选择非临床工程测试更新和内血管和相关输送系统的建议标签：行业与FDA工作人员指南
Select Updates for Non-Clinical Engineering Tests and Recommended Labeling for Intravascular Stents and Associated Delivery Systems: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2015-08-18
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket 案卷号：FDA-2013-D-0920
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/select-updates-non-clinical-engineering-tests-and-recommended-labeling-intravascular-stents-and PDF：https://www.fda.gov/media/93134/download
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官方文件全文
非临床工程试验和内血管刺剂及相关运载系统建议标签的选定更新
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA负责本指南的工作人员联系。
I. 简介和范围
FDA制定了本指南,以便向冠状和边缘支架工业通报FDA关于这些器械的某些非临床测试的想法的选定最新情况。 FDA正在对《非临床工程测试和内血管纹身及相关运载系统的推荐标签指南》(\ 63.htm)进行更实质性的更新,我们正在发布关于选定章节的本指南更新,以便及时将我们的订正建议通知业界。 本指南第三节提供现有非临床工程试验和内血监管剂建议标签和相关运载系统指导的相关章节的相互参照和更新。FDA将把这一最后指南的内容纳入整个非临床工程测试和内血管药剂及相关运载系统建议标签指南的预期修订工作。 本指南为以下专题提供了最新资料: 水管腐蚀潜力; 高压腐蚀; 表面定性; 镍离子释放。
本指南文件涉及自我扩展和气球可膨胀的外血管内支架及其相关运载系统。范围包括放置在冠状驱动器或外围驱动器和静脉移植中、但不仅限于这些地点使用的静脉移植中、外血管内支架;还包括内血管血管外的其他血管迹象。本指南或本指南的某些部分可能不适用于含有旨在降解的成分的支架。
气球膨胀和自我膨胀的气球管是第三类器械,其产品编码见下表。 表1:本指南所述物品的产品编码 -- -- 这些器械在销售前需要上市前批准。见《联邦食品、药品和化妆品法》(FD&C法)第513(a)节和第515节,以及《联邦宪法》第21编第814部分。
II. 背景和理由
FDA于3月8日至9日举办了一个题为“血管金属植株:腐蚀、表面特征和镍沥滤”的公共讲习班。2012年提供了进行这些测试的现行做法的资料(见。工业界、试验室和试验室的与会者完成的试验做法和结果讲习班前任务学术界是这次研讨会上主持讨论的基础。 关于腐蚀测试,普遍共识是,不能使用单一的腐蚀评估来评估体腐蚀易感性。几乎所有答复者都表示,他们进行了坑状腐蚀测试,超过半数答复者表示,他们进行了热电流腐蚀测试。因此,在目前的指南中,我们更新了用于降低重力的爆破腐蚀测试的样品调节的一个关键方面,根据讲习班获得的信息,还列入了关于何时可以以合理理由省略腐蚀性热量测试的补充资料。 由富镍合金(如镍钛、不锈钢、MP35N)制造或含有镍含量高合金成分的植入器械腐蚀,导致镍离子、镍含量等)制造的植入器械腐蚀,或含有镍含量高合金(如镍钛、不锈钢、MP35N)制造的成分,导致镍离子、镍离子、镍含量、但是,没有适当的标准测试方法来测量血管内刺塞释放的金属离子。根据研讨会上讨论的现有科学证据和行业惯例,我们列入了关于产品编码器械MAF 的耐用剂、冠状尼诺尼诺尼尼诺(尼诺内琴),冠冕尼诺丁,伊利亚尼诺伊斯特,极能女性驱动器
试管镍离子释放试验。此外,镍离子释放和腐蚀特性都取决于镍钛和其他一些镍富合金的表面加工。虽然目前没有足够的资料说明与地面氧化物的特性在数量上具有关联性,以显示其性能特性,研讨会与会者表示,表面定性作为评估器械性能特征差的根本原因(例如:腐蚀易感性或镍离子释放)。因此,我们修改了关于何时应进行表面定性的建议,以考虑其他特征测试和所采用的表面结晶技术的结果。
FDA根据从这次讲习班获得的资料,改进了关于何时进行或考虑进行某些试验的现有建议,以便工业能够避免进行额外试验,而这种试验不会增加关于器械安全和有效性的有效科学证据。例如,加速后耐久试验的腐蚀测试通常没有提供价值,比评价作为制成品的支架的腐蚀值高。有关探矿和腐蚀以及镍离子释放试验方法的资料已经更新,我们认为这将有助于制定试验协议。在挖掘腐蚀潜力的同时 表面特征分析试管镍离子释放测试和试管镍离子释放测试的不同部分在非临床工程试验和建议的标签中作了描述。 将内心脉冲和相关运载系统指导合并在一起,这些试验的结果是相互关联的,从全球角度审视了该支架的腐蚀和离子沥滤潜力。我们建议你先评估一下 你脚趾的腐蚀潜力如果结果不符合事先规定的接受标准,或没有使用既定表面完成过程,我们建议你进一步进行下文各具体测试章节和附录1流程图中概述的测试,如果有的话,从其他评估中获得的数据,例如动物研究或临床研究,可以补充对器械腐蚀和离子沥滤潜力的分析,并应被视为这些潜在故障模式的风险分析的一部分。
III. 选择更新
A. 材料特性
- 腐蚀潜能 以下建议更新了《非临床工程试验和内血管药剂建议标签及相关运载系统指南》第四.A.3节,即关于管道腐蚀潜能值的第四.A.3节。 我建议你说明你制造时的腐蚀潜力。根据目前公认的ASTM F21291或同等方法的ASTM F21291或相同方法中描述的方法。
1 ASTM F2129 用于对确定小型植入器的腐蚀性可感性进行循环功率动力极化测量的标准测试方法。FDA确认版本的最新信息请见FDA公认的共识标准数据库(QQOQ)。
ASTM G5-14 2 (图2,表 x-2.1)中概述的ASTM G5-14 2 (图2,表x-2.1)。 在对器械进行模拟使用测试后,应进行测试,其中包括校正、跟踪、检测和检测。并且通过体外固定器械部署该器械,以模拟体外解剖条件(见C2节)。在非临床工程试验和内血监管剂和相关运载系统的推荐标签指南中提供、部署和缩减)。或者,在模拟使用(例如弯曲)期间,该支架可能会受到预期的菌株,而不经过追踪固定器械,并有正当理由。这一器械的调节功能旨在模拟植入时的病床的临床状况。您应该测试器械大小,这些尺寸在腐蚀易感性方面最差,以表面积、大小和/或几何为基础。 应考虑可能影响表面结晶的几何或大小等因素,如对高曲线区域进行适当抛光等。试验器械应代表最后灭菌器械,并选择能够评估制造过程中可能发生的变异(例如:此外,检验的样品数目和采样办法应该考虑到结果的可变性。如果试验固定器械不能容纳最坏的病例支架大小,则可以有正当理由使用备用器械尺寸或缩短的样品。我们建议你们讨论结果的变异性 钻探腐蚀潜在试验的试验报告应与ASTM F2129相一致。 例如,测试报告应包括腐蚀/阻力潜能、分解潜能值以及两极曲线。在实际操作中, 我们建议您用一个图表来绘制所有的极化曲线。 您应该报告您的测试设置是否符合ASTM G5-14 中概述的标准 。应根据接受标准对结果进行评估。与具有良好的临床使用历史(即:使用历史良好的合法上市参照器械)相比,应确定坑洞腐蚀试验的接受标准(即:没有腐蚀性骨折或与镍释放有关的不利事件的历史)。 或者,虽然缺乏数据将体外腐蚀测试与体内腐蚀结果直接联系起来,Rosenbloom和Corbett公布了稳妥的指南,这些指南也可用于确定接受标准3。如果在任何测试的样本中发生故障,您应包含在测试前和测试后对器械进行目视检查的结果,以评估挖坑的证据。应包含足够的放大图像,以支持这些观察,并确定坑址。 文献或以往的性能数据可支持对你的底部进行感应评估。然而,与您相关的材料、设计和制造工艺可能会减少或消除文献的适用性或以往使用器械的经验。例如,镍钛合金的喷点腐蚀抗力对热处理和表面完成等处理变数十分敏感,因此,文献不会
ASTM G5-14 利用电能和电能动力极地分化测量标准参考测试方法 3 Rosenbloom, S.N.和R.A.Corbett(2006年)。对ASTM F 2129 将镍钛合金与其他镍钛合金作比较的测试结果进行评估。《形状记忆和超弹性技术国际会议记录》,CA太平洋格罗夫。
在可适用的情况下,如果实施可能会影响表面完成的制造变化,应进行ASTM F2129测试或表面定性,以证明表面没有发生不利改变。
- 腐蚀加热 以下建议更新了《关于加勒瓦尼氏腐蚀的非临床工程试验和内血管药剂及相关运载系统的推荐标签指南》第四.A.3节。
我们继续建议采用《非临床工程试验和关于内血管药剂和相关运载系统的推荐标签指南》第四.A.3节概述的加尔维尼科腐蚀性测试建议。作为替代使用有市场销量的螺旋腐蚀测试的替代物, 优惠券代表了一种最坏的 情况加热结合,此外,可提供理由,代替测试,如果预期最坏的千兆瓦联动潜能值较小,如果阴极对无名材料的相对表面比率较低(例如:) 标记带到标准表面比率) 。
B. 材料构成
- 表面特性化 以下建议更新了《非临床工程试验和内血管药剂及相关运载系统建议标签指南》第四.A.1节,以澄清何时应考虑表面特性。
内血管金属支架应具有表面应擦亮、被动和清洁,除非有说明替代表面的理由。据知,表面完成会影响其他物质特性,例如腐蚀和金属离子释放某些合金(例如镍钛、MP35N、不锈钢)。如果其他定性测试的结果(例如,点火腐蚀)不符合事先规定的接受标准,我们建议你用消毒层化学成分与化学成分对成品的物质表面进行定性。和/或进行试管内镍沥滤液测试(见 但是,如果您没有最后的消毒步骤,或使用与具有良好临床历史的市场化支架相同的表面结晶过程,或者,如果你不使用常用表面完成过程,我们建议你对器械进行表面定性。通常使用的表面加工工艺可能包括具有任何最后消能步骤的工艺,例如电刑、化学过量。 应特别注意可能受到热或加工过程影响的表面和几何。地表特征鉴定应在多个多块地的多个器械上进行。这种定性应包括在器械表面各有代表性的地区进行多次评估,包括可能最难打磨的地点。应事先根据氧化物厚度和成分规定地面定性的接受标准。虽然关于氧化氧化物厚度与镍释放之间的相关性的资料有限,但Fashing等人的工作
表明镍的释放量随着氧化氧化物厚度从20纳米提高到200纳米(硝基醇)而大幅增加。 4. 此外,从以前提交人权委员会的 硝基醇器械表明,氧化物层低于50纳米通常不会导致大量镍释放。如果有关于其他合法销售的、临床使用历史良好的硝基胺植入物的氧化厚度的资料,氧化物层应主要包括TiO2(硝基醇),不应包含富镍区域。
C. 生物相容性
- 镍离离离解 以下建议更新了《非临床工程试验和内心脉冲建议标签及相关运载系统指南》关于镍离子释放的第四.E节。
对于含有富镍合金的器械,我们建议你考虑从器械中释放镍离子的可能性。具体来说,如果腐蚀抗力和钝化层定性结果不符合预定器械接受标准,我们建议,通过测量在生理温度和pH值下从器械中浸出的镍的浓度,将器械中镍离子释放物量化。为避免在pH值中出海,我们建议使用缓冲解决办法,如磷酸缓冲盐碱(PBS),我们建议至少进行60天的测试。如果测试表明表面稳定(即:释放率低于根据毒理风险评估确定的预定水平,试验可以提前完成,最低试验期为30天。 应说明缩短试验时间的理由。溶液取样应每隔适当间隔和足够长的时间间隔进行,以充分说明体外器械镍释放情况。您应该使用一个取样方案, 以充分捕捉任何最初的镍释放物。 例如,硝基醇植入物的取样间隔可能至少包括累积接触时间的第一个月的第1、2、4、7、14、21和28天,其后至少每两周一次。 可以在有正当理由的情况下使用替代采样频率。 在对器械进行模拟使用测试之后,应对制造器械进行测试,其中包括通过体外固定器械跟踪和部署器械,该器械模仿体外解剖条件(见C.2节,交付、部署、部署和部署)以及如A1节所述,在非临床工程试验和内血监管剂和相关运载系统指导建议标签中,或如A1节所述,在非临床工程试验和建议标签中进行减缩。在当前指导更新中输入管道腐蚀潜能值。
4 Fashing, A., E. Kuş等人(2009年),热处理、地表状况和压力对镍沥滤率的影响和镍钛线腐蚀性能。医疗器械材料和工艺,ASM国际,MN。
器械应代表最后灭菌器械,并选择能够评估制造过程中可能发生的变异(例如:通过从多个批次采集样品),并说明检验样品数目和采样办法的理由。 如果试验结果大不相同,可能需要更多样品。选择这些器械时,应使其代表镍沥滤最坏的情况(例如,最大的表面面积)。应说明选择样本的理由(例如,如果最大的样本不适合测试器械)。 应进行验证测试,并在测试报告中加以归纳。这种验证测试应包括验证分析仪表以及延长( > 14天)的峰值和回收测试,以证明镍不会失去溶液,试验期间的抽取比率,或试验器械表面面积与试验溶液量之比,应同时说明选择该比率的理由。应在你的理由陈述中考虑试验溶液中分析仪器的探测限度和镍溶性。如果释放的镍在试验溶液中未接近镍溶性极限,而且远远超出探测限度,则表面与体积之比为0.1至1厘米2/mL可能是适当的。 我们建议你在每个取样点替换整个测试解决方案,或者可以使用其他有正当理由的方法。 试验结果应作为每个器械的累积释放总量以微克和每日释放(微克/天)报告。此外,如果将释放率与不同地形的器械或样品进行比较,结果也应按器械表面区域正常化。 2. 风险评估 如果将进行体外镍浸漏液测试,则应在测试前进行风险评估。风险评估应根据潜在的毒理学风险,确定该器械释放的镍的可接受的限值。然后应将体外镍浸漏液测试结果作为估计接触的依据。如果存在关于你器械的活体镍暴露数据,这些数值也应列入风险评估。风险评估应考虑接触途径。虽然大部分关于镍毒性的文献来自以口服或吸入作为接触途径的研究,而不是血管内接触,众所周知,通过一种接触途径有毒的化学品也可能通过另一种接触途径有毒。在缺乏相关接触途径数据的情况下,应使用标准路线-深度外推法处理不同接触途径的毒性问题。除急性和慢性(30天)非癌症终点外,还有非癌症终点,如果根据体外测试、致癌性(包括遗传毒性)和生殖毒性,你的器械以慢性方式(30天)释放镍,则应考虑其致癌性(包括遗传毒性)和生殖毒性。除系统性毒性外,还应讨论镍积聚对当地的影响,作为你们评估该器械的一部分。以及说明风险评估计算中使用的数值是如何得出的,应列入您风险评估报告。
附录1 - 测试范式流程图,A.,E. Kuş等人(2009年)。热处理、地表状况和压力对镍沥滤率和镍钛线腐蚀性能的影响。医疗器械材料和工艺,ASM国际,MN。 Rosenbloom、S.N.和R.A.Corbett(2006年),《ASTM F 2129试验结果评估,将镍钛合金与其他镍钛合金作比较》。《形状记忆和超弹性技术国际会议记录》,CA太平洋格罗夫。