对于雾化器、定量吸入器,间隔器和动机的审查员指南

Reviewer Guidance for Nebulizers, Metered Dose Inhalers, Spacers and Actuators

发布日期：1993-09-30

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket 案卷号：FDA-2020-D-0957

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/reviewer-guidance-nebulizers-metered-dose-inhalers-spacers-and-actuators

INFO

本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

官方文件全文

本指南写于1997年2月27日FDA良好指南规范（GGP）实施之前。它不为任何人创设或授予任何权利，亦不约束FDA或公众。替代方法若满足适用法规、条例或二者要求，可采用。下次修订时将更新本指南，以纳入GGP标准要素。

本文件代表FDA目前对该专题的观点。它不为任何人创设或授予任何权利，亦不约束FDA或公众。

印发单位： 器械与放射健康中心（CDRH），麻醉与生命支持器械处，心血管与呼吸器械科
印发日期： 1993年10月1日

联系与获取：
器械与放射健康中心（CDRH），9200 Corporate Blvd., HFZ-450, Rockville, MD 20850
有关本指南使用或解释的问题：Wangmeier (301) 443-8609
附加副本：CDRH 主页；或致电 1-800-899-0381 / 301-827-0111（请注明文件编号 784）

---

1. 本指南文件旨在取代1990年11月9日印发的《雾化器、定量吸入器、储雾罐和驱动器审查员指南》。此前所有文本草案均视为过时。本文件为FDA器械评价办公室（ODE）审评510(k)气雾剂递送器械上市前通知的工作人员提供补充指导。本指南不取代《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C法）、适用法规、政策或呼吸道器械审评员指南草案。

本指南概述支持气雾剂递送器械510(k)提交应包含的信息。除描述性信息外，通常还需性能数据，以便ODE工作人员确定该器械是否与合法上市参照器械实质性等同，并证明其在预期使用环境下与参照器械同样安全有效，且按标签声称发挥作用。性能测试可包括体外、体内和临床评价。

本文件重点建议510(k)中应包含的重要体外测试信息，以支持气雾剂递送器械预期用途的实质性等同。本文件反映CDRH认为可接受的方法，以及有助于产生科学有效等同性数据的方法。

I. 指南文件

本指南文件提出了重要的评价标准和测试程序。如果可以通过其他手段实现同一目标,即证明器械在预定环境中的安全性和有效性,制造商可以这样做;然而,制造商有责任证明替代方法与本指南文件中具体规定的方法相似,并充分模拟预期的使用环境。 如果制造商有理由认为本审查人指南的某一建议不适用于该器械,制造商可省略本建议;但是,制造商应当为不采纳该建议提供充分的理由。

指南文件应被视为“活”文件。随着科学知识的扩展和科学技术的改进,CDRH将定期修订本指南文件的标准。在作出修改后,修订文件将通过小制造商援助司提供(1-800-638-2041或301-443-6597)。我们将努力向制造商、协会和感兴趣的人通报经修订的指南文件的提供情况。然而,应该记住,基本目标保持不变。 本文件经常使用“可以”、“应该”、“应该”、“必须”和“必须”等字眼,强调试验或协议具体方面的重要性。 本指南针对的是那些不具有新技术特点、引起新型安全和效力问题的器械(参见《发展行动组织蓝皮书》中的510(k)决策图表)。如果某一器械确实具有这种新的技术特点,本指南文件中仅可适用部分内容。为了完成对利用新技术特点的器械的评价,可能需要提供补充资料。

喷雾器、定量吸入器、航天器、活动器

II. 范围范围

器械与放射健康中心（CDRH）收到许多关于编写510(k)上市前通知的问题，涉及与药物配合使用的雾化器、定量吸入器及相关组件（如驱动器和储雾罐）。本文件旨在回答其中许多问题,并使人们普遍了解FDA对与这些器械有关的问题所持的观点。FDA将所有雾化器和计量吸入器视为处方器械。 器械制造商必须在销售该器械之前得到510(k)项上市前通知。 该审查指南文件表明环境测试、性能评价和喷雾器运载器械标签信息的重要性。预计该器械是适合510(k)上市前通知中所述预定用途的完整系统。 在器械申请的范围内,申请者还应参考1991年10月31日的《中间协定》。以下举例说明受监管产品作为器械或药物的现状。还注意到《中间协定》规定,气雾剂递送器械将被视为一种药品,由药物评价和研究中心加以监管,当该器械的主要目的在于递送或协助递送药物，且与药物一并分销时。如果一种器械意在提供一种特定药物,或者如果标签上注明一种特定药物产品,该器械将被视为一种药物产品,并受CDER的监管。必须指出的是，定量吸入器的驱动器由 药物评价和研究中心(CDER)对起动器进行审查,器械和辐射健康中心(CDRH)审查用于通风电路的喷雾器和航天器以及测光多剂量吸入器。由于有多种医疗产品在MDI和多功能性聚苯乙烯类和多功能性聚苯乙烯类中,无法编制一份详尽的指南文件,在大多数应用中涵盖所有模式。然而,关于510(k)项所载资料的一般原则应适用于所有情况。

III. FDA文件

下列文件载有适用于510(K)上市前通知提交申请的要求。所有这些文件均可从小制造商援助司(DSMA)获得800-638-2041或301-443-6597。 (1) 经修正的《联邦食品、药品和化妆品法》及相关法律。 (2) 《联邦条例法典》,21 CFR第50、56、8071、812和868部分。 (3) 上市前通知:510(k) - 医疗器械监管要求(1990年8月)(FDA 90-4158)。 (4) 《研究用器械豁免手册》(1992年6月)(FDA 92-4159)。 (5) 关于医疗器械中所含软件预先提交材料内容的指南(1998年5月29日) (6) 预先提交材料的审查人指南,DCRND/ARDB(1993年11月)。 (7) ISO 10993-1。

喷雾器, 美化多斯吸入器, 太空人,第6页(8) 硫酸甲醚和代丁醇吸入气溶胶(止性剂量吸入器)生物等效指导处。 (9) 药物评价和研究中心与器械和放射健康中心之间签订的中间协定,1991年10月31日。

喷雾器、定量吸入器、航天器、活动器

IV. 适用的环境文件

下列文件作为本审评员指南文件的一部分予以参考,只要某些气雾剂递送工具受到电子控制,这些文件即成为该审评员指南文件的一部分,因此,将遵守以下文件的要求。 (1) IEC 601-1,第二版(1988年):医用电气设备,第一部分:安全的一般要求,第二版。美国国家标准研究所,纽约西42街11号,纽约,10036。 (2) IEC 529(1989年):《附文提供的保护程度分类》,如上文所述。 (3) IEC 801-1(1984):工业加工控制器械电磁兼容性。 如上所示。 (4) IEC 801-2(1991):电动排泄要求,如上所述。 (5) IEC 801-3(1984年):《辐放射磁场要求》,同上。 (6) IEC 801-4(1988年):《电力快速中转/喷气要求》,同上。 (7) CISPR 11(1990年):工业、科学和医疗器械无线电干涉特征的限度和计量方法,如上文所述。 (8) CISPR 16(1987年):CISPR 辐射干扰测量器械和测量方法规格,如上所示。 (9) ANSI C95.5 - 1981:建议采用的测量危险电磁场的做法,300千赫至300千兆赫。 (10) IEC 68(1988年):环境测试,同上。 (11) MIL-STD-461C(1986年8月4日):控制电磁干扰的电磁排放和可感应要求。可从PA 19111-5094号楼费城Robbins大道700号的海军出版和印刷处索取。 (12) MIL-STD-462(1967年7月31日):《电磁干扰特征测量标准》,如上。 (13) MIL-STD-810E(1989年7月14日):环境试验方法,如上所示。

V. 预先通知的提交。

下列基本资料应列入上市前通知材料。在评价喷雾器运载工具的安全和功效以及实质性等同性时,这种信息是必要的。视该器械的预定用途和技术特点而定,可能需要补充资料才能完成评价。

喷雾器、定量吸入器、航天器、活动器

A. 内容提要

上市前通知应包括一份内容提要,作为该器械及其使用标志的一般说明。概要应说明该器械是否是经修改或增强的、合法上市参照器械,是否是硬件、软件、特性、配件、部件、部件、摘要还应标明器械的所有配置、组件、大小和附件。

B. 未 使用

510(k) 上市前通知提交书应指明所审查器械的预定用途。预定用途说明应指明器械的目的和功能、目标病人人数、预定使用环境以及所有对器械的索赔要求。提交还应确定具有相同预期用途说明的、合法销售的参照器械。如果所审查器械的预定用途与合法上市参照器械有任何不同,必须表明,这些差异不会对安全和效力产生不利影响。

1. 根据21 CPR 807.87(e),每份上市前通知应载有拟议的标签,包括足以描述器械及其预定用途的广告,这些资料必须附有任何具体要求,说明拟与消毒剂或计量吸入器一起使用的药物。标签还必须包括防止病毒或其他疾病过程蔓延的任何要求。标签必须注明器械是否用于单个病人,器械是否可一次性使用。
2. 根据21 CFR 801.109(b)(1),雾化器ER、MDI或从属人员应写上处方标签说明: " 防范:联邦法律限制这种器械由医生出售或根据医生的命令出售。”
3. 适当的使用说明也必须随同器械。指示应包括,但不限于,雾化化过程(即喷气、超声波、文图里等)背后的指导原则。这应包括关于器械原则应用的指示,任何使器械对某一特定药物进行个性化的特别指示,必要时对器械的触发器械进行解释。视器械的性质而定,可能需要包括医生和病人的说明。说明中应包含必要的警告性说明,说明应针对雾化器/计量吸入器和可能使用的特定药物。如果器械配置中使用过滤器,标签应包括一份声明,反对对器械进行再利用和再利用。

C. 德 德

510(k) 上市前通知提交应包括对器械的准确描述。 这些资料应包括详细讨论器械特征、功能、探测能力、操作方法、材料、警报能力、软件、参数探测范围等这一描述应包括工程图画、图片和所有器械标签,例如使用说明和宣传材料。 器械说明还应涉及下列问题:

1. 器械是维持生命还是维持生命?
2. 器械是植入器(短期或长期)吗?
3. 器械无菌了吗? 如果该器械无菌,则应根据510(k) 灭菌检查指南提供灭菌信息。

喷雾器、定量吸入器、航天器、活动器 4. 这个器械是一次性使用的吗? 如果有,应提供证明该器械可以(必要时)再处理和再利用的验证数据,如果有,则应提供此种数据。标签应说明该器械可再利用的次数,或确定该器械每次灭菌后必须进行性能测试或检查。 5. 开处方用的器械吗? 如果是,必须在标签中注明所要求的谨慎处方说明。 6. 该器械是供家庭使用的还是便携式的?回答是是或否,应在该器械上进行适当的环境测试(见6)。 7. 该器械是否含有药物或生物制品作为成分？ 如果是,可能需要FDA其他中心进行协商。 8. 这个器械是装箱吗? 如果回答为是,而且有些或所有组成部分不是新的,提交材料中应包括一份证明,证明各组成部分是事先修正的,或发现实质性等同(提供510(k)个数字和修正前状态证明)。 9. 软件驱动的器械吗? 如果有,公司应提供危害分析、软件要求和设计信息、适当的测试计划/方案以及适当的数据和测试报告,软件开发过程文件,包括质量保证活动、配置管理计划、核查活动和摘要,与《计算机控制医疗器械审查员指南》中讨论的关切程度相称。危险分析应查明关切程度,档案中应列入最新的软件版本。 10. 电动操作了吗? 如果是,非洲工业研究所或独立选举委员会允许渗漏应满足当前要求,信息应包括测试规程、数据和结果。还应讨论电气安全要求,包括证明符合规定的适用标准。这也可以包括适当的数据(试验协议、数据和结果)。 11、除上述标准外(例如,国际电工委员会、国安部队、ASTM等),是否还对这一器械适用了符合标准? 如果适用于该器械的标准包括测试以证明符合性,则应提供测试数据以证明符合性(方案、数据和结果)。

D. 合法上市竞争情况

510(k) 上市前通知申请应包括一个表格,列明所审查器械与合法销售的参照器械之间的识别和差异。比较应查明预期用途、规格、材料、设计、特征、操作方法、附件等的相似和不同之处。对于主张等同的器械,应提供制造商、产品名称(型号)和510(k)号或修正前状态。对于修正前的参照器械,有必要提供文件证明该器械是在1976年5月28日之前销售的。

E. 讨论不同和不同之处

510(k) 上市前通知申请应包括讨论所审查器械与合法销售的参照器械之间的异同。讨论应阐述比较表中发现的相似之处,并以佐证理由和(或)数据解释和说明差异的理由。如果这些差异是新的技术特点,则必须证明这些差异不会对安全和效力产生不利影响。 如果该器械是合法上市参照器械的改良或增强版本,无论是硬件、软件、特征、配件、部件或预定用途的修改,讨论应包括这一信息,以及每次修改的合理性。如果为纠正问题而实施修改措施,也应解决这一问题。如果该器械以各种配置、大小或附件的形式出现,或与各种其他器械一起出售,

喷雾器、定量吸入器、储雾罐、驱动器每个配置或组合都应列入比较,并应提供510(k)个编号或510(k)个元件或配件修正前状态证明。 如果参考文献被用来支持任何差异,则必须提供文章的副本,而不是列出作者和头衔,必须强调条款的重要领域,并必须提供摘要,说明与当前问题有关的资料,包括讨论研究程序、数据、统计分析和结果摘要。参考文献不一定总能被接受,以证明新器械与参照器械之间的差异是正当的。 技术特点的差异还可能需要提交性能报告,以评估新特点对安全和有效性的影响。如果差异包括物质变化,则可能需要生物相容性测试。

F. 性能评价

510(k) 上市前通知应用应包括测试信息,表明该器械在预定使用环境中的安全性和性能特征的有效性。器械的类型及其预定环境将决定必要的测试类型。

1. 对器械性能特性的评价应包括适当的环境测试,证明器械在预定使用环境中的安全性和有效性。推荐的环境、电气和机械测试程序和规程载于DCRND/ARDB(1993年11月)《预先通知提交审查指南》。提交的资料应包括试验程序和方案,说明试验程序如何模拟预期的使用环境和/或与试验程序、试验结果和结果分析相仿。
2. 对性能特征的评价可包括非临床实验室性能测试和(或)体外比较性能测试。这种试验的报告应包括试验规程和程序、试验器械(如果有的话)、结果,包括统计和临床考虑,在同一条件下测试的参照器械的比较数据,以及一份简要说明,说明测试和数据如何表明该器械符合规格(具体性能要求见In Vitro科)。 所有使用21 CFR 58.3(i)定义的测试系统进行的非临床实验室性能测试,均应按照21 CFR Part 58 -- -- 非临床实验室研究良好实验室做法。本部分介绍进行非临床实验室研究的良好实验室做法,旨在支持510(k)项上市前通知申请。
3. 对性能特征的评价可包括按照ISO10993-1进行生物相容性测试。提交的生物相容性资料应包括ISO10993-1中概述的每项试验所需的方案、出入/失职标准、试验结果、试验并分析结果。

G. 化学品 -- -- 化学品评价评价数据

显示性能特点、新技术特点、新的预期用途可能需要临床性能评估或收集临床数据。提交的资料应包括测试程序和规程、病人人数的理由、测试结果以及对结果的分析。 所有临床性能评估和临床数据收集均应按照21 CFR 第812部分 -- -- 研究用器械豁免规定进行,21 CFR 第50部分 -- -- 保护人体主体,21 CFR 第56部分 -- -- 机构审查委员会。确定临床性能评价或临床数据收集是否涉及重大风险或

“非显著风险器械”的认定通常由机构审查委员会（IRB）作出；但是,在某些情况下,可能由FDA作出,如果FDA或将进行评价的机构的IRB认为该器械存在重大风险,然后,任何临床评价都必须得到FDA和IRB的批准,然后才开始使用该器械进行临床评价。 否则,如果在进行评估的机构内,IRB(S)确定该器械是非重大危险器械,然后,评价应在IRB主持下进行,即使不需要向FDA提交IDE。如果确定的风险不大,提交中应载有IRB提交的文件,其中应表明已作出认定,并说明已获得知情同意的文件。 根据1990年《安全医疗器械法》,510(k) 上市前通知申请必须包括上市前通知提交材料中安全和有效性信息的摘要,据以确定等值(510(k)摘要),或声明应请求向有关个人提供安全和有效性信息(510(k)项声明)。

I. 第三类 核查和摘要

任何人如果声称所审查的器械实质性等同于三级器械,必须(1) 证明他或她对已知的所有资料进行了合理的搜查,或其他可用器械,关于通用类型的器械,(2) 简要叙述与器械类型有关的安全和效能问题的类型,并引证文献,或以其他信息来源为说明的依据。

VI. 性能要求要求 -- -- VITRO

上市前通知的体外性能部分必须详细规定适当的规程和台架测试程序,以证明标的气溶胶运载系统和参照器械的等效性。制造商必须提供器械性能定性所用程序的概要。制造商可以选择的选择包括:台架测试、以前出版的科学文献以及根据现有知识制定理论原理。在多数情况下,将上述办法结合起来,将证明是最佳选择。 轮椅定性要求将受气溶胶运载系统运作原则的影响。例如,如果雾化器具有充气动力,则实现有效纳布利化所需的流动率和压力将是重要的。用于确定该药物粒子大小的试验方法可能因级联撞击方法、所试验药物的类型而不同,以及测试程序的设置。 除了具体详细的试验说明外,还应包括所有体外试验的综合摘要。制造商应具体说明正在测试的器械部件(s),包括器械、协议、测量技术和测试参数在内的测试程序。必须提出结果的明确摘要。试验结果的后果也应从气雾剂递送系统在体内的性能潜力的角度加以讨论。可以在早期阶段与DCRND进行磋商,以确定什么是适当的体外测试。 就实际体外性能测试而言 -- -- 气雾剂递送器械的要求,制造商在为列入510(k)上市前通知而编制对应数据时,应列入下列物品:

1. 如前所述,台架测试方案必须从明确界定的目标开始。 这应包括精确、明确的测试方法和器械配置。

应设计出能满足协议要求的Nebulizers、Metered Dose吸入器、Spacers、Actuators、Page12试验方法。 2. 必须全面描述具体的气溶胶运载系统(包括何种类型的气溶胶? 空气、超声波、加热、气等)。描述必须包括器械所有部件的详细图纸,并包括一个关于使用原则的概述部分。必须说明一个防爆系统的具体组成部分。例如,照明器是否使用任何单向阀门,如果是的话,使用哪种类型的阀门(即挥舞、扇式、鸭式等)?阀门的操作压力是什么?制造商还应包括为确保阀门在强行呼气过程中不泄漏而实行的测试程序。 3. 必须包括过滤或清扫系统包括所用材料的完整规格。应提交诸如微小微粒的有效过滤尺寸等规格以及制造商的任何其他规格。 4. 还应列入其他规格,即必要的流量率和压力,以优化,使气动阻燃剂有效消化。 5. 如果气溶胶投放器械t%是打算用于不止一次用途的,则必须进行模拟寿命测试。这些资料应涉及拆卸、清洁和重新组装程序。寿命测试应表明,该器械将在器械整个使用寿命期间,按照下文规定的体外性能结果所确定的规格进行。器械使用说明还应确定功能性离职程序,提供出入/失职指导程序,确保按照清洁/重新组装程序,器械正常工作。 下列试验旨在部分说明上市前通知中审查的气雾剂递送器械相对于可比参照器械的体外性能。

VII. 以油、

对于每个气溶胶投送器械或附加储雾罐器械等配件,粒子尺寸分布测试必须包括至少使用一种支气管和一种类固醇进行测试。粒子尺寸分布试验必须包括至少三种不同的药物,包括支气管、类固醇、抗过敏剂、诱变剂或抗病毒剂。 目前,一些粒子分级技术被用于测量气溶胶粒子的大小,其中最常用和最普遍公认的是级联撞击法。其他方法包括光学显微镜、激光光散射、激光多普勒方法及其他方法。应至少使用两种不同方法确定口腔连接的粒子大小分布,因为表面粒子大小分布可能因粒子缩放技术不同而不同。所使用的方法中至少有一种必须是与级联撞击器一起使用的。 级联撞击器对空气动力直径范围为0.5-32微米的颗粒进行评估。

1. 吸入气溶胶释放的药物总量;
2. 在级联撞击器械每个地点收集的药物数量;
3. 质量中位空气动力直径(MMAD - 高于或低于该直径的直径为颗粒质量的50%(1));以及
4. 几何标准偏差(GSD(2-3))。

级联撞击器系统应包括一个取样室,即级联撞击器(至少有六个阶段),真空泵和流动计,但尚未确定取样室的标准尺寸和形状,但:口腔的容量不应小于0.5升,口腔连接与取样室的远侧之间未受阻的路径长度不应小于13厘米。距离应足以使舱内没有发生联结。

• 每分钟15升。 根据气流率,空气动力等效粒子直径应按6个或6个以上撞击阶段的每个阶段制成表格,并以图形形式显示分布结果。气溶胶的其他物理检测信息,见美国药典文件(4)。 比较粒子体积分布数据的其他方法可以使用,条件是可以接受粒子体积范围和精密度（重复性）性等技术细节。应提交一份有关仪器和实验变量的完整说明。对于雾化器,还应说明剂量率和粒子大小分布作为时间函数的情况。

VIII. 摄影摄影机、演员、演员和 储雾罐

除了上述所有喷雾器运载工具的粒子大小分布测试之外,应进行以下测试,以进一步说明计量吸入器器械、驱动器和航天器的性能。为粒子体积分布而测试的三种药物应测试如下:

1. 计量吸入器/活性器器械必须与参照器械直接比较。 例如,应收集参照器械和新器械的粒子大小分布数据,以便利用相同的粒子缩放法进行直接比较。在罐子使用期间,粒子大小分布应在三次不同时间收集,即当药罐满时,并接近罐子寿命的结束
2. 喷雾图案和羽流几何测量主要用来描述阀门和驱动器的性能。必须为计量吸入器/驱动器组装收集喷射图案和羽流几何形状。喷雾模式应通过薄层色谱仪板上喷雾的撞击确定。由于观测到的喷雾模式可能随活性体孔与TLC板的距离而变化,喷雾图案剖面图应确定新器械和合法销售的参照器械的口腔2.5厘米至7.5厘米之间的距离。对羽流几何和羽流颗粒分布的度量分析可能因器械的配置而异。新产品和参考产品的管道几何数据(羽流侧面)是可选的,但对于这两种产品都得到大力鼓励。
3. 储雾罐须与参照储雾罐直接比较，并与不带储雾罐的定量吸入器（MDI）直接比较。应使用相同 MDI 收集参照器械与新器械的粒径分布数据，并提供新储雾罐+MDI 与单独 MDI 的粒径比较。每种预期药物类别（至少一种支气管扩张剂、一种抗过敏药和一种皮质类固醇）均须有粒径分布数据。

体外数据须通过体内确认研究验证储雾罐相对单独 MDI 的安全性和有效性。体内研究每种药物类别至少两项：一项有效性、一项安全性。试验应直接比较储雾罐与 MDI 的相对有效性和安全性。储雾罐标签须与体外及体内研究结果一致。 4. 必须具体说明每次喷雾所投药物的威力或平均数量,在声称预定用途时,应对每种特定药物进行威力测试。

喷雾器、定量吸入器、航天器、活动器

IX. 参考参考文献

1. Pengilly、R.W.和Keiner,J.A.(1977年),一些配方变量和阀门/活性器设计对喷雾剂喷雾剂粒子大小分布的影响,J. Soc. Cosmet。Chem, 28岁: 641 -650。
2. Smith、J.E.和Jordon,M.L.(1964年),《关于粒子体积分布分析的逻辑正常法的数学和图形解释》,J. Colloid Sci.,19: 549-559。
3. Hiller, C., Mazumder, M., Wilson, D.和Bone, R.(1978年):《计量吸入器气压气压喷雾剂的空气动力分布规模》,A. Rev. Respir. Dis.,118: 311-317。
4. 美国药理学,第二十二卷,补编7,《美国药理学公约》,Rockville,MD,pp。 3122-31.29。
5. Burke, G.P., Poockikian, G.和Botstein, P., “吸入气溶胶的分类学”, J. Aerosols Med. 4, 265-268, 1991年。