检查标准 检测对巴尔沃病毒B19抗体的体外诊断器械的前销售批准

Review Criteria For Premarket Approval of In Vitro Diagnostic Devices for Detection of Antibodies to Parvovirus B19

发布日期：1992-05-15

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Laboratory Tests、IVDs (In Vitro Diagnostic Devices) 案卷号：FDA-2020-D-0957

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/review-criteria-premarket-approval-in-vitro-diagnostic-devices-detection-antibodies-parvovirus-b19 PDF：https://www.fda.gov/media/73831/download

INFO

本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

官方文件全文

本指南写于1997年2月27日FDA良好指南规范（GGP）实施之前。它不为任何人创设或授予任何权利，亦不约束FDA或公众。替代方法若满足适用法规、条例或二者要求，可采用。下次修订时将更新本指南，以纳入GGP标准要素。

这是一份灵活的文件，反映FDA目前对采用免疫化学或其他方法检测人体血清或血浆中细小病毒B19（B19）抗体的体外诊断器械的主要关切与建议。其依据包括：(1) 当前基础科学；(2) 临床经验；(3) 1990年《安全医疗器械法》（SMDA）及《联邦法规汇编》（CFR）中的FDA法规。 随着科学和医学的进步,这些审查标准将重新评价和在必要时修订,以适应新的知识。 目的： 本文件旨在指导申办者在器械获准上市用于检测血清或血浆中B19抗体之前，应向FDA提交哪些信息。本文件是对CFR及FDA 87-4214《上市前批准（PMA）手册》的补充。

定义： 该通用型器械供临床实验室使用，作为采用免疫化学等方法对人体血清或血浆中B19抗体进行定性或半定量测定的体外诊断试验。PMA提交必须证明器械具有临床用途，且有合理保证其安全有效。

除本指南外，请参阅国家临床实验室标准委员会（NCCLS）文件《传染病免疫学检测规范 M1》。本指南所用术语定义可参照NCCLS文件。

产品编码： 待分配 | 分类： I11 | 专家小组： 微生物学（83） | 审查类型： 上市前批准（PMA）

I. 临床指征/意义/预期用途

提供简要讨论，酌情包括下列内容，并以关键文献引用支持。

A. 病毒及感染过程的背景说明

B. 本器械所针对疾病的病因学

C. 医学界的主要关切，包括相关医学/社会问题，可能影响审查过程或公共政策制定

D. 假阳性和假阴性结果的意义

E. 用于检测B19抗体的各类检测方法的历史摘要

II. 器械描述

新器械的PMA审查中的主要问题是特定预定用途(检测到的分析物、临床效用和使用迹象)、测试的标本类型、必须列入以下描述性资料,以充分说明新的体外器械的特点。 应附上经过同行审议的适当文献参考资料。

A. 预定用途。

• 根据器械中所使用的技术/方法,描述预期用途。

1. 应对哪些病人进行检测?
2. 在用于诊断或管理特定综合症时使用该器械的条件和限制是什么?
3. 该器械在特定患者人口中的临床用途如何?

B. 详细原则 -- -- 试验方法。

讨论试验方法的原则。对于新型技术,应提供资料,证实在检测特定抗体时应用该方法。酌情参考参考文献。 如果有的话,提供使用的任何重组蛋白或合成蛋白的适当科学参考资料副本。 若无可用的科学参考文献，讨论如何确定抗原能代表天然抗原。酌情包括对下列组成部分的完整说明：

1. 任何预处理程序。

2. 实验中使用的抗原 a. 如果是原生抗原,那么从什么来源获得的抗原。 b. 若为重组抗原或合成肽（寡核苷酸），说明天然抗原来源。

3. 说明分析中使用的抗血清。 a. 具体说明生产抗血清的物种。 b. 如果使用一种本地抗原作为免疫原,请指明获取抗原的来源。 c. 若使用重组抗原作为免疫原，提供天然核酸来源及衍生重组体的序列。 d. 说明如何确定抗血清的特异性。

4. 用于检测抗原抗体复合体的酶、荧光或其他基质。

5. 提供I11.A.1所述验证数据。

6. 检测包中所包含的控制/调节器以及程序的各个方面都得到核实。 质量控制材料应代表该器械的预定用途和临床用途,并与这些用途和临床用途相关联。除了下列具体要求外,制造商还应参考目前的FDA《88年行业和行业分类质量控制指南》。 定性分析: a. 至少,在器械中包括或提供两种(正和负)控制器,与试验标本同在试验标本中注明用于试验。控制应处于统计上重要的质控范围内。 这一范围应适合于确定截断值期的统计方法。 为为控件选择的值提供文档和理由。 b. 提出建议,说明测试控制材料的频率。 半定量分析:除了为定性分析列出的控制和建议外,还包括在线性范围上端的已知预期值的控制。

7. 任何有助于

8. 工具包中提供或建议使用的收集和运输材料。

9. 负责标本处理和/或用于计算化验结果的软件元件和专用仪器。见《计算机审查者指南》中关于次要关注程度的要求 510(k)审查(可向小制造商援助司索取)。 为专用仪器和软件组件提供以下器械:a. [510(k)]提交任何专门文书的参考前市场通知。 b. 用于计算专用或非专用工具结果的比值。 c. 用于 当结果非手工计算时使用的数学曲线设计方法。

C. 方法的优点和局限性。

讨论新器械试验方法的优点和局限性/优点/缺点。

D. 样本类型 。

列出所有标本类型(矩阵),注明与该器械一起使用。

III. 具体性能特征

FDA要求将不同种类和数量的数据和统计分析用于销售体外诊断器械。所要求的数据的数量和类型取决于新器械的预定用途和技术特点。数据和统计评估应足以确定该器械是否对所有声称的标本类型都安全有效。可能需要补充数据,以证实某些关于预期用途或临床意义的说法,并验证新技术的使用。 清晰地记录所有试管测试程序。 提供带有分析和结论的测试数据。总结结果,并解释意外结果和进行的任何其他测试。在适当情况下,可将图表(散射图、直方图、ROC曲线等)作为分析和结论的一部分。 需要提交下列数据来确定该器械检测B19特定抗体的能力:

A. 分析实验室研究

1. 截断值和/或校准曲线的验证

说明确定分析截断点的理由。 提供描述性资料和实验室数据,以表明如何确定试验的截断值(CO)(积极性和消极性之间的区别)。 a. 界定所使用的人口,包括下列信息:(1) 人口来源的地理区域;(2) 人口来源的地理区域;(2) 人口来源的地理区域。人口样本数量,包括数十年来按性别和年龄组分列的样本。 (3) 采集样本的年份月份。 (4) 人口特征的图形(如直方图、散射图等)表示。 b. 界定用于确定截断值期的统计方法。 c. 用于 目前,RCC对截断选择和酌情对其他图形表述方式的分析。 d. 数据 定义不清晰区的基础。 e. 将 如果半定量,进行适当的临床研究,以显示结果与诊断阶段(如早期、急性、精神已经确定了数值范围。 在每个诊断阶段,至少10名病人的目前诊断结果。 f. f. 对于确定内插值的器械(例如ELISAs)来说,要核查连续稀释病人样本所用的校准曲线的准确性和工作范围。 2. 使用特定共同体确定分析物在两种不同的无症状人群中的流行程度。 a. 从统计学上分析出大量代表预定用途、临床用途和样本矩阵的样本。 b. 收集了数十年、地理区域、年月样本,以及正负数、负数、毛数和不确切的结果。

3. 分析特定性 a. 进行交叉反应研究：使用含相对较高滴度的血清，检测抗风疹、麻疹（rubeola）、流行性腮腺炎、甲型流感、乙型流感、副流感、HSV1、HSV2、CMV、EBV、VZV 及肺炎支原体。每种疾病测试 5 例患者血清；主要抗体类别应为器械所测类别。提供潜在交叉反应样本的抗体滴度及滴度测定方法。 b. 如果器械中使用的抗原是重组剂内含抗体的试验天线,与诱导病媒与该有机体发生交叉反应的生物体相对应。 c. 用于 如果器械中使用的抗体是使用重组剂作为免疫原产生的,内含抗体的试验天线与抗体交叉反应时,对矢量诱导的生物体进行抗体体抗体体体抗体体抗体抗体体抗体体体抗体体抗体 d. 数据 对于免疫球球类特定器械,特定抗体类的10 阳性测试,中值至高值,但器械中检测到的特性特性(即:如果检测是 IgG 抗体的, 那么测试十份血清, 这对 IgM 抗体来说是阳性的, 显示器械不会检测到特定的 IgM 抗体 。去除IgM或IgG后进行重新试验。 注:血清样本可人工生产;描述制作方法。 e. 将 如果吸收剂用于消除类风湿因子(RF)、抗核抗体(ANA)和特异性IgG的干扰,则记录以毫克/dL或毫克/sample体积去除的IgG数量。在包件插入的限制部分说明这一值。 f. f. 如果器械是用来检测IgM抗体,则需要进行以下研究:(1) 试验五份血清,含有高RF和ANA浓度的RF和ANA,并使用针对病毒的IgG。提供测试的RF和ANA水平。 (2) 说明用以确定特定病毒IgG、RF和ANA存在的数量的方法,所使用的器械应是合法上市参照器械。
4. 干扰研究。

5月15日,1992年 在特定样本类型或条件下可能遇到的任何潜在的交叉反应或干扰物质,均应使用分析系统进行测试,例如:储存条件、血液解析、血清、冷冻等。 a. 证实建议的储存条件是否与试验结果相符。应当对虚假的消极和消极两个方面进行评价。 b. 如果声称使用血浆,则必须对每种抗凝油进行一项研究,以表明抗凝油不会干扰分析。 (1) 对每种抗凝胶,测试10种同时存在的血清和血浆样本,这些样本在CO附近具有反应性。只要保持基质并在提交中指出这些样品是人工制造的,这些样品就可以人工生产。 (2) 对每种抗凝胶,测试10种同时存在的非反应性血清和血浆样本。 c. 用于 如果样品的加热据称没有干扰以下分析:(1) 测试10个在CO附近具有反应性的试样,对每一种要求的矩阵类型、加热而不是加热。只要保持基质并在提交中指出这些样品是人工制造的,这些样品就可以人工生产。 (2) 测试10个对每一填报、加热而非加热的矩阵不反应的试样。 5. 精密度（重复性） 国家临床实验室标准委员会建议对差异性试验进行分析,允许对运行内和总标准差进行估计。 2 建议的数据收集格式和计算见国家临床实验室标准委员会准则。 分别计算为内部和总精度测试的每一样本。 测试6至10个病人失明的西拉,具有不同程度的反应性,外加控制,在3个实验室地点(6-10天测试X3X3天X3天X3个站点),在3天的不同时间以三重器械提供三重器械。一个测试场可能是内部的。

关于计算终点试验(例如ELISAs),目前为每组运行中数值和总精确度提出的变异系数,使用测试程序界定的吸收值和报告单位。 对于单一终点分析,提供每套测试结果中阴性、边界/明确或正的百分比。 如果在标本处理或阅读和解释结果中使用专用仪器,则在每个地点使用不同的仪器。如果使用非专用仪器,则每个场地使用的仪器的状态规格。 6. 稳定性 快速稳定研究只能作为临时数据接受。 包括测试,以显示试剂在可变运输温度下稳定。

B. 临床研究。

临床研究提供了关于该系统准确检测B19抗体的能力的数据。应当证明,当该器械被用作诊断特定B19感染的辅助手段时,其性能是安全和有效的。 提供主要调查员的姓名和电话号码以及进行测试的地点。 临床测试应由至少三名独立调查员在与制造商无关的独立地点进行。 按机构名称和地址确定临床实验室地点;包括每个地点负责调查员的姓名、职称和电话号码。 应在足够数量的正和负临床样本(收集、储存和储存之后)进行测试。与器械预定用途相一致的人群提供的敏感度和特性,从该人群中计算出来的敏感度和特性,应在包插入的 " 性能守则 " 一节中说明。

1. 向临床实验室提交测试样品,以排除与皮疹或其他B19感染症状有关的疾病。
2. 可以通过临床诊断、免疫电子显微镜或其他标准方法,对感染进行临床确诊。

1992年5月15日a 临床诊断可以基于以下标准:(1) 社区爆发期间(通常为4月至5月)与感染者有记录的接触。 (2) 典型的“被压碎的乳酪”皮疹,在清理过程中,在身体的后备箱上可出现类似微薄的外观。 (3) 对称多发病。 (4) 没有增加与疹子(麻疹、风疹等)有关的其他疾病的标记。 (5) 复古细胞球质和血红蛋白浓度下降(6).骨髓细胞学。 对于小儿病人(1)和(或)(2)被视为诊断,对于免疫能力强的成年人,(一),(二)(有或没有中继皮疹)和(三)为诊断。当症状不是诊断时,至少必须用文件记录两项标准(1-6)来确定诊断。 b. 如果使用其他标准测试方法,抗原应与器械中的抗原不同。这种额外的测试可在制造商或其它地点进行。 在提交材料中注明进行该测试的地点。 请描述所使用的抗原! 阳性和负性的标准, 以及所执行的质量控制 。 提交材料时提供测试方法的任何相关科学参考资料的副本。 3. 作为一种选择,在提交材料中可以列入一个证据确凿的Sera小组,如疾控中心小组或制造商设立的小组取得的结果。如果使用制造商Sera面板,则提供确定样品所取病人的诊断和/或疾病阶段的标准。这项研究可在制造商的设施或临床实验室地点进行。 4. 由有记录的疾病进行检测,这些疾病产生与B19疾病类似的症状。 提供检测结果、最终诊断和如何用数据确定诊断结果。包括以下疾病的例子:

1992年5月15日a 川崎病b 由B19感染以外的疾病引起的致癌性贫血c。 甲状腺炎d. 血清尿素综合征e。 风湿性关节炎f. Lupus 红色歌舞曲 皮肤炎和其他可能包括皮疹的疾病(如:莱姆病、洛基山发现热、梅毒、脑膜炎、链球菌感染、脑膜炎、脑炎、脑膜炎、脑炎、脑膜炎口分解等) 5 。 视预期用途而定,对少数慢性B-19-隐蔽病人进行额外的西拉检测可能是适当的。

IV. 各项相关的考虑事项

以下是规约[502(f)(l)]和条例[21 CFR S 809.10(b)]中某些要点的补充细节。

A. 预期用途说明 -

• 预定用途说明应简明扼要地说明产品的基本信息。

1. 测试方法。

2. 检测是否检测到特定抗体类

3. 供使用的迹象。 这些使用条件可在插入的包装说明书的概述和解释、限制或性能特点一节中进一步论述。

4. 哪些标本源可以测试。 5 。 如果该检测只用于特殊仪器。

C. 样板收藏和Handling

1. 说明要收集的标本类型和可能使用的收集器械类型。
2. 说明病人准备的条件,例如第10页

C. 标本采集与处理

2. 说明患者准备条件，例如采集时间、采集顺序等
3. 为样本收集和(或)适当收集程序(如教科书、期刊等)的参考资料提供适当指导。
4. 查明干扰物质或条件。
5. 标本储存条件和稳定期的国家。 在质量控制一节中提供的质量控制信息应包括以下信息:
6. 就质量控制频率提出建议。
7. 提供解释质量控制样品结果的指示。
8. 质量控制科最后应发表类似以下内容的声明:“如果控制行为不如预期,结果无效,不应报告病人结果”。
9. 欲了解更多资料,请参考88年FDA《质量控制指南》。 预期成果
10. 不同人群中的抗体预期流行率为B19。
11. 指出流行率可能因地理位置、年龄、所研究人口性别、采用的测试类型、样本收集和处理程序而异,个别病人的临床病史等。

F. 试验的局限性。

列出重要的检验限制和所有已知的禁忌,并酌情提及。 以下是可适用的声明的例子:

1. 反特定目标病毒IgG抗体可能与较不活跃的目标抗体竞争,而较不活跃的目标抗体则与特定病毒IgM抗体竞争,这将降低分析的敏感性。 测试仅表明样本类型。 对其他类型样本的测试可能会产生虚假的负面或积极结果。
2. 阳性测试的预测值随着流行率的下降而下降。

性能特征:概述作为性能特征依据的数据,例如,与临床诊断相比,临床敏感性和特殊性;阳性和负预测值应基于对每种疾病综合征抽样的特定人口。也表明流行率对不同测试人群的正和负预测值的影响。

1. 目前以表格形式进行的交叉反应研究,显示每种病症/疾病的负面、正面和边缘/明显/不确定结果。
2. 概述运行内和完全精密度（重复性）性。
3. 临床研究的现有数据,对不同的病人类别采用不同的类别,所有边界/不明确/不确定的结果都应清楚显示。试验诊断和临床诊断之间的差异可以作为脚注加以讨论和表述。

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