的应用器械。 通常可以通过各种后处理步骤(例如机械磨损)实现预期的表面粗糙度;然而,难以进入的空间可能仍留在建成后状态。应评估这些空间对器械或部件机械性能(包括疲劳症)的影响。
F. 程序审定和接受活动
2021 CFR 820.75(b)(1) 工艺验证器械的质量,如地貌几何、整体尺寸、材料特性和机械特性,受到上文各节所述AM过程参数、过程步骤和原材料特性的影响。当使用不同的AM机器建造时,质量可能不同,即使使用相同的机器模型、参数、工艺步骤和原材料。因此,了解每个输入参数和处理步骤的可变性如何影响最终完成的器械或部件,对于确保部分质量至关重要。如果随后的检查和测试无法充分核实一个过程的结果,21 此外,所有文件必须符合质量制度关于器械验证的条例中的现有准则。必须进行流程验证,以确保和维护在单一建造周期、建筑周期之间和机器之间建造的所有器械和部件的质量。过程的结果(即:22 软件也必须按照既定协议23(即:)验证其预定用途。(软件工作流程) 24 本节提供了一些确保质量一致性的方法的例子。该清单意在代表进行过程验证时需要考虑的各种因素的类型,可用作参考点,但并非详尽无遗。以下例子可能最适用于粉末床聚变技术,这些技术构成AM医疗器械的一大部分。· 对各种参数进行过程内监测,例如:波束聚焦温度、熔化池数据、建筑-空间环境条件(例如温度、压力、湿度),e. 能量输送系统(例如激光、电子束、挤压器)的功率,以及印刷系统机械部件(例如Recoater、Reccoater、Recraft等)的状态。程序内监测对未经验证但无需验证的流程也可能有帮助。
2121 CFR 820.75(a) 22见 21 CFR 820.75(a) 23见 21 CFR 820.75(a) 23见 21 CFR 820.70(i) 和“软件验证的一般原则;工业和工作人员最后指南”。 24 见 21 CFR 820.75(b) (2)
- · 非破坏性评价(见第五.E.3节核查),测试优惠券评估(见第五.E.4节,测试券)。 并不是每个AM系统都能够进行所有这些测量,原因要么是因为这一过程没有使用这些测量,要么是因为技术限制。 必须验证用于程序监测和控制的测试方法。 25 例如,应进行分析,以确认所使用的试验票券代表最终完成器械或部件,并代表建筑体积内某一区域。 建造周期中单一的失败部件或器械不一定非要拒绝建造周期内所有其他器械或部件不可。在测试之前,应制定标准,以确定是拒绝单一器械或部件,还是拒绝整个建筑。 (2) 应查明并分析器械、制造工艺或工艺偏离的变化,以确定其可能造成的风险。根据这项评估,26 制造商在考虑改变先前已清理或核准的使用AM的器械时,应依赖FDA现有的《准则》来规范其第27、28、29、30条管理路径。调频区具体触发重新验证的一些实例有: 软件变化(如建筑准备软件的变更或更新)、 材料变化(如供应商、供应商等)。进货材料规格、再利用粉末、新配方)或材料处理,或材料处理, · 制造体积中的器械或部件的间隔或方向改变,· 改变软件工作流程(见第五.B.2节,将数字器械设计改为物理器械),将机器实际移动到新的地点,以及
制造方法或工艺变化补充材料(www.fda.gov/downloads/MedicalDevits/Device RegardandGuidance/GuidanceDocuments/UCM080194.pdf)29 需事先市场批准的器械的编码(PMA)-临床调查期间的PMA补充决策程序(#0-30 changes或修改)(www.fda.gov/downloads/ medicidedevits/devicregardand controduction/guidedocuments/ucm082158.pdf)
- 对后处理步骤或参数的修改。 (3) 接受活动是程序控制的组成部分。许多调控技术可在建筑体积的不同地点同时生产一个以上的器械或部件。这些器械或部件中的每一件可以是单一设计或不同设计的副本。这使得确保在一个建设周期内和在多个地区重复性和一致性更具挑战性。 个别器械或部件的一些接受活动可以通过非破坏性评价进行。具体来说,NDE技术可用于核查几何、形态学和某些性能特征。超声波、计算断层摄影或微光谱、X射线(在简单几何学的情况下)、染料渗透、焦微镜和超光谱成像。 有些技术不适合某些材料、设计或预定用途。 一般NDE测试规程可从ASTM和ISO非破坏性测试委员会找到。有关AM的具体方案可从ISO/ASTM辅助制造技术委员会找到。应讨论和记录所用技术的选择。 试验优惠券是该器械或部件具有代表性的试样。设计试验券和在建筑容量内放置试验券对AM尤为重要。 库珀可以是适合于破坏性机械试验的简单形状,或含有一个或多个结构特征(如表面孔隙,代表可用破坏技术评估的部件或器械。我们建议使用优惠券来帮助验证你的工艺,并确定制造过程中最坏的情况(例如:最坏情况定位和建筑体积中的位置)测试票券也可以用于工艺中的监测,将其置于已知最差产出的建筑体积地点。 然而,如果该流程按照31+Q 系统要求得到验证,且优惠券测试不是质量管理体系中界定的程序监测活动,则可能不需要测试优惠券。这些测试票券可以证实,如果测试票券符合性能规格,则建设周期符合该部分建设票价的性能规格。例如,如果已知边缘的建筑质量不那么理想,则可以将测试票券放在建筑体积的边缘。它们也可以随机地放在部件或器械之间,以便抽样检查建筑质量。应记录显示测试票券代表部件、处理中器械或完成器械的数据。许多因素可以改变测试优惠券在建设空间中代表任何部分的好坏。在使用优惠券时,应验证这些优惠券,以准确和精密度（重复性）地代表某一建筑体积内的一个或数个印刷部件。
G. 质量数据
分析质量数据来源,以查明产品不达标的现有和潜在原因或其他质量问题,是任何质量制度的必要组成部分。对于AM生产的器械,重要的是考虑是否有必要跟踪器械或部件建造所在建筑体积中的位置。这将取决于在程序验证活动和设计规格期间获得的信息。如果过程验证表明质量不受建筑体积中地点的影响,可能没有必要跟踪每个器械的建筑体积位置。 这种具体程度对于确定在多个不同部件或器械同时在同一体积内制造时可能发生故障的原因十分重要。因此,应确保能够分析建筑体积位置等质量数据,以便能够适当查明质量问题和调查不符合同的原因。
VI. 器械测试考量
下一节介绍我们建议你将使用AM制造的器械在上市前提交的信息类型。支持实质性等同确定或核准的数据类型和数量将视预期用途、风险简介、风险简介、此外,通过AM制造的器械所需的信息类型也可能取决于各种因素,包括但不限于:是否是植入、载荷和(或)以预先规定的标准尺寸提供,或是否与病人相匹配。鉴于AM和AM技术可以制造各种器械,并非所有所述考虑都适用于单一器械。如果使用非AM技术制造的器械需要以下各小节概述的定性或性能测试类型,还应为同一类型的AM器械提供信息。如果您对支持上市前提交AM器械信息的信息有特定问题,请与CDRH的有关审查司联系,或就含有生物病理学、细胞或组织的产品与CBER联系。 关于对组合产品管辖权的具体问题,请向组合产品办公室(OCP)询问,地址是301-427-1934,或组合@fda.gov。
A. 器械描述
AM为创建中间和定制的器械尺寸提供了便利。 病人相配的器械是这种应用的一个很好的例子。由于这些器械可能没有小、中型和大型等离散大小,我们建议你确定器械的尺寸范围。此外,您还应描述任何设计上的变异,例如,山脊板的解剖覆盖面积。还应明确确定任何旨在为与患者相匹配而改变的关键尺寸或特征,还应确定这些参数的允许值范围。由于每种AM技术的技术考虑不同,你应该描述用来制造你的器械的AM技术类型。因为医疗器械用AM是比较新的, 我们建议您加入一个流程图 描述您的AM过程, 包括后处理,以便帮助确定是否需要额外的评估。 由于测距器械一般复杂几何结构,我们建议在器械说明中清楚描述器械的关键特征,并在技术图纸中指明。例如,应说明多孔脚手架的位置和厚度,因为这些特征可能比固态材料的机械性能减少。在你的器械的技术图纸里 我们建议你 确定使用AM制造的部件
B. 机械测试
应在使用AM制造的器械上进行的性能测试类型一般与该器械是使用传统制造方法制造的一样。视器械类型而定,这可能包括物质属性测试,如模量、产量强度、最终强度、爬虫/孔隙性、疲劳或磨损性磨损。应对所有处理后、清洁和灭菌步骤的最终完成器械进行性能测试。应使用最终完成的器械,或应说明理由解释为何使用的测试票券代表最终完成的器械。在确定性能测试最坏情况时,应考虑将尺寸和特征(例如孔、支撑、多孔区域)最差情况组合在一起。您还应讨论如何为每次性能测试选择最坏情况的器械。 由于AM的性质,器械可能具有相对于建筑方向和建筑空间内位置的方向(即厌异性)的定向。定向和建筑位置可能影响最终特性,在进行机械器械测试时应考虑。具体而言,应为每次性能测试确定器械或部件的构建方向(包括最坏情况方向)。如果随器械大小或设计而改变方向,应为每个配置确定最坏情况。由于定向的效果可能因所使用的制造技术而不同,对所使用的机器/材料组合进行基线研究可能有助于确定建筑方向对机械特性的影响程度。如果有充足理由说明优惠券代表最终器械的原因,可使用保费进行物质财产评估。这一理由应考虑关键设计要素、印刷后程序、清洁、消毒和/或灭菌等与每一类测试有关的内容。这些信息可用于帮助选择关于定向的最坏情况样本。 此外,对于一些AM机器来说,建筑空间内的位置可能会对机械特性产生影响。 32 例如,粉末床系统,与能源来源之间的距离与建筑空间不同地点的差异(例如,中心与中心之间的距离)。)可能导致在这些地点建造的器械的机械性能变化不定。确定建筑地点是否对器械特性或性能(包括疲劳强度)有重大影响,我们建议你对机器/材料组合进行基线研究(见第五.E.1节验证),并建议使用优惠券进行基线研究。如果有重大影响,应考虑在确定最坏情况样本时确定建筑地点,以便进行机械测试。 由于该器械的机械特性可能受到定向和位置的影响,因此必须确保生产过程得到妥善开发、进行、进行、制造、生产第五.F节所述程序验证。程序审定和接受活动可用来处理方向和地点的影响。
C. 度量计量
与机械特性相似,器械尺寸可能受到建筑空间内方向和位置的影响。因此,我们建议你为最差的添加型制造器械和/或部件具体说明维容度并进行维度测量。为评估尺寸测量所选定的样本应处理由于方向而出现的变异,如果基线研究显示依赖这些参数,应建立位置。显示构建周期之间的一致性和精密度（重复性）性
32ASTM F3122 “评估通过添加制造工艺制造的金属材料的机械特性标准指南”应测量多个制造周期的样品,还应就所采用的取样办法提供理由。或者,您可以使用流程验证信息来证明构建周期之间的可忽略不计的可变性。 虽然我们意识到定向和建筑位置对机械特性和维容度的潜在影响,根据器械的预定用途和技术特点,可能还有其他特性可能受到影响。
D. 材料特性(1)
材料化学 由于AM过程在过程期间 创造最终材料或改变起始材料应查明制造该器械涉及的所有材料。如第五.C节所述,这种资料应包括所使用的每种材料的来源和纯度。分析和/或材料安全数据表证书有助于审查每件材料。每一化学成分的化学文摘社编号(如果有的话)应备有。如果器械主文件(MAF)中的物质化学信息被引用,您应在上市前提交材料33 中包括MAF持有人的参考信件。您还应记录最终完成器械的物质成分。 鉴于AM的迭接性质,起始材料可多次接触部分再熔和固化工艺,可能导致某些聚合物系统出现意外或意外的物质化学。 因此,如果不按照“使用国际标准ISO-10993,生物评价医疗器械第1部分”指南所述对生物相容性进行评价:在风险管理过程中进行评价和测试”34,或者如果生物相容性测试引起关注,可能需要额外的化学材料信息。例如,可能需要说明在制造器械期间预期发生的所有物质化学变化。基于这一说明以及所使用的材料/机器类型,可能还必须提供聚合物的补充资料或测试,以确保不存在可能危害病人健康的无意形成的化学实体。
330 _因此,应当对已知影响机构间联系的物质特性进行定性。这些资料应代表最后完成器械(所有处理后、清洁和灭菌步骤都适用)。物质属性可以从最终器械或使用优惠券确定。如果使用优惠券,应说明优惠券,并说明为何优惠券测试代表最终器械。 如果你的器械是用金属或陶瓷添加制造的,我们建议你给微结构定性,其中可能包括但不限于谷物大小,现有材料的协商一致标准可用于比较。如果AM进程导致结构不均匀,微观结构空白、不完全合并或其他微观结构问题,可能需要进行额外的机械测试,以表明这些问题不影响器械的性能。 如果你的器械是用聚合物添加制造的我们建议你确保AM进程 始终如一地 创建一个器械或组件 具有符合你要求的特性例如,现场交叉连接器械可能在整个建筑中具有交叉链接密度梯度。对于使用聚合物交叉链接的AM进程,应评价交叉的百分比和治疗程度,以确保AM过程产生完全治愈和符合规格的材料。对于使用晶状或半晶状物质的系统,应当对晶体和晶体形态进行定性,以确保AM过程不会对聚合物结构产生不利影响,并随后改变性能(例如:最终器械,对于水凝材料,材料中水膨胀或含水的百分比应该报告,以确保AM过程不会对材料吸收水的能力产生不利影响。 如果您的器械是使用可吸收材料添加制造的,我们建议您使用最终完成的器械或优惠券进行体外降解测试。如果使用折价券,就加工和特性(例如表层与体积比率、晶体)而言,它们应代表最终完成的器械。这将确定AM是否对材料的降解剖面有不利影响。
E. 消除制造材料残留物和灭菌
AM便利于制造具有复杂地理特征的器械,如工程孔隙、蜂窝结构、渠道、管道等。传统制造方法无法产生的内部空白或空洞。由于表面面积可能增加,添加剂制造器械中这种复杂的地理特征预计会增加去除制造材料残留物(清洁)和灭菌的困难,产生广泛的曲折道路 创造内部真空 限制或无法进入AM允许在制造过程中比许多传统方法更早生产多孔结构,在整个过程的其余部分,这些多孔结构的制造材料可能会造成更大的土壤。在最坏的情况下(例如,在最坏的情况下(例如:),应说明您器械的复杂几何形状,以证实将制造材料残留量减少到不会对器械的质量和消毒过程产生不良影响的水平。最大数量的剩余制造材料,以及最大面积面积、最大孔隙度和大多数灭菌鉴定的内部空白的结合)。 2. 制造材料系指用于或用于促进制造工艺的任何材料或物质,作为伴随的成分,制造过程中产生的副产品成分,其作为残留物或杂质存在于最终完成器械中或在其上,不是制造商设计或意图所为。 35 残余制造材料的风险也增加。诸如超量起动材料或辅助材料等,留在最后完成器械上。由于剩余制造材料可能对器械的性能产生不利影响,您应描述用于确保将剩余制造材料移到不影响该器械安全和效能的水平的工艺。 请注意,对于复杂的地形和受困数量,可能需要进行破坏性测试,以适当验证清除制造材料的情况。
当可以合理地预期制造材料会对器械质量产生不利影响时,制造商必须建立和保持使用和清除这类剩余制造材料的程序,以确保清除或限定在不会对器械质量产生不利影响的数额。36 必须指出,许多最终用户设施可能无法例行获取实施清洁程序所需的器械或材料,这些程序旨在清除剩余制造材料,而且工作人员很可能没有经过适当培训来实施这种清洁程序。因此,只应向最终用户提供对剩余制造材料进行足够清洁的器械。虽然工程制造的孔隙和复杂的地理特征一般是添加剂制造的优势,与其他制造方法相比,高孔多孔地区预计难以清洁,并且还可以大大增加器械的表面面积。因此,我们还建议你列入关于制造残留物清除工艺的概述或摘要以及资料(例如,中,在提交
制造材料残留量必须减少的程度,视具体情况而定,同时考虑到下列特性:生产工艺、预定用途、材料、接触类型和持续时间、预定解剖位置和器械类型。我们建议,在对制造材料的去除和灭菌过程的验证进行评估的所有其他加工过程结束后,使用最后完成的器械。有关灭菌和灭菌及鉴定的更多信息,请见“关于灭菌和鉴定的 (510(k)) 预先通知(510(k)) 关于贴有丝质标签的器械的提交。”我们建议把后处理指令纳入您的器械标签。请参见“医疗器械在医疗保健环境中的后处理”指南。审定方法和 " 38
F. 生物相容性
我们建议你们按照“国际标准ISO-10993,使用”指南所述,评估最终完成器械的生物相容性。“医疗器械生物评估第一部分:风险管理过程中的评价和测试。” 39可能需要提供指南40概述的某些添加剂、催化剂、装订剂和固化剂、未加工的聚氨酯、增塑剂等补充资料。
VII. 标签标签
应根据适用的条例、具体器械指南文件和协商一致标准制定器械标签。 PMD 标签考虑
370 9897.pdf 381 由于临床工作人员,器械制造商或指定的第三方可能修改PMD的设计,建议为与病人相匹配的AM器械提供附加标签信息。我们建议,每份AM PMD应在包装中标明或附着保健从业人员标签,以便确定:病人识别、使用(如左侧膀胱外科指导)和最终设计迭代或用于生产该器械的版本。 与患者相配器械的失效日期可取决于病人成像日期或设计最终确定日期,而不是确定器械储存期的标准方法(见第五.B.1节)。此外,病人在成像和外科手术之间可能也经历过一些事件(例如: 这可能影响到器械的性能。因此,我们建议你在贴标签时列入一项预防措施,即应对病人进行检查,以了解在手术前可能发生的解剖变化。
脚注
[^2]: [^3]: org 7993/20170111083117/ 7324 机器和打印后程序在程序审定会议期间还讨论了材料与机器之间的互动关系,并确定了需要有一个与最终器械风险简介相适应的强有力的程序验证和接受协议。还讨论了AM设计程序,并确定了对设计阶段的流程和限制有良好了解的重要性。与会者普遍同意,印刷和加工参数应予记录和验证,其中可包括个别机器验证。关于物理和机械评估的讨论主要侧重于验证过程以及处理后器械和部件的接受标准。关于生物学考虑的讨论表明,整个社区都关切如何实现适当的清洁、无菌。具体地说,会议讨论了在多孔或内部复杂器械中评估和核实这些问题的挑战。在研讨会上获得的反馈是本指南的基础。 http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/search.cfm
[^12]: +0 % 04010.pdf 医疗器械制造商指南。” http://www.imdrf.org/docs/ghtf/final/sg3/technical-docs/ghtf-sg3-n99-10-2004-qms-process-guidance-
[^13]: 器械类型关于定制器械豁免的进一步资料,请参阅《定制器械豁免准则》。 http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm070627.htm
[^25]: 见820.72(a)和820.250(a) 26 见 820.70(b)和820.75(c) 27 决定何时提交510(k) 更改现有器械的通知(www.fda.gov/MedicalDevits/Device RegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm080235.htm) 2830-Day通知,上市前批准补充和75天人道主义器械豁免
[^35]: 见21 CFR 820.3(p)
[^36]: 见21 CFR820.70(h) 表明,在向最终用户提供之前,你的器械已经清洗了制造残留物。