盐水、硅凝胶及其他乳房假体：行业与FDA工作人员指南

Saline, Silicone Gel, and Alternative Breast Implants: Guidance for Industry and FDA Staff

发布日期：2020-09-29

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、General & Plastic Surgery、Labeling 案卷号：FDA-2004-D-0124

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/saline-silicone-gel-and-alternative-breast-implants PDF：https://www.fda.gov/media/71081/download

INFO

本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

官方文件全文

本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。

I. 简介

本指南文件确定了器械描述、非临床、临床、我们建议您在乳房植入的上市前批准申请中提供标签信息。本指南文件还可能有助于编写研究用器械豁免申请。本文件涉及充填盐碱、硅胶或用于母乳喂养或乳房重建的替代填充物的乳房植入物。本指南文件没有涉及组织扩张者,组织扩张者在上市前通知(510(k))程序下受到审查。

本指南文件补充FDA关于PMA和IDE应用的其他出版物,不应被解释为取代这些文件。关于这些申请的一般资料,请参考以下资源:

• 产品管理协议(21 CFR Part 814),(21 CFR Part 812)

申办者负责制定临床规程,并为其器械的安全性和有效性提供合理的保证。 对于本文件提及的FDA承认的标准的当前版本,见FDA《共识标准》数据库。 1 关于在提交监管文件时使用协商一致标准的更多信息,请参考FDA题为“在医疗器械上市前提交材料中适当使用自愿共识标准”的指导。 2

FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对一个专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。

II. 背景

含盐、硅酮、凝胶和替代的植入乳房可注明用于乳房增强和/或乳房重建,定义如下:

• 扩大母乳喂养:扩大母乳喂养包括扩大乳房的初级母乳喂养,以扩大乳房的体积;并进行手术修正,以纠正或改进原乳房增扩手术(即改换-加长手术)的结果。

• 母乳喂养。乳房重建包括主要重建,以取代因癌症或创伤而被移除或因严重乳房异常而发育不良的乳房组织。乳房重建还包括整改手术,以纠正或改进原乳房重建初级手术(即整改-重建)的结果。

但是,正如本文件下文所讨论的,我们建议你为每个单项指示子群收集临床数据,这些子群分别表示初级增强、修订、增加、初级重建和改造重建。

A. 含盐的乳房种植

以盐状填充的乳房植入物中含有由聚硅氧烷(如聚二甲基硅氧烷和聚二苯硅氧烷)制成的硅酮橡胶壳,含盐的乳房植入物在罐壳表面、形状、剖面、体积和罐壳厚度方面可能有所不同。用作填充物的无菌盐水,应符合正常生理素类(注射等级)的美国药理功能(USP)标准;其浓度为0.15米,pH值为7.2-7.4。

目前,经核准的盐水填充乳房植入设计包括:

• 固定体积植入器,装有单极,在手术中通过阀门填充整个盐碱体积;

1988年6月24日联邦登记册(53 FR 23856),FDA发布了最后一项规则,将硅酮充气(盐装填)乳房假肢划为三级(21 CFR §878.3530)。 1989年1月6日(54 FR 550),FDA发布了一份意向书,要求提交这些器械的PMA。1993年1月8日(58 FR 3436),FDA发布了一项拟议规则,要求提交PMAs或完成产品开发协议。1999年8月19日(64 FR 45155),FDA发布了一项最后规则,要求这些器械在90天内向FDA或PDP公司提交PMA。因此,现在需要经批准的PMA或PDP来推销一个盐水填充的乳房植入。

B. 硅胶合玻璃

硅酮凝胶充填的乳房植入器有一个由聚硅氧烷(如聚二甲基硅氧烷和聚二苯硅氧烷)制成的硅酮橡胶壳,硅酮凝胶充填的乳房植入物在罐壳表面、形状、剖面、体积和罐壳厚度方面可能不同。

目前,硅酮凝胶充填乳房植入的核准设计是固定体积的植入物,装有单乳液,含有固定量的硅胶凝,可塑成或圆形,纯质或光滑, 并填满硅胶凝胶 或多或少粘度。

在1988年6月24日联邦登记册(53 FR 23856)中,FDA发布了一项最后规则,将硅酮凝胶填充乳房假肢分为三级(21 CFR §878.3540)。1989年1月6日(54 FR 550),FDA发布了一份意向书,要求提交这些器械的PMA。1990年5月17日(55 FR 20568),FDA发布了一项拟议规则,要求提交个人管理协议或完成个人发展方案。1991年4月10日(56 FR 14620),FDA发布了一项最后规则,要求在90天内将这些器械提交FDA或人民民主党。因此,现在需要经批准的PMA或PDP来推销一个硅胶充填的乳房植入。

C. 替代母乳种植

替代的乳房植入不是上面定义的盐水填充的乳房植入或硅胶填充的乳房植入。相反,替代的乳房植入器通常有一个硅胶橡胶壳,装有除盐或硅胶凝胶以外的填料,填充物可能是或不是凝胶。然而,替代乳房植入器也可能有用硅胶橡胶以外的材料制成的替代外壳。我们可建议根据其他植入的乳房的设计、材料和性能特点,对替代的乳房进行不同或额外的评估。

所有替代的乳房植入都是第三级修正后器械,需要经批准的PMA或PDP进行销售(联邦食品、药品等)。和化妆法第513(f)和515(a)节(21 U.S.C.§360c(f)和360e(a)节)。

III. 器械描述

上文(第二节)背景部分为三种乳房植入的每一种提供了非常基本的器械说明。本节建议您在应用程序中应包含的器械描述信息类型 。然而,视您器械的具体设计而定,可能需要提供更多信息。

我们建议你(酌情)提供下列器械说明资料:

背景部分所述植入类型(例如固定体积、 • 书面说明构成器械的每个部件(例如壳、凝胶、补丁、纹理表面、表层 • 说明任何连接系统、填充管和注入圆顶, • 说明外科医生何时装上该器械,如果该器械不是预装器械(即:(和(或) 停止施行和(或)停止施行)) 关于填充材料的任何过度扩展/填充的描述,即使只是临时的(例如, • 一份所提交材料中审查的所有器械样式总表,为每个样式指定下列信息:弹壳表面 o 形形 o 剖面 o 音量 o 宽度 o 高度 o 投射 o 弹壳厚度 视你器械的具体设计特点而定,我们建议您在您的简表中列入更多信息和/或栏目。

IV. 化学数据

A. 一般资料 一般资料

对于用于制造乳房植入的化学品和材料,我们建议你提供:

• 每种化学品/材料的共同名称和商品名称(包括添加剂、增塑剂、• 每种化学和材料在制造过程和/或最终器械中的具体作用; • 化学名称,平均分子重量,每种聚合成分的多元性测量和每种聚合成分的多元性测量 每种化学成分的材料安全数据表 每种材料的主文件号,包括具体数量和页码参考资料,以及多边金融行动论坛所有人签名的信函,其中允许你酌情使用其数据。

我们还建议您说明 弹性体外壳散射中使用的硅酸盐 是无形态的还是晶体的

本文件第四.B至四.E节描述了我们建议你列入提交材料的对弹性体外壳(包括补丁和阀门)的化学分析。 四.F至四.I节介绍填充材料的化学分析。例如纹理、器械部件(如补丁或阀门)的变异或所使用的灭菌方法。

B. 交叉联系的程度

罐壳的制造涉及通过化学品交叉连接来治愈硅酮聚合成分。我们建议您提供至少三个不同制造批次的交叉连接程度,以确认不同批次交叉连接程度的统一性。建议的确定交叉联系程度的方法包括:

· 确定总可提取物中未反应的交叉连接物的数量。

我们还建议你对治愈聚合物进行分析 以确认硅酮功能组的存在建议采用的一种方法是Fourier变形红外线光谱仪。

C. 提取可

我们建议你对通过详尽无遗的溶剂提取获得的可提取或可释放化学品进行分析,以查明潜在的有毒化学品,并估计可能释放到患者体内的化学品的上限。索克斯勒提炼是一种推荐方法,下文是有关实现彻底提取可提取或可释放化学品的方案的一般说明。

利用至少一种极地溶剂(例如乙醇或乙醇-水混合物)和两种非极地溶剂(例如:为确定全部提取的长度,您应该进行一系列连续提取,将样品暴露在溶剂中一段时间,分析溶剂,以便提取溶剂,用新鲜溶剂取代,将样品再暴露一段时间,分析和重复过程。

当用于提取的分析器水平为先提取的十分之一( 0.1)时,抽取物被视为完整,因此可以对总可提取材料进行10%的更正。如果由于分子重量材料迁移速度极慢而不能出现这种情况,您应该对提取物中含有1500道尔顿分子重量的分子量进行测试,因为这些化合物是临床上最感兴趣的化合物。您应该添加所有独立的分析水平,以计算累积值,并通过样本/溶液比率计算样本和器械水平。您应使用极地溶剂的总提炼量和从一种非极地溶剂中提取的提炼量,后者产生较高的可提取量,用于定量和定性分析。对于可能含有蛋白质或聚合物种的提取物,您应提供分子重量分布,以及数量和重量平均分子重量和多分布性。 您应该对可提取的残留物进行FTIR分析。

我们建议你从对提炼物的分析中提供以下信息:

在彻底提取最后的消毒罐之后,查明所有含有1500道尔顿分子重量的化合物,并对之进行量化。此类物质应包括,但不一定仅限于:残留单体、循环和线性寡头-硅氧、多氯联苯等已知有毒残留物;如果使用聚氨酯,则涉及芳香氨的过氧化物固化过程; 如果使用聚氨酯,则回收百分比 • 确定所有实验方法3 • 原始数据(包括仪器报告),包括所有色谱图、光谱图等。 在未检测到利害关系分析时,您还应提供实际数量限制。

D. 伏拉地

我们建议你用一个头空间探测器分析 挥发性部件的弹性体外壳

E. 重金属

我们建议您提供 最终完成的壳的重金属的定性和定量分析重金属分析应包括但不一定仅限于对下列金属的分析:镁、砷、镉、镉、铬、钴、铜、铜、锌、氨、氢、氨、氨、全氟。铅、镁、汞、合金、镍、白金、钛、银、锡、钛、镁和锌。此外,对于用作治疗反应催化剂的金属,我们建议你提供催化剂的值值和残留物的数量。

与对完成的罐壳提供完全重金属分析相比,您可以提供原罐壳材料所用催化剂(包括微量元素)的纯度,并同时分析弹壳的完成,只用于使用催化剂金属。

F. 盐水填料器

正常生理无菌盐碱在植入乳房方面使用的历史悠久,并且由全国营养方案标准化。与器械一起使用的无菌盐水,应采用普通生理素类(注射等级)的USP标准,其浓度为0.15M,pH值为7.2-7.4。如果你的乳房植入要填满任何其他盐碱, 我们建议你提供完整的化学分析 对该盐碱。

3 例如:Gel Permeable色谱学、气体液体色谱学、质谱测量、原子排放探测器和FTIR。 4 Keith,L. EPA抽样和分析方法汇编,L.,Lewis出版社,1992年。

G. Silicone Gel 填充器

硅胶凝胶的分析应该与弹性体壳的分析非常相似。 对于最后的消毒凝胶,我们建议你提供:

• 对可提取物(如环虫化聚硅氧烷)进行定性和定量分析,包括:o 对含有分子重量的聚合物的定性,以及聚合物的多种特性,确定并量化含有分子重量的所有化合物,1500道尔顿;对挥发性进行定性和定量分析;对重金属含量进行定性和定量分析;对凝胶的物理特性,包括粘度、共度和大致交叉密度(如有可能) • 硅油及其化学和物理特性(例如分子重量、粘度)的百分比。

H. 替代填充器 - 聚合器

对于最后消毒的替代聚合物填充器,我们建议你提供:

• 合成聚合物的完整物理和化学特性(例如,聚合物的完整物理和化学特性)粘度、分子量) • 聚合物的配制(如果填充材料是多个成分的混合物,应具体说明聚合物的比例) • 在聚合反应中使用金属作为催化剂的微量金属/重金属分析和价值状态;

I. 替代性填充器 - 非

对于最后消毒的替代非聚合物填充剂,我们建议你提供: • 使用特定替代填充物材料的理由 • 非聚合物的完整物理和化学特性(例如: • 对非聚合物的结构分析,包括分子重量分布。

V. 毒毒学数据

A. 一般资料 一般资料

我们建议你提供毒理学评估,因为乳房植入不仅含有主要的聚合材料(例如聚合聚二甲基硅氧烷),但也包括制造或灭菌过程中可能渗出病人身体的低分子量成分(例如D4)。除了化学成分信息(上文第四节A)之外,毒理学安全评估应包括下列药理动能研究和毒理学试验的资料。

B. 药物动力学研究

对潜在有毒化学品药用动力行为的认识是对化学品在人体中以浓度积累、造成人类健康风险的潜在可能性的科学评估。您的药代动能研究设计应该针对最坏的假设(即器械中的所有材料同时被吸收到身体中)。加上安全因素,导致接触有毒程度,表明物质从器械缓慢扩散到身体,或病人迅速代谢或排泄这些物质,可能否定最坏情况的假设。对引起关注的毒剂进行药代动能测试应确定血液吸收和排出率、身体的分布、体积、以及新陈代谢和(或)排泄率。如果使用放射性标签,我们建议您给该器械贴上标签,以反映所有感兴趣成分的命运。有关药用动力学的更多信息,请参考ISO 10993-16.5。

5ISO 10993-16:医疗器械的生物评估 -- -- 第16部分:降解产物和沥滤液的毒物动力学研究设计。

C. 毒毒测试

毒理学检测用于检测不明有毒物质,并量化接触已知有毒化合物的情况。我们建议你对最后消毒的罐壳和填充物分别进行下列毒理学试验:

• 细胞毒性——急性系统毒性——遗传性——免疫毒性——生殖毒性——生殖毒性——畸变——遗传毒性——遗传毒性——致癌性——植入测试。

参考ISO 10993-16和CDRH指南文件,“国际标准ISO 10993-1的使用,`医疗器械的生物评估'-第一部分:“7 更多有关上述毒理学试验的细节。下文对其中一些试验作了其他特别考虑。

急性系统毒性试验的热源性成分,我们建议你同时进行兔子热力和利穆卢斯-阿米博西特-利萨特(LAL)测试。对于常规的批量监测,LAL测试应该足够。

免疫毒性测试的免疫毒性测试,我们建议你评估罐壳和罐壳及凝胶(如果适用)中任何可浸出化合物的免疫毒性水平。欲了解更多信息,请参考CDRH“免疫毒性测试指南”。 8

生殖和畸形测试中,您应测量怀孕、成熟和周期异常率;胎儿死亡和畸形的数量,明显畸形的情况很少;因此,我们建议进行广泛的检查,以充分评估畸形率。研究至少应包括

在基因毒性测试方面,你应研究可沥滤化合物和/或可降解产品可能导致癌症。短期遗传毒性测试应包括:

细菌诱变试验(包括点变异和轮廓变异) 哺乳动物前向变异试验(例如: • 活性鼠微核试验。

如果所有短期遗传毒性测试均为阴性,则基因毒性测试可能足以取代两年致癌测试。即使短期遗传毒性测试为负值,FDA仍可建议进行两年致癌性测试,如果你的器械是由其他材料构成的,而不包括基于聚二甲基硅氧烷的乳房植入或材料化合物(例如:D4),高于预期水平。

我们建议你提供急性、亚慢性和慢性植入测试 因为某些植入成分可能会引起即时组织反应而其他人则可能缓慢地从器械中扩散出去,和/或发生化学变化,在植入后很长一段时间内影响周围的组织。你应植入贝壳和凝胶的样品以及标准控制(例如聚乙烯),以下皮或下肌肉的方式。我们不建议你使用提取物。您应报告对植入效应的毛和生理观察。我们建议将慢性植入试验延长两年,大致与老鼠的寿命相同。

如果短期遗传毒理学检测呈阴性,而且对材料的临床致癌经验继续有助于安全,在进行临床研究的同时,完成致癌性和(或)慢性植入试验可能是适当的。

VI. 机械数据

A. 一般资料 一般资料

我们建议您对最终成品或其个别部件(如贝壳、阀门)进行机械测试。这些试验在下文第六.B至六.G节中叙述。 在可能的情况下(和适用时),试验应仿照动态条件。如果您的器械用不同方法(例如环氧乙烷、伽马辐射)进行消毒,您应对不同方法进行消毒的样本进行检测,或为灭菌方法的改变不给机械特性带来负面影响提供充分的理由。您还应提供所有测试的完整报告,包括测试器械的识别和测试设置和方法的说明,包括草图或照片。

B. 全面器械法式发光管测试

多数材料的疲劳寿命是有限的,在体内反复加载下,器械可能最终削弱壳体,导致失效。虽然FDA建议采用模拟体内条件的测试方法,FDA认识到,在对循环疲劳所致壳体破裂进行分析和定性之前,测试方法无法得到充分验证。现有关于已植入约10年的已取器械的现有数据表明,由于折叠缺陷、局部贝壳压力等原因,这些器械可能无法使用。和器械损坏,而不是由于纯循环加载而造成壳体破裂。尽管如此,FDA认为,循环测试提供了关于该器械疲劳特征的有用信息。

因此,我们建议你提供一份完整的测试报告 测试最坏情况疲劳使用条件下的试验器械,特别侧重于器械的加载方向,使用设计放行标准允许的最薄壳体灭菌器械,与器械接触的加载器械形状,以及测试介质等,最能模拟预期的体内加载。通用测试方法,即平板压缩器械的平板压缩器械,可以预测,也可以不预测你的器械临床故障。

我们建议您在固定负荷或固定迁移模式下进行疲劳测试。 但是,只有在测试期间连续或频繁地测量实际应用负荷,且实际应用负荷的变化最小时,才应持续进行迁移测试。您应该使用在常态迁移测试中应用的最小负荷来确定耐力负荷水平。

您应周期性地以不同负荷或偏移方式装载样本,以产生一种应用力,而每个测试型器械周期(AF/N)的衰败(AF/N)曲线。 由于在弹性体试验中看到的一般差异,您至少应测试3个在特定负荷或迁移条件下进行的典型生产样品。我们建议至少确定650万个循环淘汰周期的耐久负荷(或样品在循环装载下不会失效的负荷)。AF/N曲线可以通过最合适的办法或平均每次载荷测试的样品数目产生。应在耐力负荷水平周围和水平有紧凑的点数(例如10%),以便最佳估计疲劳强度。

我们建议您为每个测试型号的器械提供以下结果:

• AF/N曲线 原始数据(例如应用负荷,用于流离失所控制测试、失败周期数、抽样厚度)。

除了上述疲劳测试之外,我们建议你对循环原始数据进行分析,估计你的器械的纯循环疲劳寿命。然而,FDA认为,在你分析和复制了在测试中纯循环疲劳引起的临床故障之前,这始终是没有效力的。

C. 价值能力测试

这一试验仅涉及带有阀门的乳房植入,进行阀门能力试验是为了证明阀门的完整性在活体负荷时得到保持。器械可能受到静水力的影响,这种动力往往迫使液体流出器械,造成通缩和体积和形状的变化。器械内压力增加的最可能来源,是病人靠靠后,身体各部分(例如头部、手臂、后备箱)紧紧压在器械上。

ASTM标准F20519规定,通常封闭的阀门在5分钟内承受相当于30厘米H2O的逆向压力,然后在5分钟内承受相当于3厘米H2O的逆向压力后,不得发生渗漏。FDA不认为ASTM F2051方法在临床上与负荷水平相关。然而,这一方法可以提供有用的资料,说明阀门对压力变化的反应。因此,我们建议你提供ASTM F2051或类似方法所述的阀门能力测试的完整报告,并附上泄漏的通过/失败结果。

除上述测试外,您还应提供一份完整的破坏性测试报告,以解决体内加载条件。您应该逐渐装入样本,直到阀门失灵,才能定义器械的最大压力。 我们建议您提供:

· 断裂压力——失败模式(包括试验阀门失灵时是否在消除超重的触发故障压力后再起)—— 由此产生的断裂压力在临床上是否相关的理由。

D. 结合测试

这种测试仅涉及硅胶填充的硅胶,可能还包括替代的乳房植入。

ASTM F2051: 补充母乳的可移植盐类标准规格。 我们建议你量化硅胶凝胶的共性。尽管ASTM F70310中所述两种方法没有开发出来,无法处理高粘度的凝胶问题,我们认为结果提供了有用的器械定性信息。我们建议你提供以下测试的完整报告,以解决凝胶共生性:• 对ASTM F703中锥体/依赖方法中描述的最后凝胶进行凝胶凝固测试,并提供通过/失败结果;对内凝胶进行渗透测试(间接测量凝胶共生性),并完整描述渗透测试方法;接受标准和结果。

替代母乳种植的结合性取决于替代母乳移植中使用的填充物,FDA可能建议采用不同于上文所述的硅酮凝胶充填乳房植入法的方法评估共性。

E. Bleed 测试

这种测试仅涉及硅胶充填和替代的乳房植入。

硅胶凝胶流血是通过一个完整的外壳传播凝胶成分。重要的是要评估你的硅酮凝胶充填乳房植入的凝胶血迹,以便掌握准确描述你产品凝胶血迹的信息,中可包含在标签中。

ASTM F703测试是评价凝胶出血程度的一种方法。由于ASTM F703测试方法的建立是为了比较器械模型,而不是量化静脉凝胶出血,因此试验结果的临床相关性有限。此外,ASTM F703测试方法尚未建立,以识别和量化凝胶流血成分。因此,FDA认为,这一测试方法没有提供足够的数据,用以处理PMA的凝胶流血问题。

因此,我们建议你提供一份完整的报告 说明凝胶血流成河的测试结果 根据一项模拟维沃条件的协议11 动物血清,接近这种成分或任何与间隙液体类似成分的人工媒介的动物血清,可能是可以接受的。因为在维沃的环境是动态的, 您应该允许新介质的传输, 以防止饱和。 测试

ASTM F703:可移植母乳假肢的标准规格。 11 Fogh-Andersen、N、BM Altura、BT Altura和OS Siggaard-Andersen:中间流体的组成,Clin Chem(41/10)、1522-1525(1995)。 应一直持续到可探测凝胶成分凝胶血流率的改变稳定下来为止。我们建议你确定凝胶血流成份(包括硅酮和白金种(或其他催化剂))),这些凝胶成分出血的速度,以及这一比率如何随时间变化。

FDA了解这种凝胶流血试验在模仿静脉环境方面的局限性,以及这些数据如何与临床使用相关联的局限性。 然而,我们认为,这一测试比现有的ASTM F703测试方法更接近于更准确地确定凝胶流血的特征。如果您认为自己有替代方法(如动物研究)或临床数据,可以识别并量化凝胶流血成分随时间推移产生的成分,我们建议你联系FDA

用于替代填充器的器械,FDA对替代填充物的组成可能因长期出血而发生变化感到关切。除了进行上文所述的硅胶凝胶乳房植入试验外,我们建议你提供对器械中残留的材料进行化学分析的结果,在经过模拟体内条件下的试验后,经过一段时间后进行评估。

F. 替代母乳种植的稳定测试

硅酮聚合物(如硅胶)被认为非常稳定,但替代聚合物或非聚合物填充物的稳定性特征可能不明。因此,对于带有替代聚合物或非聚合物填充器的乳房植入,我们建议您提供一份完整的报告,说明稳定/应用测试情况,以证明时间和温度(生理温度(37°C)和高温(+°60°C))对整个器械和填充物的物理性质和化学构成的影响。您应该在每个时间点测量填充器的关键物理参数, 如粘度和共性。如果发生机械改变,您应进行完整的化学分析,解释物理变化。

G. 寿命测试

我们建议你提供实时机械测试和包装测试,以确定器械的保存期限(即到期日)。加速储存期测试如果得到实时数据的验证,可能是适当的。

我们建议你对具有代表性的老样本进行机械测试,时间为零,保存期间隔不同。机械试验应包括,但不一定仅限于:

• 阀门能力(如果适用)

关于包装测试,我们建议您在选择合适的材料和对包件配置进行限定之后,测试最终完成的包件,以保持其完整性和完整性。您应该使用验证或标准化的测试方法。下面更详细地说明我们建议你提供什么,以处理最初的包件完整性和维护包件完整性的问题。

我们建议您在零时测试封条和整个包件的完整性。 这包括封条和整包件测试。您应该测试包件的封条是否完整和坚固。封条的完整性可以通过证明封条是无渗透的和连续的来证明。可以使用几种标准化方法来确定海豹完整性,例如ASTM F192912是一种检测海豹泄漏的染色渗透法。密封强度应该表明 包件的纤维 纤维的剥离、分裂和撕裂 符合你的要求

对于整个包件测试,您可以使用物理或微生物测试方法。整个包件完整性测试的例子包括内部压力测试、染色渗透、气体感测测试或真空泄漏测试。目前,只有几种标准化的全套物质测试方法,ASTM D307813是泡沫排放试验方法的一个例子。或者,微生物挑战测试可能是适当的。

我们建议你用同样的完整性测试功能测试来评估包件在一段时间内保持完整性的能力。您应该将包件及其内装器械暴露于制造、消毒过程、分发、处理、振动等环境压力之下。和存储环境。您应在包件的保存寿命期间,按不同间隔,在加压后进行密封完整性和整个包件测试。在这一时期内获得的数据应保持在经验证的性能规格限度内。

12TM F1929: Dye穿透式微粒医疗包装中检测海豹泄漏的标准试验方法。 13ASTM D3078: 确定气泡排放所致灵活包装中渗漏的标准试验方法。

VII. 器械外植分析

您应提供器械外植分析,以便描述器械故障的模式和原因,并有可能将已查明的故障降到最低程度。为了提供尽可能多的样本,我们建议分析包括任何现有的外植器械,例如欧洲市场中的器械,只要它们与您正在寻求PMA批准的器械相同。

A. 检索研究

我们建议你进行一项回收研究,作为评估所有现有外植器械的主要手段。

• 由外科医生或适当的医疗服务提供者在移植时收集数据;

如果回收研究涉及核心研究(即用于支持PMA批准的主要IDE研究)中的植入,FDA也可以要求您提供一些核心研究临床数据,如并发症和磁共振数据,与有外植的病人相对应,以便更好地了解实验室分析的结果。

我们建议将以下观察结果记录在外科医生或外科手术现场有关医疗服务提供者的实地报告表格上:

• 器械脱植物的原因 脱植物时的有关器械观察,例如:例如孔或眼泪的存在和植入破裂的程度(内膜凝胶、外膜凝胶,阀门和/或补丁的状态,罐壳或填充器内填充物的真菌或细菌污染的任何变色,如果适用的话;是否认为植入破裂发生在植入前或植入期间。

您应该对外种植器械实施标准化的灭菌方法,以尽量减少可能影响外种植器械机械性能的因素。

我们建议你提供所有现有外植器械的实验室分析/测试结果,以确认该外植器械是否破裂,以便说明现有外植器械的故障模式和原因。对该器械的任何不可取的改变也应定性为故障(例如,更相容的硅酮凝胶充填乳房植入的凝胶骨折)。

作为实验室分析/测试的一部分,FDA建议你对所有现有的外植器械和实物财产测试提供彻底的视觉和微微镜检查结果,以评估趋势,处理检索研究结果等。

FDA建议你考虑Brandon等人14 撰写的文章,说明哪些类型的分析/测试适合你的检索研究(例如,未经植入的器械控制组、对材料的详细化学分析、详细的机械测试、扫描电子显微镜以及当地组织/囊囊的分析)。

在描述器械失灵的方式和原因时,您还应考虑以下因素的影响:

器械类型/型号、批号、大小、壳厚度, • 植入期间的外科损伤(剖面切口、切片、拼接、外科医生的指印、夹住痕迹) 现场创伤(事故、乳房X线造影) 现场器械(生物、细胞渴望)时执行的程序 • 活性物质特性和化学变化或退化。

B. 描述器械功能功能失败的补充信息

为了进一步说明器械失灵的方式和原因,我们建议你提供:

• 评估与释放罐壳规格有关的制造工艺,以确定是否有不完善的备抵,气泡和污染物等污染物可能与器械故障有关

14 Brandon等人,《母乳回收和分析方案》,《医疗用植物长期影响杂志》,第13(1)期:2003年,第49-61期。 • 评估外科手术技术,可能增加破裂风险;

FDA认为,这一信息可用于设计非临床测试,更能预测长期断裂率。我们建议你们也利用这些结果设计改良的器械,并制定新的制造接受标准。

VIII. 核心研究临床数据

A. 一般性资料说明

我们建议核心研究(即用于支持PMA批准工作的主要IDE研究)包括以下各组病人:

• 基本扩大——基本重建——订正——扩大——订正——重建——

由于这些研究由于个别病人可能因两个不同原因(例如:妇女可以接受一个重建器械,一个增加器械,我们建议你记录和分析每个病人和每个器械的数据。

我们建议您将患者和器械分类如下:

• 如果重建病人受到反向增加,你应将该病人归类为重建。该器械应归类为一次重建和一次扩增。 • 如果改型加压病人(即由于更换现有器械而进入研究的病人,而不论现有器械的类型或制造商为何),您应该将该患者归类为重审患者。该器械应归类为一次修改加压和一次增强。 • 即使研究期间(即初始植入后)该器械被移除和更换,你也应将病人和器械按原指示分类(即:初级增强、初级重建、或修订-增强或改造-重建)。 FDA建议,核心研究涉及10年或10年以上可能的患者后续跟踪,包括一些预售和后期后续跟踪。核心研究的上市前持续时间将取决于器械设计和所有现有安全和有效性数据,包括但不限于:整体而言,上市前数据(临床和非临床)应足以确定长期复杂率的特点,这些并发症和对你的器械的任何其他具体安全关切, 是否是盐水填充的硅胶凝胶,或替代的乳房植入。

本文件第九节说明核心研究以外的临床数据如何解决解决硅酮凝胶充填乳房植入问题的额外信息。此外,第九节说明了文献如何提供补充信息,以处理具体的乳房植入专题。

目前,至少提交了三年的上市前核心研究数据,以支持批准标准硅胶乳房植入,并且至少提交了两年的上市前核心研究数据,以支持批准标准盐碱充植胸。收集上市前核心研究数据的适当时间长度,将在仔细考虑所有现有临床和非临床数据之后,根据每个植入物的个案情况确定。

FDA建议你们定期定期对并发症进行评估,后续间隔为6至10周,1年,我们建议你每年进行评估,以尽量减少因跟踪而损失的病人人数。

关于检测无症状(静态)破裂(见第八.E节),结扎组织疾病评价(见第八.F节),我们建议进行两年期后续评价。

对接受器械清除和替换的病人,或无需替换而被替换的被替换或被替换的病人,在器械清除后采取后续行动,您应继续收集您的协议中描述的这些病人的安全数据。

控制组 如果您选择加入一个同时控制组 我们建议您选择一个经批准的乳房植入如果您选择不加入同时控制组, 我们建议您使用历史控制, 并提供不使用同时控制组的理由 。 我们建议你根据安全性和有效性结果的精确度或检测与基线或控制组之间临床上有意义的差异, 进行基准样本规模估计,考虑到10年后续行动估计损失至后续费率。如果抽样规模估计是根据能够估计复杂率的精确度得出的,样本的大小应该足够大,以确保精确度不超过根据95%的置信度间隔确定的预先规定的百分比点数。

例如,足够数量的病人接受初级扩大或初级重建(即:假设75%的初级扩增和25%的初级重建),精确确定断裂率如下:在植入后10年时间里,需要500名病人的数据。如果你估计假设40%的辍学率为10年, 那么至少应该注册850名患者, 才能获得关于500名患者的10年数据。 这种样本规模将提供最差的病例精确度为+/-4%,因为破裂率为50%。 精确度会提高,因为利率从50%调高, +/-1.9%的精确度为5%或95%的破裂率。初级增援和初级重建组群的集合是总体最佳(即最低)精确度。然而,FDA建议你为每个患者群分别提供精确度(即信心间隔)。

因为从提出接受修改的病人那里得到的安全性和有效性数据可能与从初级植入病人那里得到的数据有很大的不同,您应该包括一定比例的病人递交申请接受重审。例如,如果根据修改估计,大约20%的植入乳房的病人在乳房里,你应该将样本体积增加20%。因此,如果您需要850名初级植入病人,您应该注册约170名重置病人,其中多数患者是重置病人。这导致样本总数约为1020名病人。

您应支持所有与现有植入物或疗法等同或优越的营销主张,并有统计上合理的患者人数,临床相关端点,并与适当的控制组进行直接比较。

虽然以上抽样规模实例是基于最坏假设,即10年内有40%的人损失到后续,FDA认为你应该提供至少80%的跟踪, 在每个病人群组的时间点, 以便有有意义的数据来评价你的器械的安全性和有效性。

失物招领分析失物招领率高可能影响FDA评估你的PMA的能力。我们建议你把这些具有完整数据的主体与那些没有确定是否存在任何非答复偏差的主体之间的基线特征进行比较。 我们建议您联系研究结束时失落至后续的患者,以确定这些患者的结果是否与遵守后续结果的患者相同。做不到这一点,可能推迟PMA的提交或批准,因为可能需要额外的临床数据。 以下各节介绍我们建议你提供的有关在乳房植入PMA中进行的核心研究的安全性和有效性数据的类型。我们鼓励你提供自己的数据介绍以及下文所述的数据介绍。一些数据演示,例如静默破裂(即无症状破裂)信息,不适用于盐水填充的乳房植入。

以下所述数据大部分应分别报告初级增加、初级重建、修订-增加、以及修订-重建(即,在入学时的病人状况/说明)。此外,您还应提供以下大部分项目中每个病人和每个器械基地的数据。

B. 病人核算

我们建议您为每个组别提供每个病人的完全的病人核算。 您应该包括理论上到期的病人数量,由于死亡或器械拆除而停止使用,预计会采取后续行动,并在每个评价时间点实际进行评估。下文表1是累计病人会计的一个实例。

表1 - 累计患者会计累计患者入围1yy yr 2y yr n 理论上到期的累计患者 85 1 病人,所有器械除去而不用更换 0 2 病人,所有器械除去,用其他制造商的器械取换 零 1 病人,所有器械除去,用你的器械取换 0. 4 预期成绩B 81 实际(有完整跟踪跟踪的病人) 68 失跟踪 0 13 百分比后续(实际/预期) 100/100(100%) 68/81 (84%) 39/44 (89%) 理论上应交利息减去死亡、清除而不替换和以不同制造商器械替换的清除量之和。 我们还建议你列入理由如下:

· 病人因跟踪而丧失生命,以及任何旨在尽量减少今后此类事件的措施;包括验尸报告。

为了限制安全和有效性数据中潜在的偏差,我们建议你在每个时间点至少提供80%的后续跟踪。

C. 人口和基线特征

我们建议你提供以下资料,说明每个组群的人口统计和基线特征。

人口(按每个病人基数计算)

• 月经状况(即,上一个月经期)

患者基线特征(每个患者)

• 说明用途(即增加、重建、修订、增加、或修订、重建)

器械基线特征( 以每个器械为基础)

· 阀门类型(如叶叶、隔膜),如果适用的话

外科基线特征(每个器械基)

• 外科切口现场(例如,围足线、非植物性折叠、轴心) 切口大小 ; • 使用和类型的外科口袋灌溉;

D. 安全评估 - 并发症

以下所述资料对于确定乳房植入物的安全十分重要。 15 无论并发症是否与该器械有关,我们建议你提供:

• 所有并发症的发生、时间和解决情况,如破裂、封顶合同(包括贝克格)、感染、计算、病变、挤压等;皮肤侵蚀、坏死、淋巴病、伤口愈合迟、乳腺/乳腺/轴/轴积质形成、血肿、血肿、疼痛、皱纹、不对称、疤痕形成、器械的可感应性/可见性、性致伤等

• 乳乳或乳乳感变化的发生率、时间和严重程度

• 对哺乳期的干扰和/或困难的发生、时间和严重性,以及哺乳期尝试的频繁性,但没有成功

• 怀孕困难的发生、时间和性质

• 病人死亡的发生率、时间和原因(死亡原因应取自死后检查)

• 新乳腺癌的发病率、时机和类型,新乳腺癌的诊断 -- -- 移植后新乳腺癌的诊断,包括该器械造成的任何乳房X光摄影/干扰问题

• 新的连接组织疾病诊断、征兆和症状的发生率、时机和程度。

我们建议您提供每个病人每个时间点每个并发症的累计发生率, 以及每个组群每个器械基点每个器械基点的累计发生率。这一数据集应包括操作和清除,不论是否替换。

您应该提供所使用的分子和分母,并描述这些数值是如何获得的。分母应该是该时点的病人或器械的数量。

如果同一病人或同一乳房报告同一并发症不止一次,如果在整个跟踪期间同样复杂情况没有解决,则应在分子中计算一次。如果病人或乳房出现并发症,则解决,然后在

15 《硅酮母乳种植的安全》,国家医学院研究院出版社,华盛顿特区,2000年。 [IOM报告]硅酮母乳种植的安全。 同一病人或同一乳房的随后时间点,应在分子中计算两次。

如果在同一病人或乳房中累积发生一种以上不同或新的并发症,每次在分子中计算一次,每个病人的分母和每个器械报告的总(整体)数据列报情况时,每次计算一次。

应将每一顶层乳胶乳胶分级视为一种新的或不同的并发症,并将乳腺癌的新诊断(植入后)视为一种新的并发症。

我们建议你提供卡普兰-梅耶分析(即:1减去一段时间内无并发症存活率),每个患者和每个组群每组Kaplan-Meier的分析应包括手术和清除,不论是否替换。对于封顶合同,您应分别列出第二、三、四等封顶合同等级,以及三、四等封顶合同等级。关于硅酮凝胶填充乳房植入的破裂,详见下文第八.E节。

为了避免相互竞争的风险问题,如果患者经历一个并发症,仍应被视为可能经历任何其他潜在并发症的候选患者。

手术程序、病人、病人、我建议你提供一张表格 总结手术次数 和相应的外科手术次数 病人和植入器核心研究,见以下抽样表。

额外外科程序病人手术程序

手术治疗的主要理由被定义为在特定时间点对病人进行的单一手术,而不论是否涉及一个或两个植入物。如果病人在较晚的时间点进行另一次手术,则该手术应算作一项单独的手术。外科医生可以报告单一手术的一个或多个原因。 如果报告有不止一个单一合作理由,FDA建议你们使用以下等级来确定主要理由:

• 乳头并发症;

我们建议你在每个时间点为每个组群提供合作的累积主要理由。分母应该是最初植入到该时间点之前的手术总数。因为您提供了主要的理由, 分子的总和应该等于分母。

我们建议您提供每个组群在每个时间点清除器械的累积原因。分母应该是从初始植入到该时间点之前被移除的器械的总数。如果外科医生报告有不止一个原因进行一次性切除,然后FDA建议你使用上面同样的等级来确定主要理由,用来确定主要合作理由。因为您提供了主要的理由, 分子的总和应该等于分母。

多次外科手术可在特定手术中进行。其他外科手术类型的例子包括骨髓切除、胶囊切除、器械除除、继而更换、器械除除、无替换,盐碱体积调整、器械重新定位、腹腔/血肿排水、在植入的乳房的副角轴或手臂中切除质量/淋巴结,和切除活体检查/细胞。 我们建议你在每个时间点为每个组群提供附加外科手术的累积类型。分母应该是自初始植入到该时间点之前的新增外科手术的总数。如果报告有不止一种类型的程序要求进行补救,您应报告实施的所有程序。

消除学习用具替换后并发症的累计发生率我们建议你继续跟踪 已经通过学习器械替换 进行器械清除的病人我们建议您提供每个病人和每个组群每个器械基点每个时间点的个别并发症累积发生率。您应该提供所使用的分子和分母,并描述这些数值是如何获得的。分母应该是该时点的病人或器械的数量。详见上文“并发症累计发生率”一节。

消除无替代学习器械后累积并发症的发生率我们建议你继续跟踪那些在未替换的情况下进行了器械移除的病人 以便评估在移除后可能出现的并发症特别是因破裂而取走器械的病人。我们建议您提供每个病人和每个组群每个器械基点每个时间点的个别并发症累积发生率。您应该提供所使用的分子和分母,并描述这些数值是如何获得的。分母应该是该时点的病人或器械的数量。见 上文“并发症”一节累计发生率详情。

E. 安全评估 -- -- 硅胶胶合金的乳房植物的轮接器械

FDA认为,器械破裂是凝胶填充乳房植入造成的主要安全问题之一。当硅酮凝胶充填的植胸破裂时,病人和医生往往不知道(即静默破裂或无症状破裂)。破裂可能是腹膜内破裂(凝胶留在植入物周围的疤痕组织胶囊内),外盖(凝胶在胶囊外移动,但留在乳房组织内),或涉及迁移凝胶(凝胶在乳房外移动)。

请注意,以下建议是为正在接受十年核心研究的病人对硅酮凝胶充填乳房植入物破裂进行安全评估。对于目前关于对经批准植入硅胶乳房的病人进行破裂检查的建议,请参看FDA指南的 " 定期筛选建议更新 " 一节,“最不发达国家植入造林——为改善患者沟通而提出的某些标签建议”16(“最不发达国家植入造林标签指南”)。

对于外植的器械,应在外植时确定最后断裂。如果不对被报告为确定或不确定通过磁共振成像发现破裂的器械进行开验,断裂的确定应以合格的MRI评估员或当地放射科医生最不利读数为依据。

FDA建议所有在核心研究中接受硅酮凝胶充填乳房植入的病人在1、2、4、6、8进行磁RI评价。10年,以确保对病人进行适当的监测,使其能按照建议的方法和频率,对静电破裂进行适当监测,该方法和频率列入经批准的硅酮凝胶充填乳房植入的标签。此外,这还允许你为每个组别确定一个单一破裂率,以便给病人贴标签。 19

如果由于器械的机械或化学特性,无法使用磁共振成像显示断裂,我们建议你开发一种与MRI研究具有相当敏感性和特异性的替代有效方法。

为了描述破裂的特点,我们建议你提供:

• 未来核心研究期间的破裂率;利用诊断性放射学或其他具有类似敏感性和特殊性的技术对研究人口进行连续筛选(核心研究的某些数据可能是预市数据,有些可能是事后批准数据)

· 观察内膜凝胶、外膜凝胶和迁移凝胶的频率,以及所有有症状或无声破损器械的患者的迁移凝胶目的地

17 Hölmich, L.R.等人,2005a. 硅酮乳房植入破裂诊断,临床结果与MRI.Ann Plast Surg 54(6):583-9的诊断结果相比。 18 Hölmich, L.R.等人,2005b. 乳腺癌植入破裂诊断:与植入手术结果相比的MRI结果,2005年,Eur J. Radell 53:213-25。 19 以往的核心研究设计涉及磁共振和无磁共振组群,但过去的核心研究设计却不是这样,因为FDA认为,这些组群不应在统计上加以合并。 • 详细说明所有有症状或无声破损器械的病人对当地和系统健康造成的后果,包括这些病人健康后果的严重性和临床治疗过程。系统健康后果可包括结扎组织疾病检查的结果。

此外,我们建议你提供下列各断裂事件的发生率、流行率和卡普兰-梅耶率:

• 核磁共振诊断为确定或不确定的断裂,无论是否经清除确认。如果合格的磁共振评估员的磁共振读数与当地放射学家的读数有分歧,使用静音断裂率 来计算 默断裂率

• 消除时出现破裂,不论是否诊断为磁共振分

• 在检索研究期间注意到断裂,如果进行和适用

• 根据上述三颗子弹的任何来源提供的破裂数据,总体破裂率。

对于每个被怀疑破裂或报告破裂的器械,我们建议你提供与破裂有关的所有诊断程序的日期和结果摘要。 我们还建议你提供这些诊断程序的实际报告(例如,MRI报告,提供手术外科手术报告,说明除去、更换或不更换的器械。此外,我们建议你提供每个疑似破裂或确认破裂的器械的最终状态。

视你替代乳房植入的填充物而定,FDA可建议您提供与上述硅酮凝胶充填乳房植入物相似的破裂信息。

F. 安全评估 - 连接组织疾病

FDA认识到,过去几十年来,人们已经学到了许多有关幼儿发展的知识,包括1999年医学研究所(IOM)《关于硅酮母乳种植安全的报告》的数据和分析。我们认识到,核心研究的目的不是研究植入乳房与发展热电联产之间的潜在联系。 不过,我们建议你们收集科技促进发展信息,作为整体安全的一部分。

20 《硅酮母乳种植的安全》,国家医学院医学院出版社,华盛顿特区,2000年。 [移民组织报告]。 评估你的器械,以及向可能考虑接受乳房植入的病人提供完整信息。

FDA建议你们在手术前时间点、1、2、4、6、8和10年手术后时间点对所有病人进行疾病分类评价。由风湿学家或其他适当专家对病人进行后续评估,以收集血清学信息(如反核体(ANA),风湿质系数(RF)、红细胞沉积率(ERS)、免疫球蛋白水平、反应性蛋白(CRP)、抗心耳机脂抗体(IgG和IgM),单克隆蛋白,补充水平评估)。

由于你应将未处于基线的提交症状和症状的患者转介给适当的专家进行评估,请提供标准(即:转诊给风湿学家或其他专家。您还应根据这些评估报告被推荐给专家的病人比例。

CTD诊断包括:

• 风湿病——如风湿性关节炎、系统性风疹、红喉病、脑膜炎、脑膜炎、血球病、血管炎、脑膜炎和皮肤炎。

• 风湿综合症——如Raynaud现象、Sjogren综合症、CREST综合症、Morrphea、卡巴隧道综合症、多重硬化综合症等,多重间皮瘤综合症,慢性疲劳综合症,以及纤维瘤。

我们建议你们为每一组人提供以下按每个病人分列的服务:

• 对每一项疾病分类诊断和一次或多次疾病分类诊断分别进行卡普兰-梅耶分析(例如,1减去长期内无系统Lupus Erythematosus的无系统存活率)

· 在每个时间点分别进行每次直接治疗诊断和一次或多次直接治疗诊断的累计发病率。您应该提供所使用的分子和分母,并描述这些数值是如何获得的。分母应该是该时点的病人人数。

CTD 符号/症状A类符号/症状类别是一个解剖或身体功能领域(如皮肤、肌肉、联合、胃肠、呼吸、神经、一般)。例如:

• 肌肉包括心肌瘤、肌肉弱和高发性子科;

• 联合包括关节炎、关节炎和早熟

• 神经系统包括认知机能障碍、记忆问题、外围神经病和多发性硬化症等症状

• 一般包括疲劳、普遍疼痛、发烧和抑郁。

我们建议你提供每个组群每个病人的下列数据:

• 对每一症状类别进行卡普兰-梅赫分析

• Kaplan-Meier分析,描述没有一个或多个阳性症状的病人

· 每一时间点至少有一个CTD标志/症状类别的累计发生率。您应该提供所使用的分子和分母,并描述这些数值是如何获得的。分母应该是该时点的病人人数。

个别发病症状和症状的例子包括:毛发损失、面部疹、光敏度、眼干、口干、关节炎、心肌梗塞、心肌梗塞、脑膜炎、脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑神经神经、吞咽困难、早晨僵硬持续超过30分钟、眼炎/视网膜炎/眼炎、肌肉虚弱,6周以上的联合肿胀、胸膜炎、呼吸困难、皮肤皮疹、淋巴病、认知功能障碍、疲劳、麻痹、头晕、脑震荡异常的瘀伤或出血 普普拉 不明原因的发烧 泌尿炎

我们建议你提供每个组群每个病人的下列数据:

• 在每个时间点,每个发病特征和症状的累计发生率。您应该提供所使用的分子和分母,并描述这些数值是如何获得的。分母应该是该时间点的病人人数。

• 器械破裂状况、报告的并发症、以及病人对报告乳房植入前未出现发乳突变性症状和症状的CTD症状和症状的病人的满意度

· 比较所报的新的发病标志和症状的发生率和类型,以及出版文献或其他类似来源(例如,其他类型器械患者的数据,寻求其他类型外科手术的患者的数据)。

G. 安全评估 - 摄影数据

对于在研究期间接受乳房X线造影检查的病人,我们建议你提供分别的分析,以了解对肿瘤的乳房X线摄影怀疑:

• 恶性肿瘤的活性检查呈阳性;

对每项活动的分析应包括:

• 每个病人和每个组群每个器械基点的每个时间点的非累计点流行率。您应该提供所使用的分子和分母,并描述这些值是如何获得的。分母应该是该时间点的病人或器械的数量。

• 每个病人和每个组群每个器械基点每个时间点的累计发生率。您应该提供所使用的分子和分母,并描述这些值是如何获得的。分母应该是该时间点的病人或器械的数量。

· 将数据与文献中报告的同龄组群的数据进行比较。

H. 成效评估病人报告结果

我们建议你提供PRO评估结果,以评估该器械的有益影响。这些评估与FDA以前称之为与健康有关的生活质量评估的评估相同。

• 衡量身体形象(例如Esteem身体)

21 Rosenberg,M.1989.社会和青少年自我形象,订正本,Middletown,CT:Wesleyan大学出版社。 22 Fitts,W.田纳西州自我概念规模:手册,W.田纳西州自我心理服务,7月,洛杉矶,加利福尼亚州 1989. 23 Franzoi, S and Shidds, S.(1984年):《身体-Esteem比例:大学人口的多层面结构和性别差异》,《人格评估杂志》,48, 173-178。 • 衡量一般保健成果的尺度(例如SF-36现状调查,24 医疗成果研究,20-项目健康调查25)。

FDA建议你们在手术前时间点和1、2、4、6、8和10年手术后时间点对所有病人进行PRO评估。对于重建病人,你应描述使用这些仪器的时间(延迟或重建后立即)。

我们建议你对每一项经证实的PRO措施(每次访问之前)提出平均(标准差)变化。您应该根据每个组群的每个病人的情况报告这些结果。 分母应该是每个检查间隔期间接受评估的病人人数。FDA还建议,将调查结果与已公布的数据(如,SF-36)所显示的具有此类数据的PRO的规范数据进行比较。

我们还建议你提供患者满意度数据。

• 任何辅助外科和医疗程序无论该器械是否被更换 —— 是否达到了该器械的预期效益 —— 病人是否将再次接受手术。

对于乳房植入后报告不满的病人,我们建议你提供以下信息:

• 传染病诊断报告,和症状。

我们建议您提供数据 说明扩增和扩增校正组群器械的解剖效果要做到这一点,可以比较对前后胸罩和杯后尺寸、胸围、对称性或其他的对比分析,对胸罩和杯后尺寸、胸围、对称性或其他

24 Ware J等人,SF-36《健康调查手册和解释指南》,卫生研究所,新英格兰医疗中心,波士顿,1993年。 25 Stewart A.等人,《MOS短期一般健康调查:病人人口中的可靠性和有效性》,1988年《医疗》,26:724-735。 例如,我们建议每个病人提供以下标准计量:

• 基线胸罩杯大小的频率分布、研究结束和基线变化;以及从基准变化。

I. 其他统计分析样本

我们建议你提供统计理由,说明为什么样本规模足以评价该器械。

确定效果标准(即: • 估计率所需的精确度(例如, • 所使用的所有计算方法。

我们建议你提供统计学上的理由,以便汇集到以下各处:

• 人口和基线特征。

每项安全和成效成果的回归分析,以确定与每项安全和成效成果相关的变量,我们建议你酌情为每一组人酌情提供每个器械的后勤回归分析,但不一定仅限于:下列静态共变量:

器械表面类型(即: • 外科切开场(例如,皮下切除场、红外折折叠,例如,皮下切开场, • 重建的时机(即: • 使用和类型为外科口袋灌溉;

确定哪些变量与破裂/通货膨胀相关联,我们建议您使用上述静态共变法,为每个组群提供每个病人对破裂/通货膨胀的Cox回归分析,以及基于时间的共变(如感染、上层乳油)。系数估计数应是向复杂程度过渡后破裂/通货膨胀的相对风险(危险比率)。这种方法的一个优点是,对破裂/通货膨胀作了明确界定,而且多种并发症可以很容易地作为每种事件各自独立的、时间独立的共变体加以处理。这也涉及相互竞争的风险问题。

分析CTD的迹象和症状是否因植入而增加,或因病人年龄增加而增加,我们建议您以年龄作为共同变量,为每个组别提供每个病人的GEE分析。

IX. 其他临床数据

A. 补充性临床信息,以备处理轮接

本节仅涉及硅胶填充和替代的乳房植入。

由于样本规模有限,核心研究可能无法充分解决对器械破裂的关切。利用其他信息来源,如其他美国信息来源。或欧洲回顾性或未来性研究或文献,我们建议您提供有关您的器械的其他临床信息如下:

• 任何现有的长期破裂率数据,最好通过预期收集,• 使用诊断性放射学或具有类似敏感性和特殊性的其他技术,对研究群体进行连续筛选;外壳凝胶, 和迁移凝胶,• 详细说明所有有破损器械的病人(症状和静默破裂病人)的当地和系统健康后果,• 发病率、流行率、发病率、发病率和发病率; • 室外破裂的发生率、流行率和时间。

视你替代乳房植入的设计或材料而定,FDA可建议提供与上述硅酮凝胶乳房植入情况类似的补充临床信息。

B. 补充文学资料

由于核心研究的样本规模有限,我们建议你为以下专题提供目前对乳房植入文献的审查。

• 癌症(乳房和非乳房) • 乳胶流血的潜在健康后果;焦虑和自杀

我们建议您彻底搜索目前有关乳房植入的医学文献,以便了解上述每个专题的临床经验,因为它们与特定类型的器械有关(即:硅胶填充、盐填充或替代物,以及选择文献的标准和方法。我们建议你提供文献参考资料的副本,并编制一个汇总信息的表格。

我们建议您提供与乳房植入型主题相关的文献信息。但是,如果没有具体器械类型的信息,您应当提供文献中的汇总数据(如硅胶和盐水数据)。

对于替代乳房植入器,其替代材料用于另一种类型的医疗器械,我们建议你提供一份有关该材料临床经验的文献摘要。

X. 标签标签

A. 一般资料 一般资料

21 CFR Part 801对医疗器械的一般标签要求作了说明。 21 CFR 812.5和812.20(b)(10)中载有提交IDE的附加标签要求。21 CFR § 814.20(b)(10)中载有对PMA提交材料的附加标签要求。IDE 和 PMA 条例要求您提供器械所有标签的副本 。

以下是医生标签、病人标签和病人器械卡的描述, 我们建议您提供器械,当提交乳房植入 IDE 或PMA 时。下文提供的标签建议是根据关于盐和硅胶填充乳房植入的标签建议提出的。FDA认为,这些贴标签的建议一般也适用于替代的乳房植入,FDA指出,某些建议可能不适用,或者FDA可建议根据设计对替代乳房植入作不同的或额外的标签,材料和性能特点。我们鼓励其他乳房植入物制造商通过提交前程序与CDRH接触,以获得关于其具体器械的更详细的反馈。关于提交前的更多资料,请参看FDA的指南, " 医疗器械提交时的反馈和会议要求:质量方案 " 。

请参考FDA的指南,母乳种植 -- -- 为改善病人沟通27 提出的某些标签建议,建议就盐碱和硅酮凝胶植入乳房的某些标签信息的内容和格式提出补充建议,包括在这些器械的标签上加上盒式警告和病人检查清单,更新硅酮凝胶充填乳房植入器破裂检查建议,列入易查材料说明,并提供病人器械卡。这些标签建议旨在加强,而不是取代,医生-病人讨论乳房植入的好处和风险,这与个别病人特别有关。

B. 物理标签

我们建议您为乳房植入的PMA提供医生标签(即包件插入),其中包括以下类型的信息:

• 器械名称、样式和简单器械描述

任何其他相关警告,包括但不限于:o 警告闭闭合的胸腔外科,因为经证明,这可能导致器械破裂,警告填充物中不会增加物质(即:乙胺,类固醇, • 可能的并发症清单 • 植入指示,包括外科手术方法和具体器械信息(取决于植入乳房的类型) 手术后患者护理指示, • 适当的临床研究安全和效果结果 • 适当的非临床研究结果, • 硅胶植入物的文献资料,如上文第九.B节所述 • 对可疑和经证实的破裂进行临床管理;

IDE医生标签应包括上述子弹中查明的所有元素,但涉及具体临床结果的元素除外。此外,标签必须包括以下声明,即“监视——研究用器械”。(21 CFR §812.5)。 您应在手术前,应请求向患者提供医生标签,请求是直接来自病人还是通过医生或外科医生提出。

C. 病人标签标签

给病人贴标签的目的是向病人提供充分的信息(例如:对各种好处和风险的现实期望),以便病人能够就植入乳房的好处和风险作出知情的决定。

病人小册子/小册子和病人器械卡都是为植入乳房贴上标签的病人。FDA建议,病人小册子/小册子应包括一个箱式警告、病人决定清单、破裂检查建议,材料/器械说明(如《母乳植入标签指南》所述)以及其他病人资料(如本指南所述)。对于决定进行乳房植入的病人,在手术后还应向病人提供病人器械卡。

病人标签和关于IDE的知情同意文件不应超过美国大多数读者易于理解和使用的理解程度。关于补充资料,我们建议你参考FDA的《医疗器械患者标签指南》28 和关于普通语言的信息,见

病人信息小册子/手册包括以下类型的信息:

有关违禁品, • 手术后护理指导(例如手术后预期什么,立即告诉医生 康复时间长 身体限制 • 在决定是否进行乳房植入时应考虑的因素(例如,不得是终生器械或一次性手术,植入后对乳房的许多改变是不可逆转的,乳房植入可能影响母乳喂养能力,常规乳房X线检查可能更难进行,可能存在健康保险保险问题)

• 病人决定核对清单,《母乳植入标签指南》的“决定单核对清单”一节对此作了说明。

一项国际开发法研究所的研究必须记录知情同意(21 CFR § 50.27)。21 CFR §50.25对知情同意的基本要素作了说明,其中包括上述子弹中的一些信息。

请注意,病人参加IDE研究所需的知情同意文件不应与医院要求任何外科病人签字的标准外科同意表相混淆。

我们建议您提供患者器械卡,作为您IDE研究的知情同意程序的一部分,并作为您PMA批准器械患者标签的一部分。制造商以不同方式提到这一标签,例如制造商器械卡、病人身份证或病人信息卡。无论使用什么名称,其目的是向病人提供关于其器械的具体信息。

欲了解病人器械卡中应包含的信息,请查阅《母乳植入标签指南》中的“乳房贴标签”部分。

XI. 核定后所需经费

作为批准你PMA的一个条件,或与批准有关的是,FDA可能要求你进行批准后研究,以追踪你的器械,或遵守与出售、分销或使用贵器械有关的限制(FDCA 515(d)(1)(B)(二)、519(e)、520(e)和522(21 USC 360e(d)(1)(B)(二)、360i(e)),360j(e), & 360l, 和 21 CFR Part 814, 分节E。 批准后对您的PMA的具体承诺将在PMA批准时确定;然而,这些要求可包括:

继续对你的核心研究病人采取后续行动,确定是否需要每年寄送问卷或每年进行医生后续访问;FDA将考虑具体器械和现有的上市前数据; 病人登记或批准后额外研究(除上文批准后的核心研究外),以收集更多的批准后数据; 进行更多的研究,以解决失败的方式和原因; 开展教育和认证方案,培训医生和外科医生掌握适当的外科手术技术,病人的选择, 病人的监测, • 定期张贴最新资料,以反映批准后研究得出的任何适当结果。

FDA还打算在硅酮凝胶充填乳房植入物得到批准后,要求强制跟踪。强制性跟踪不是《财产法》条例规定PMA批准的条件,而是FDA根据《钻石法》第519(e)节(21 U.S.C.)发出跟踪命令。§360i和21 CFR Part 821。

脚注

[^1]: [^2] https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/search.cfm.

[^6]: ISO 10993-1:医疗器械生物评价 -- -- 第1部分:风险管理过程中的评估和测试。

[^7]: 10993 -1生物评估 -1医疗器械 -1部分 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-international-standard-iso-

[^8]: 指引,两代人您应在不产生非生殖系统毒性的最高可能接触水平上测试个别化合物。 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/immunotoxicity-testing-

[^16]: 0-建议-改善病人的沟通。FDA建议磁共振成像(MRI)作为目前发现硅酮凝胶充填乳房植入无声破裂的首选方法。检测硅酮植入胸破裂的体格检查的敏感度为30%至17,而MRI为89%。磁铁至少为1.5特斯拉,最好是在具有进行和解释这类考试经验的中心。进行检查的中心当地放射学家和一位阅读植入乳房的MRI(即:合格的MRI评估员)。放射学家应当掩盖调查员关于可能破裂(如果适用)的判断,而且每个放射科医生应对每次MRI检查进行独立评估,并将是否发生破裂作为确定值,怀疑/不确定,或无/无效。 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/breast-implants-certain-labeling-

[^26]: 会议-医疗器械提交文件-q-提交方案。 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/requests-feedback-and-

• 制造商、包装商、包装商的名称和地址 • 任何有关违禁物(包括因干扰器械完整性或性能而违反手术程序)乳房“警告”部分描述的 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/breast-implants-certain-labeling-

[^28]: • 需要考虑的其他因素(例如,选择外科医生,器械大小和形状、表面纹理、可感应性、器械放置、 • 详细描述用于制造乳房外壳和填充物的材料的器械说明, • 适当的非临床研究结果, • 硅酮凝胶填充乳房植入物的文献资料,说明“定期检查建议”中概述的检查破裂的方法和频率的建议 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/guidance-medical-device-