医疗器械提交的反馈请求与会议：Q-Submission计划——行业与FDA工作人员最终指南

Requests for Feedback and Meetings for Medical Device Submissions: The Q-Submission Program: - Final Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

发布日期：2025-05-29

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Administrative / Procedural、Investigational Device Exemption (IDE) 案卷号：FDA-2018-D-1774

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/requests-feedback-and-meetings-medical-device-submissions-q-submission-program PDF：https://www.fda.gov/media/114034/download

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官方文件全文

医疗器械提交的反馈请求与会议：Q-Submission计划

本指南代表了美国食品药品监督管理局(FDA或Agency)目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。

I. 简介

本指南文件的目的是概述提交者可借以请求与美国食品药品监督管理局(FDA)就医疗器械提交材料进行互动的现有机制。这些互动可包括书面反馈和(或)与潜在或提交的医疗器械有关的会议：研究用器械豁免申请,上市前批准(PMA)申请、人道主义器械豁免(HDE)申请、自动III类指定(De Novo请求)评估、上市前通知(510(k))提交材料,临床实验室改进 (CLIA)豁免申请（CW）、Dual 510(k)和CLIA豁免（Dual）,附属分类请求,和提交生物制品评价与研究中心（CBER）的某些研究性新药应用和生物制品许可应用(具体来说,《公共卫生服务法》第351节规定作为生物产品监管的器械的INDs和BLAs。

“会议”可以亲自(面对面)或虚拟地(通过视频会议或电话会议)举行。当这两类会议有区别时,本指南将予以注意。

作为2017年《医疗器械用户费用修正案》（MDUFA IV）的一部分，FDA与业界商定，将完善Q-Submission（Q-Sub）计划，修改与Pre-Sub（提交前）会议时间安排有关的条款，并制订新的绩效目标，确定何时向Pre-Sub提供FDA反馈。2

1 在编写本指南时,征求了组合产品办公室(OCP)的意见。 2 作为2022年《医疗器械用户费用修正案》（MDUFA V）的一部分，3 FDA还承诺印发一份更新指南草案,以列入补充资料,协助提交者和审查工作人员查明提交者的问题最适于非正式沟通而不是Pre-Sub沟通的情况。

总的来说,FDA的指南文件没有规定法律上可执行的责任。 相反，本指南目前对一个专题的想法，只应视为建议，除非引述具体的规章或法规要求。在FDA指南中使用“应”一词意味着建议或推荐某种做法，但并不要求。

II. 范围

本指南第二节A-E节详细列出了本指南涵盖的Q-Sub类型。注意到其他一些类型的提交材料,只是为了表明它们被跟踪时使用了“Q”编号,并应按照“Q-Sub”程序提交,其细节和流程在单独的指南文件中分别述及(见本指南第二节F和G节)。 最后,与FDA的其他互动不属于Q-Sub计划范围(本指南第二节H)。

A. Pre-Sub（提交前反馈）

Pre-Sub（提交前反馈）包括提交者4要求FDA提供反馈的正式书面请求,以正式书面答复的形式提供,如果提交者选择,如MDUFA V承诺函所述，会议期间进行的讨论摘要载于提交者起草并提交FDA审查的会议纪要。

Pre-Sub为提交者提供机会，在预定的上市前提交之前获得FDA的反馈（为本指南的目的，该术语指IDE、PMA、HDE、De Novo请求、510(k)、CW、Dual、附属分类请求、BLA或IND）。请求中应包括与计划的IDE、IND、CW、附属分类请求或上市前提交有关的审查专题的具体问题（即PMA、HDE、De Novo请求、510(k)、Dual、BLA）。一些常见的审查专题实例包括生物相容性、台架测试、网络安全等。审查专题内的具体问题实例见附录2。当FDA对具体问题的反馈有助于指导产品开发和/或提交材料的编写时，Pre-Sub是适当的，其目的不是预审查拟提交的上市前申请，也不是预审查拟在提交中提供的数据。

（再授权文件亦可在https://www.fda.gov/查阅）。提交者完全自愿参加。然而,就计划进行的非临床和临床研究与FDA及早互动,并仔细考虑FDA的反馈,可以提高随后提交材料的质量,缩短总审查时间,促进新器械的开发进程。FDA认为,在Pre-Sub提供的互动可能有助于提高FDA和提交者审查过程的效率和透明度。我们的工作人员通过考虑符合最不繁琐的要求和原则5 的多种科学和监管方法,为Pre-Sub提供反馈,以精简监管程序。FDA发现,在执行计划测试之前要求时,反馈最为有效。FDA在Pre-Sub报告中提出的问题不要求提交者有义务处理或解决后来提交的问题时提出的问题,尽管今后任何与该专题有关的提交都应讨论为什么选择不同的做法或一个问题没有解决。此外,在Pre-Sub之前审查资料并不能保证在今后提交材料时作出有利的决定。在审查今后提交的提交期间,如果所有资料都作为一个整体审议,可提出其他问题,或自Pre-Sub会议以来已有新的资料。

提交Pre-Sub之前,可以就今后各种提交类型获得FDA的反馈,包括打算提交请求FDA作出决定的其他Q-Sub类型。一个例子是附属分类请求,6 这是第二节F讨论的另一类Q-Submission。可在正式的附属分类请求之前提交Pre-Sub,以帮助指导产品开发或要求提供关于应用准备的反馈。FDA将为提交者提供机会,在提交现有附件类型的附属分类请求7 之前开会讨论适当的分类。 这次会议属于Pre-Sub会议的范围。附属分类请求本身的提交程序见第二节F。

还强烈建议，在将PCCP纳入上市前提交之前，通过Pre-Sub获取关于PCCP制定的反馈。《联邦食品、药品和化妆品法》(《FD&C法》)，《FD&C法》允许制造商根据FDA对《FD&C法》的授权,在第515C节下作出符合《PCCP》范围内的修改。在某些情况下,FDA可以批准或许可PCCP,其中说明计划对某种器械作出的修改,否则将需要补充上市前批准申请或新的上市前通知。具体而言,第515C节规定,如果修改与FDA批准或许可的PCCP相一致,则改变先前批准或获得上市许可的器械不需要补充上市前批准申请(第515C(a)节)或新的上市前通知(第515C(b)节)。第515C节还规定,FDA可要求PCCP包括安全和有效利用该器械所需的标签,如根据这种计划对器械作出的改变,如果器械不按预期功能运行,通知要求

8 2022年《食品和药物综合改革法》(FDORA)第3308节,作为2023年《综合拨款法》的一部分颁布,在《FD&C法》(Pub. L. No. 117-328)中增加了第515C节“预先确定的变更控制计划”。 根据此种计划以及计划下所作变动的性能要求。FDA鼓励使用Pre-Sub审查,因为它提供了一个机会,可以主动与FDA合作,制定PCCP, 这有助于简化上市前审查。

B. 提交问题请求（SIR）

SIR（提交问题请求）是要求FDA通过书面反馈或会议，就拟议办法提供反馈意见，以解决上市前提交、CW暂缓函、IDE函或IND临床暂停函中所传达的问题。为进一步澄清SIR的范围，以下是被认为适用于SIR的上市前提交暂缓函：

• 510(k)、De Novo请求和Dual要求所需的补充资料;

• PMA和HDE的主要缺陷函、不可批准函、有缺陷可批准函、待GMP批准可批准函，以及带PAS条件的批准函；

• 生物制品许可申请的完全回应函（Complete Response Letter）。

SIR旨在便利FDA与提交者之间的互动,以迅速解决这些信函中查明的问题,使项目能够向前推进,以便提交者能够在其正式答复中充分处理悬而未决的问题。可用于讨论处理FDA信函中查明的问题的计划办法或战略。然而，不应利用SIR要求FDA预审查拟作为正式答复的内容以评估其是否充分。

不论是否提交了SIR，提交者均应在要求的时限内对FDA的任何函件作出正式答复。

请注意，SIR不适用于讨论某些函件，例如非实质性等同（NSE）函、撤回函和删除函。

在不需要管理层参与的情况下,不需要在信函中简单要求澄清问题(例如:牵头审评员可互动解决的小澄清问题或行政问题)。在对档案进行积极审查期间，SIR也不适合用于讨论问题。

关于提交请求的补充资料,参见本指南第三节B(4)b节。

C. 研究风险确定

研究风险确定是要求FDA确定计划进行的医疗器械临床研究是否为重大风险(SR)、非重大风险(NSR)、或免于遵守IDE法规的大多数要求(见21 CFR Part 812)。对于没有豁免的研究,申办者负责作出初步风险确定(SR或NSR),并将其提交给机构审查委员会（IRB）。欲了解更多资料,见FDA题为“面向IRB、临床研究者及申办者的信息 sheet：重大风险与非重大风险医疗器械研究”的指南。 FDA可以帮助申办者、临床研究者和IRB确定风险。FDA是器械研究属于SR还是NSR的最终裁决者，并在IDE提交给FDA时，或应申办者、临床研究者或IRB要求时作出确定。见21 CFR 812.2(b)和812.20(a)。

D. 信息会议

信息会议是要求与FDA分享信息,而不必期望得到反馈。这种信息共享可有助于全面了解正在开发的器械(特别是计划在今后6-12个月内提交多件材料时),并使FDA审查小组熟悉与现有器械技术有重大差异的新器械。虽然FDA工作人员可能在一次信息会议上提出澄清问题,但他们一般会在会上听取意见,不准备提供任何反馈。

信息会议还可用于记录不属于其他其他Q-Sub类型定义范围的FDA和提交者的互动。有关这些方面的补充资料见本文件第二节G。

E. PMA 第100日会议

根据申请人的书面请求，PMA第100日会议是FDA履行其义务的会议，9即在收到已归档的原始PMA申请后第100日内10应申请人书面请求与申请人会面。这次会议的目的是讨论申请的审查情况。 11 可在申请的附函中要求举行PMA第100日会议,或单独提交一份Q-Sub。如果该请求作为单独的Q-Sub提交,应在FDA收到已接受的PMA后70日内提交,或在提交修正案后70日内提交,修正案允许PMA归档(“提交日期”)。这一时间安排使FDA有足够的时间安排会议。 无论是作为PMA申请的附函的一部分还是作为单独的Q-Sub,FDA将创建PMA第100日会议Q-Sub，申请人在收到请求时将收到带有Q-Sub编号的确认函。 所有关于PMA第100日会议的讨论和会议文件本身都应作为Q-Sub的一部分加以跟踪。经申请者同意,可规定不同的会议时间表(在第100日之后)。 12

会议之前，FDA将书面通知申请人申请书中的任何缺陷,届时,根据对整个申请的中期审查以及纠正这些缺陷需要哪些信息,13 查明了这些缺陷。如果决定对该PMA审查“以互动方式推进”，则可能是一份清单，列出审查期间需要互动解决的轻微缺陷。

10 除非另有说明,在本指南文件中,天数指日历日。

在会议期间,可能出现以下情况:

· 对已查明的问题进行一般性讨论,并讨论补救行动,

• 讨论行动计划,估计完成日期,

• 讨论FDA审查完成的估计时间表,

• 确定是否需要专家咨询小组（panel）参与，

• 讨论批准后研究的任何可能要求。

应当指出,可以利用PMA第100日会议讨论澄清关于主要缺陷函或申请人初步答复办法的问题。如果申请者希望进一步讨论解决主要缺陷函所述缺陷的详细办法,申请者应提交SIR。

审查小组成员和管理层将酌情出席与申请者以及FDA其他工作人员举行的会议。

F. 其他Q-Sub类型

除了上文列出的Q-Sub类之外,Q-Sub计划提供了一个机制,跟踪FDA其他方案指南文件所述的互动。目前,除了上述“Q-Sub”类之外,在Q-Sub计划中跟踪到的互动包括以下内容:

· FDA题为 " 根据FDAMA举行的Early Collaboration Meetings（早期协作会议） " 的本指南中所述的协议和确定会议。

• FDA题为 " Breakthrough器械方案 " 的本指南所述与Breakthrough器械方案有关的材料:

o Breakthrough器械指定请求: 请求根据以下指定的标准将您申请纳入“ Breakthrough器械” 程序

另见FDA指南文件,“FDA和行业对上市前批准申请采取的行动:《联邦食品、药品和化妆品法》(FD&C法)第515B(b)节“市场批准前申请令引起的批准后研究”。 o 指定Breakthrough器械的互动:要求就先前指定为Breakthrough器械的器械开发和临床协议提供反馈。

• 与FDA题为 " Safer Technologies Program for Medical Devices " 的指南所述Safer Technologies Program（STeP）有关的材料:

请求:请求列入Safer Technologies Program（STeP）。 o STeP互动提交:要求就先前列入STeP.17的器械的器械开发和临床协议提供反馈。

• FDA题为 " Medical Device Accessories – Describing Accessories and Classification Pathways " 的指南中所述的附属分类请求:o 对于现有附件类型:要求适当分类已获得上市许可的附件,作为该附件打算使用的另一件器械的上市前提交的一部分。 o 对于一种新的附件类型:要求适当分类以前未根据《FD&C法》分类的附件，根据510(k)提交,或经PMA批准,经批准可以销售。 新的附件类型分类请求应与上市前提交母体器械申请一起提交。将跟踪“附属分类请求”作为“Q-Sub”,审查和决定与母器械上市前提交同时进行。

上述其他Q-Sub类型的政策和程序见其各自指南文件。随着FDA建立更多机制以精简器械开发和审查流程，FDA可能创建更多Q-Sub类型。

然而，Breakthrough相关互动有其自身流程（见FDA《Breakthrough Devices Program》指南）。 此外,在收到以下关于为Breakthrough指定器械和器械主导组合产品提供反馈的请求后,即视为accepted for review upon receipt: 要求审查一项数据开发计划,要求审查一项临床协议。 此外,STeP所列器械和器械主导组合产品的下列反馈请求一收到即视为accepted for review upon receipt: 要求审查数据发展计划。 FDA可能根据本指南文件概述的同样的一般原则和进程,创建其他的Q-Sub类。

G. Q-Submission计划的其他用途

有些互动不符合上述“Q-Sub”类的定义,因此没有为这些互动创建新的正式的“Q-Sub”类。当没有一种新的Q-Sub类型跟踪特定类型的互动时,FDA可以使用信息会议Q-Sub类型作为跟踪这些互动的工具。信息会议Q-Sub机制目前用于跟踪的各类互动实例包括:

• 要求FDA就具体问题或交叉政策事项(例如,与特定上市前提交无关的提交战略)提供反馈,第三方试验实验室的非临床测试战略)的利益相关方,如工业界、其他政府机构、非营利组织、请注意,FDA不必提交材料与这些团体会面,但FDA愿意接受这些材料,各组织应在会议之前自愿提交资料供FDA进行实质性审查。

• 请求承认公开查阅的基因变异数据库(参见FDA题为 " 利用人类遗传变异公共数据库支持遗传和基因组活性诊断临床有效性 " 的指南)。

• 要求FDA就不属于Pre-Sub范围的器械临床研究的设计要素提出反馈意见,因此,没有资格在Pre-Sub会议上进行讨论。这些要求可包括要求为NSR或IDE免责研究设计研究设计,研究结果的目的不是要支持未来的IDE或上市前提交。

· 《FD&C法》第503(g)(2)(A)节界定的由器械主导的组合产品协定会议。

• 要求FDA就某些器械质量和合规事项提出反馈意见。例如,信息会议Q-Sub可用于在产品开发期间或建立质量制度的早期阶段寻求反馈。

一般而言,本指南第二节D所述信息会议,供提交者向FDA提供信息,而不必指望FDA提供反馈。 然而,如果信息会议Q-Sub被用于跟踪尚未为这种互动创建正式的Q-Sub类型的情况,可酌情向正在使用信息会议Q-Sub类型的程序提供反馈。

18 关于与CBER工作人员举行此类会议，见 FDA 相关指南

H. 不在Q-Submission计划之内的互动

在Q-Sub计划范围之外还有其他若干机制,工业可通过这些机制从FDA获得反馈。有些国家要求或应当有另一种形式正式提交,有些则可以通过非正式互动加以解决。

在Q-Sub计划范围之外的一些互动实例可能适合非正式互动(即:不涉及正式提交材料,可通过电子邮件或电话处理),包括但不限于以下内容:

• 行政问题，或关于提交流程的问题（如FDA审查时限，何时答复补充信息请求函）。

• 与FDA工作人员(例如与牵头审查人或监管项目管理员(RPM)19)举行电话会议或电子邮件,讨论FDA的一般政策、程序,或简单审查澄清问题。

• 在FDA正在积极审查IDE、IND或上市前提交时,对所查明的问题进行互动式审查,FDA题为 " 医疗器械提交审查期间的通信类型 " 的指南对此作了说明。

· 根据FDA审查员的经验和知识可以随时回答的问题,而这种经验和知识不需要额外的背景资料,即深入审查,或FDA工作人员的其他参与。

以下是可以非正式讨论的一个问题的例子:o 我们计划上市一种接骨螺钉，其预期用途和设计特征在接骨螺钉安全与性能指南（接骨螺钉系统——基于安全与性能的路径的性能标准）范围内。如果我们的器械完全属于该指南范围且无附加特征，我们是否还需要进行其他试验？

• 要求澄清与特定开发器械无关的具体器械指南文件或自愿共识标准。

• 要求FDA通过其他资源提供反馈,包括:但不仅限于CDRH器械咨询网站、20CDRH的工业和消费者教育司(DICE)、21 或CBER的制造商援助和技术培训处。

19 CBER提交材料:在本指南中使用“牵头审评员”这一术语时,在与提交者的互动方面,对应的中央审议室通常为监管项目管理员;就内部活动而言,牵头审评员通常相当于主席或科学牵头人。 20 CDRH Device Advice，见https://www.fda.gov/ 21 您可以通过电子邮件或电话联系DICE：DICE@fda.hhs.gov，电话：1-800-638-2041或301-796-7100。 22 CBER的制造商援助和技术培训处可通过电子邮件联系工业.biologics@fda.gov。但不仅限于:

• 向CDRH提出的呼吁会议请求,见FDA题为 " 器械和辐射健康中心(CDRH)申诉程序 " 的指南,或向CBER提出的呼吁会议请求,FDA题为“正式争议解决:在司级以上提出上诉”和CBER SOPP 8005:正式争议解决程序的文件对此作了说明。

• 在将医疗产品分类为药物、器械时,向组合产品办公室(OCP)(OCP)提出指定或Pre-RFD请求,生物产品,或组合产品,或产品的中心分配(或两者兼有),23 这些程序的程序见FDA题为:“如何撰写指定请求（RFD）”和“如何准备Pre-RFD”(Pre-RFD)。 这种分类和指派信息不应通过513(g)信息请求书索取(见下文)。

• 第513(g)节:信息请求,提供手段,获取关于某一器械分类类别或《FD&C法》对某一器械适用的要求的信息。虽然一种器械的潜在监管路径可能是Pre-Sub互动中讨论的一个议题,器械分类是根据《FD&C法》第513条完成的。关于513(g)信息请求的补充资料,见题为“FDA与行业”的指南。 第513(g)节规定的《联邦食品、药品和化妆品法》下信息请求的程序。”

• 紧急使用授权（EUA）请求，或就EUA提交材料和EUA程序请求反馈。24 另有一个Pre-EUA程序用于讨论EUA，与Pre-Sub流程不同。 有关EUA和Pre-EUA的其他信息，见题为“医疗产品紧急使用授权及相关授权”的指南。

• 产品全生命周期（TPLC）咨询计划（TAP）试点互动。 TAP试点下的互动不计入MDUFA报告目的的Pre-Sub。关于TAP试点的补充信息，可查阅FDA题为“Total Product Life Cycle Advisory Program (TAP)”的网页。

如果提交者不能确定是否应根据 Q-Sub计划 提交申请,我们建议与审查司或OPEQ-Sub支持(OPEQSubmissionSupport@fda.hhs.gov)联系,讨论提出这一请求的最佳路径。

23 关于组合产品如何被指定为上市前审查的牵头中心及其监管的补充信息,可在OCP的网页上查阅(https://www.fda.gov/)。另见FDA指南,“将产品分类为药物和器械以及产品的其他分类问题”。 24 EUA申请在根据《FD&C法》第564条请求紧急批准某些医疗产品使用时,提出了申请。

III. Q-Submission计划

“Q-Submission”或“Q-Sub”一词是指用于跟踪上文第二节 A–G 节所述互动的系统。这些是提交者在提交 IDE、IND、上市前提交、附属分类请求或 CW 之外，与 FDA 分享信息并获得意见的重要机会。Q-Sub 可作为上市前提交流程中的有用工具；FDA 审评员在 Q-Sub 审查期间被鼓励与提交者互动^25，以最大化该流程的效益。Q-Sub 计划所跟踪的互动可在器械总产品生命周期的不同阶段使用，且均为自愿。例如，在给定产品的开发周期中，提交者可能先举行信息会议，随后请求 Breakthrough 器械认定，再通过 Pre-Sub 讨论并完善非临床和临床测试的具体方面。将这些互动作为 Q-Sub 跟踪，便于审查并记录在案。

然而，应仔细考虑 Q-Sub 及 Q-Sub 补编的数量，以避免 FDA 和业界时间和资源的不必要消耗。若提交者就同一器械的多个专题拟提交一个以上的 Q-Sub 以请求讨论和/或反馈，我们建议在最初的 Q-Sub 中概述预期提交（包括大致时间框架，如已知）。当就同一产品提交多个 Q-Sub 时，应仔细考虑提交顺序。Q-Sub 的审查可能存在依赖关系，因此在一个 Q-Sub 提交并收到反馈后再启动另一个 Q-Sub 可能更为有益。目的是让 FDA 和提交者聚焦提交者当前的优先事项。在单个 Q-Sub 中限制专题的内容和数量，使 FDA 能够聚焦提交者当前的优先事项。一旦该优先事项得到处理，可使用 Q-Sub 补编讨论与同一器械相关的其他专题。此外，同时审查同一器械的多个 Q-Sub 存在重大挑战。例如，在同时审查相关 Q-Sub 时，一个 Q-Sub 提供的反馈可能会影响另一个 Q-Sub 应提供的反馈，从而难以作出全面答复。因此，对于任何给定器械，我们建议一次只提交一个 Q-Sub。

Q-Sub 在提供反馈且档案关闭后不能撤回；但是，并不要求提交后续上市前提交。

FDA 将对 Q-Sub 的存在保密，受《FD&C 法》保密条款、FDA 信息披露条例以及《信息自由法》（FOIA）（5 U.S.C. § 552）约束。关于会议资料保密性的补充信息见下文第三节 B(3)。

A. 一般性 Q-Sub 考虑事项

(1) 将 Q-Sub 与后续 IDE、IND、CW、附属分类请求及上市前提交（“相关提交”）相关联

许多 Q-Sub 之后会跟进上市前提交、IDE、IND、CW、附属分类请求和/或 Q-Sub 补编。若这些后续提交针对与原 Q-Sub 相同的器械和预期用途，则视为“相关提交”。为帮助将 Q-Sub 与后续相关提交相关联，提交者应在后续相关提交的附函中指明相关 Q-Sub。若相关 Q-Sub 未在后续相关提交的附函中指明，则不会在 FDA 记录中建立关联。因此，在确定 FDA 先前反馈时可能出现延误，且今后对 Q-Sub 计划有效性的分析可能不会纳入该器械。

此外，相关提交应包含一节，明确引用此前与 FDA 就标的器械（或类似器械）的沟通，并说明本提交如何处理任何先前反馈。对先前反馈的讨论将精简 FDA 审查，即使提交者选择采用与先前互动中讨论的方法不同的其他方法来处理 FDA 反馈。

(2) 组合产品考虑事项

组合产品的会议请求应提交至产品的牵头中心，并遵循该中心相应流程。因此，Q-Sub 仅适用于分配给 CDRH 或 CBER 的器械主导组合产品。若医疗产品的分类或中心归属不明确或有争议，提交者应向 OCP 提交 RFD 或 Pre-RFD[^26]，然后向被确定为牵头中心的中心提交会议请求。若 Q-Sub 提交至错误的 FDA 中心，该 Q-Sub 将被关闭，并通知提交者应向正确的 FDA 中心重新提交。主动提交 RFD 或 Pre-RFD 往往可确保 Q-Sub 送达正确的 FDA 中心，从而节省提交者时间。若 CDRH 或 CBER 作为组合产品的牵头中心收到 Q-Sub，该中心工作人员打算通知参与组合产品审查的其他中心，并纳入来自其他中心的适当审评人员，以确保整个组合产品审查团队了解提交者提出的问题并在需要时参与，提供全面且一致的反馈。提交组合产品 Q-Sub 时，FDA 打算对 Q-Sub 启动与单一实体器械相同的审查程序。由于 FDA 参与人员增加以及组合产品相关的其他监管复杂性等因素，会议和/或书面反馈的排期和处理可能需要更长时间。然而，对于讨论组合产品的 Pre-Sub，FDA 打算遵循第三节 B(4) 所述的 Pre-Sub 时限。对于组合产品，提交者负责在提交中标识其为组合产品^27。FDA 建议在附函中提供该信息。若提交者确定希望获得 OCP 的意见，也可向 OCP 提交附函副本[^28]。

B. Q-Sub 流程

Q-Sub 计划的一般程序概述如下，包括提交跟踪、会议后勤以及各类 Q-Sub 的建议内容和时间表。

(1) 提交内容

为确保适当登记并便于 Q-Sub 审查，Q-Sub 附函应包含以下内容。请注意，Q-Sub 应以英文撰写。

• 联系信息。 公司名称、地址及联系人（含职务、电话、传真和电子邮件）。若提交者与通讯员（例如顾问）不同，应提供提交者及通讯员（如适用）的完整联系信息。

• Q-Sub 类型。 说明所请求的 Q-Sub 类型。请注意，每份提交中只应包含一种 Q-Sub 类型。

• 反馈方式。 若 Q-Sub 类型允许选择反馈方式，应明确说明所请求的反馈形式。Pre-Sub 可提供仅书面反馈，或先书面反馈后开会；SIR 可提供书面反馈或会议。为确保及时提供反馈和安排会议，必须在提交中明确说明。

• 会议信息。 若 Q-Sub 类型包括会议选项（例如 Pre-Sub、SIR 或信息会议请求），且请求召开会议，Q-Sub 应说明以下内容以便安排：

  • i. 议程草案，尽可能在收到 FDA 反馈前列出拟讨论议题及各议程项的预计时间；
  • ii. 所请求的会议形式（见下文第三节 B(3)a）；
  • iii. 三个或以上提交者可参会的首选日期和时间。
    • a) 提交者应提出符合其日程的日期，但请谨记 FDA 需要足够时间审查所提交材料、必要时进行内部讨论，并确定必要团队成员可参会的时间。
    • b) 若 FDA 无法满足所请求日期，将在适当时间框架内向提交者提供替代日期。参阅 Pre-Sub 时限（见下文第三节 B(4)a.2）、SIR（见第三节 B(4)b）及信息会议（见下文第三节 B(4)d.2）的时间表，以考虑 FDA 可能接受的拟议日期。
  • iv. 计划参会人员，包括每位参会者的职务或头衔及所属机构。
    • a) 若尚未确定所有参会者，提交者应说明其计划邀请的专题专家类型（见下文第三节 B(3)b）。
    • b) FDA 建议提交者在附函中指明，若可能需要特定专业知识，请请求哪些适当的 FDA 工作人员参会（例如来自其他中心的工作人员）。

为从 FDA 获得有意义的反馈，Q-Sub 正文中应易于识别以下内容：

• 目的。 Q-Sub 的总体目的，包括与 FDA 互动结果的目标。

• 器械或产品说明。 说明器械如何运作、构成器械基础的基本科学概念，以及器械的重要物理和性能特征。若制造工艺可能影响安全性和/或有效性，应包含制造工艺简要说明。应包含器械的通用名称以及任何专有名称或商品名。除一般器械描述外，可在提交中酌情包含图像、视频及更详细资料。除一般描述外，FDA 须清楚了解 Q-Sub 所讨论的器械具体部分以及与 Q-Sub 专题相关的任何器械技术。

• 拟议预期用途或预期用途。 包括器械拟诊断、治疗、预防、治愈或缓解的疾病或状况，器械拟影响的身体结构或功能，以及器械针对的患者人群说明。视 Q-Sub 讨论的专题而定，该信息可影响所提供的反馈。因此，包含该信息对 FDA 提供准确反馈十分重要。

• 监管历史。 列出与标的器械相关的此前与 FDA 的任何沟通，包括但不限于任何上市前提交、IND、IDE、513(g) 及/或与主题 Q-Sub 相关的 Q-Sub 编号。提交还应包括对这些先前 FDA 互动和提交（及提交编号）的简要摘要，酌情包括收到的反馈及对该反馈的处理（或替代路径的理由）。

Q-Sub 须遵守《FD&C 法》第 745A(b) 条的 eCopy 要求。FDA 网站上还提供供 Pre-Sub 使用的自愿电子提交模板和资源（eSTAR）[^29]。有关 eCopy 和提交流程的更多信息，请参阅 https://www.fda.gov/medical-devices/how-study-and-market-your-device/ecopy-program-medical-device-submissions，包括题为“医疗器械提交的 eCopy 程序”的指南。我们建议提交中包含 CDRH 上市前审查提交封面^30，以便向 CDRH 或 CBER 提交的 eCopy 正确登记并及时路由至适当审查小组。

若提交至 CDRH，我们建议通过 CDRH Portal（以前称为 CDRH Customer Collaboration Portal）以电子方式提交提交包，见 https://www.fda.gov/medical-devices/industry-medical-devices/send-and-track-medical-device-premarket-submissions-online-cdrh-portal。通过 CDRH Portal 提交后，Q-Sub 将由 CDRH 文件控制中心（DCC）接收。或者，提交包可邮寄至 CDRH DCC。CDRH DCC 现行邮寄地址见 eCopy 医疗器械提交程序网页。

对于 CBER 监管的产品，我们建议通过 FDA 电子提交网关以电子方式提交提交包。或者，可通过 CBER 提交电子邮件收件箱（最大 150MB）CBERDCC_eMailSub@fda.hhs.gov 提交，或邮寄至 CBER DCC。有关 FDA 电子提交网关及 CBER DCC 现行邮寄地址的补充信息见：https://www.fda.gov/about-fda/about-center-biologics-evaluation-and-research-cber/regulatory-submissions-electronic-and-paper。

FDA 审查时钟自收到带有有效 eCopy 或 eSTAR 的提交时开始；然而，对于采用接受审查或技术筛选的 Q-Sub，若文件被搁置，审查时钟自收到被接受的修正案时开始。对于使用 eSTAR 的提交，通过技术筛选后即视为接受。

(2) FDA 提交跟踪

FDA 为下文所述所有 Q-Sub 指定唯一识别号。

• 原始 Q-Sub。 原始 Q-Sub 是提交者就给定器械及其预期用途、拟一起使用或销售的一组一个或多个器械/产品，或用于构建多个器械的“平台”器械，首次向 FDA 提交的 Q-Sub。

  eSTAR 是目前唯一可用于以电子提交形式准备某些 Q-Sub 的电子提交模板[^29]。为简洁起见，本指南通篇将以 eSTAR 指称使用该电子提交模板创建的电子提交。Pre-Sub 的 eSTAR 亦称 PreSTAR。有关 CDRH 和 CBER 的 eSTAR 计划，见 FDA 网站 https://www.fda.gov/medical-devices/how-study-and-market-your-device/voluntary-estar-program 及 FDA 指南“以电子格式提供医疗器械监管提交——根据《联邦食品、药品和化妆品法》第 745A(b) 条的提交”。

  提交至 CDRH 的原始 Q-Sub 将被分配以“Q”开头的编号，后接表示年份的两位数字，以及表示该日历年收到请求顺序的四位数字。例如，CDRH 于 2018 年 1 月收到的第一份原始 Q-Sub 将标识为“Q180001”。FDA 将通过电子邮件向 Q-Sub 附函中确定的联系人发送确认函，其中包含 DCC 收到的唯一跟踪号及收到日期。今后关于该 Q-Sub 的任何通信均应包含此唯一 Q-Sub 标识符。

  由于 CBER 与 CDRH 的组织差异，上述程序不适用于提交至 CBER 的提交。提交至 CBER 的 Q-Sub 将被分配以“BQ”开头的编号。CBER DCC 处理 Q-Sub 后，将转交适当产品办公室进一步处理和审查。提交者将由 RPM 联系，RPM 将提供 BQ 编号并作为所有后续通信的联系人。

• 补编（Supplement）。 Q-Sub 补编是针对与已存在原始 Q-Sub 相同器械、相同或类似预期用途的任何新反馈请求和/或会议。例如，可先请求信息会议使审查团队熟悉新器械设计，再提交 Pre-Sub 请求非临床测试反馈，随后提交研究风险确定 Q-Sub 用于关键临床研究——均针对相同器械和相同预期用途。此例中，第一次信息会议为原始 Q-Sub，Pre-Sub 和研究风险确定 Q-Sub 则作为该原始 Q-Sub 的补编跟踪。

  在 CDRH，每份补编通过在原始编号后附加“/S”及三位顺序编号跟踪，例如 Q180001 的第一份补编编号为“Q180001/S001”。在 CBER，不使用“S”，仅添加斜线（/）。

• 修正案（Amendment）。 Q-Sub 修正案是与原始 Q-Sub 或 Q-Sub 补编相关的任何补充资料，不代表请求反馈和/或会议的新请求。这些补充信息可包括演示幻灯片、会议记录、小幅澄清或更改联系信息的请求。

  若需更改联系信息（例如提交者组织或通讯员（如顾问）组织），提交者应向原始 Q-Sub 提交修正案，清楚说明变更。请注意，若需更改提交者，Q-Sub 提交者记录（我们系统中记录的提交者）应提供授权更改提交者的信函。若无需更改提交者但希望更改通讯员，有两种可能情况：1）更改通讯员组织——例如增加或取消使用顾问——提交者应提交变更，说明新的通讯员组织并提供该组织新主要联系人的姓名、电子邮件和电话号码；2）若提交者希望为某份补编使用不同的通讯员联系人，无需提交修正案，可在提交该补编时指明适当的通讯员联系人。

  在 CDRH，每项修正案通过在适用的原始或补编编号后附加“/A”跟踪。例如，对 Q180001 的第一次修正编号为“Q180001/A001”，对 Q180001/S001 的第一次修正编号为“Q180001/S001/A001”。在 CBER，不使用“A”，仅添加斜线（/）。

(3) 会议信息

会议有助于公开讨论和交流技术、科学及监管信息，有助于就 FDA 对 IDE、IND、CW、附属分类请求或上市前提交相关的临床、非临床或分析研究的看法形成共识。在 Q-Sub 会议期间，FDA 将准备讨论 Q-Sub 的内容以及 FDA 就该 Q-Sub 提供的书面反馈（如适用）。

提交者不应期望 FDA 对提交者在收到 FDA 书面反馈至举行会议之间或在会议期间提供的新资料作出评论，因为 FDA 通常没有足够时间彻底审查这些资料。若提交者希望获得关于新资料的反馈，此类请求应作为 Q-Sub 补编提交，以便有充分时间进行审查、书面反馈及酌情讨论新材料。提交者应在会议至少两（2）天前以电子方式（例如 Microsoft PowerPoint 或 PDF）向 FDA 提供幻灯片草稿，以便有足够时间分发给所有参会 FDA 工作人员。

请求召开会议的提交者应了解，根据《信息自由法》（FOIA）（5 U.S.C. 552），所有会议记录和资料均须接受披露审查。会议记录和资料与所有 FDA 记录一样，可能成为 FOIA 请求的对象；除非所请求记录中的信息根据 FOIA 豁免不予公开，否则将提供给请求者。

a. 会议形式

若需要，FDA 可开会讨论我们的反馈。通常以虚拟会议（即视频会议或电话会议）最为高效，因为此类会议较易及时安排。应请求，可安排面对面会议；若有兴趣举行此类会议，我们建议提交者联系牵头审评员。面对面会议可包括虚拟参会者。对于面对面会议，若需要任何具体设备或有虚拟参会者，提交者应通知牵头审评员或会议协调员。会议协调员或牵头审评员将预订会议室并安排可能请求的任何视听设备。请注意，访客不得使用任何 FDA/HHS 信息技术系统，包括连接 USB 线、闪存驱动器及任何联网的 FDA/HHS 设备。若会议需要互联网接入，访客应至少在会议前五（5）天提出该请求。

会议通常限制为一（1）小时。根据我们的经验，这是讨论所选 Q-Sub 专题的最佳时长。若需要超过一小时，Q-Sub 的范围可能过大；我们建议提交者考虑限制提交范围，以便进行更聚焦的讨论，从而可能获得更有用的反馈。

b. 会议参会人员

FDA 将始终努力确保适当的 FDA 工作人员出席 Q-Sub 会议。一般而言，我们的参会者将包括 FDA 审查小组成员（包括来自其他办公室或其他中心的顾问）及一线经理。酌情，其他管理人员和项目工作人员也可能出席。提交者可通过建议某些类型的专家出席，帮助确保适当的 FDA 工作人员在场，具体取决于提交者希望处理的特定问题。例如，若重点问题包括统计问题，建议 FDA 统计人员出席是适当的。此外，若提交者希望纳入其他管理人员或政策工作人员（例如 CDRH 数字健康卓越中心工作人员或 OPEQ ORP 工作人员），可提出该请求。

所有在美国 FDA 设施参加会议的非美国公民均须接受额外安全审查。若非美国公民计划出席，提交者应在会议日期之前通知会议协调员或牵头审评员，并与其合作确保提供适当信息。处理外国访客申请通常需要约两周。

欢迎并鼓励提交者酌情纳入任何其他外部人员（例如 CMS 工作人员、私人支付方、NIH 赠款审查员）参加 Q-Sub 会议。纳入额外代表可能有助于在器械各利益相关方之间保持透明、效率及一致性。由于保险覆盖和报销方面的不确定性，患者获得许多新型医疗器械的机会可能受限；与支付方早期沟通可使医疗器械开发商了解支付方的数据/证据需求，并在为支持 FDA 上市许可而设计的同一临床试验中收集这些数据。提交者可通过 Early Payor Feedback Program^31 请求支付方反馈或支付方出席 Q-Sub 会议。提交者负责安排和协调与支付方及其希望纳入 Q-Sub 会议的任何其他外部利益相关方的适当邀请，并界定其在会议中的作用和/或参与方式。

c. 会议记录

如 MDUFA V 承诺函[^32]所述，提交者负责起草所有 Pre-Sub 会议的会议记录，并在会议后 15 日内作为 Pre-Sub 修正案提交 FDA。提交者应以相同时间框架和流程为所有 Q-Sub 会议起草并提交会议记录。会议记录应准确反映会议讨论内容，而非会议逐字记录；会议记录应总结会议讨论，记录实质性或复杂问题如何得到解决，并包括达成的协议及任何行动项。不应将陈述归属于个人，而应一般性地归属于提交者或 FDA。不属于会议讨论内容的补充信息或后续事项不应纳入会议记录。我们在附录 3 中提供了会议记录格式供参考。

提交者应指派团队成员记录会议，供 FDA 在会后审查。在会议开始和结束时，提交者应明确声明将起草会议记录并在 15 日内提交 FDA。根据 21 CFR 10.65(e)，本次会议正式记录为 FDA 制作的会议记录。参会者不得对本指南所述会议讨论进行录音或录像。

为提交会议记录，提交者必须使用 eCopy 格式，并通过适当的 DCC 发送（邮寄或电子方式，见上文第三节 B(1)）。若进行了演示，应将会议实际使用的版本与修正案中的会议记录草稿一并纳入。将会议记录作为正式修正案提交，旨在确保对会议记录及正式记录中的文件进行适当跟踪。除向 DCC 提交的正式会议记录外，鼓励提交者在 eCopy 资料包的杂项文件部分以便于编辑和评论的格式（例如 Microsoft Word）提交相同会议记录（见 FDA 指南文件“医疗器械提交的 eCopy 程序”，附件 D.2）。

若 FDA 对会议记录草稿无任何编辑，会议记录将被视为定稿，FDA 将通过电子邮件告知接受会议记录。若 FDA 确实编辑了会议记录草稿，FDA 打算在 30 日内将修订版通过电子邮件发送给提交者。这些编辑可能包括会后说明，以跟进会议期间确定并商定的行动项。FDA 编辑的会议记录在 FDA 编辑稿收到后 15 日成为定稿，除非提交者向 FDA 表示对某重大议题或行动项的记录方式存在分歧。若存在分歧，提交者应通过适当的 DCC 向 Q-Sub 提交修正案（邮寄或电子方式，见上文第三节 B(1)），标注为“会议记录分歧”。出现分歧时，FDA 将安排双方同意的时间举行电话会议讨论该议题；电话会议结束后 15 日内，FDA 将最终确定会议记录，以反映议题的解决，或注明该议题仍为分歧点。该版本将视为正式会议记录。电话会议旨在解决对会议记录内容的分歧，而非解决对提交者提供的监管或科学建议的意见分歧。若提交者和 FDA 均认为就监管或科学建议的分歧进一步讨论会有成效，可通过提交额外的 Q-Sub 补编解决。

(4) 各类 Q-Sub 的流程

各类 Q-Sub 具有不同的审查程序，包括时间表和建议内容，详见下文。表 1 概述了 FDA 努力达成的 Q-Sub 类型、相应反馈机制和时间表。对于本指南范围以外的 Q-Sub 类型，请参阅相应指南文件。

表 1——Q-Sub 类型及相应反馈机制与时间表

Q-Sub 类型	反馈方式	反馈或排会时限（自收到 Q-Sub 起，除非另有说明）
Pre-Sub^	先书面反馈再开会	书面反馈：70 日或排定会议前 5 日（以较早者为准）；会议：双方商定（通常第 70–75 日）
Pre-Sub	仅书面反馈	70 日
提交问题请求（SIR）	会议或书面反馈	若在适用 FDA 函后 60 日内收到：# 21 日（资源允许）；若超过 60 日：# 70 日（资源允许）
研究风险确定	正式函件	90 日
信息会议*	会议	90 日
PMA 第 100 日会议	会议+	自 PMA 归档日起第 100 日

^ MDUFA V 承诺函第二节 A 描述了实现 Pre-Sub 时限的目标。

• 当用于跟踪不符合 Q-Sub 类型定义的请求时，信息会议时限和反馈机制可能有所不同。通常，信息会议不包括 FDA 反馈。

• 在第 100 日会议之前，FDA 提供当时已发现缺陷的说明。此类反馈可以主要缺陷信函的形式，或通过“以互动方式推进”电子邮件中列出的缺陷提供[^33]。

如本指南第二节 B 所述，下列 FDA 信函适用：上市前提交暂缓函、CW 暂缓函、IDE 函和 IND 临床暂停函。

a. Pre-Sub

1) 补充建议提交内容

除任何 Q-Sub 类型中为确保适当登记和提交跟踪而应包含的一般信息外（见第三节 B(1)），Pre-Sub 应包含以下信息：

• 背景资料。 FDA 建议纳入充分的背景资料和支持文件，以便 FDA 就 Pre-Sub 提出的问题形成反馈。这些资料可能包括文献文章、带工程图的完整器械描述、拟议标签、视频，以及/或根据所请求反馈的具体问题而定的红线标注方案修订。纳入提交者如何已处理或计划处理与特定器械或提交类型相关的指南文件、法规、特殊控制或其他适用来源，也可能有所帮助。

  虽然完整背景资料的重要性再怎么强调也不为过，但也应指出，提交无关信息可能适得其反。FDA 建议提交应有针对性和重点突出。若需要大量背景资料以提供适当语境，指明哪些背景资料与所讨论的具体问题或专题相关会有所帮助。

• 具体问题。 Pre-Sub 应包含与计划的 IDE、IND、CW、附属分类请求或上市前提交相关的明确、具体的审查问题（例如，关于非临床和临床测试方案或支持提交所需数据的问题），以便 FDA 和提交者聚焦与推进项目最相关的问题。提交者可说明其对向 FDA 提出问题的看法，以供 FDA 审查参考。

  FDA 建议仔细考虑单个 Pre-Sub 中的专题数量和所请求反馈的程度，以确保 FDA 有足够时间对每个问题作出深入答复，并促成聚焦的会议。一般而言，FDA 发现在单个 Pre-Sub 中难以处理超过 3–4 个实质性专题。实质性专题涉及一个聚焦的专业领域。实质性专题的例子包括但不限于：台架性能测试、生物相容性、动物研究、PCCP、软件/固件（包括与作为医疗器械的软件（SaMD）^34 相关的具体问题）、无菌和货架寿命、临床研究终点及统计分析计划。因此，FDA 建议提交者确定不超过 3–4 个实质性专题，这有助于举行更有成效的会议并产生更有效的对话和反馈。其他直接问题（例如行政议题）若可在无需深入审查的情况下处理且不引入新的重大专题，也可能是适当的。若提交中包含过多专题，FDA 可能与提交者联系讨论其希望优先处理的专题。在某些情况下，FDA 可能建议在后续 Pre-Sub 中讨论优先级较低的专题。

  此外，FDA 发现问题过多的 Pre-Sub 无法产生富有成效的讨论或反馈。提交中问题数量增加，也可能增加 FDA 反馈影响其他所提问题的可能性。对相互依赖的问题提供反馈，可能导致难以对每个问题提供明确反馈，FDA 可能无法对依赖性问题提供富有成效的反馈。基于这一经验，FDA 建议提交者限制 Pre-Sub 的规模，以便 FDA 能够进行彻底审查并提供有价值的反馈。最有效的 Pre-Sub 通常不超过 7–10 个问题（包括子问题）。这些问题通常分布在不超过四个实质性专题中（例如，第一个专题 3 个问题，第二个专题 3 个问题，第三个专题 2 个问题，第四个专题 2 个问题）。

  若单个专题上有大量问题，提交仅含单一专题的 Pre-Sub 并包含关于该具体专题的多个问题可能是有益的。该策略使提交者能够确定当前优先的专题和具体反馈领域，以便 FDA 聚焦这些高优先级专题并提供最有用的反馈。

  关于 Pre-Sub 中常见类型问题的补充指南如下：

  • 研究方案

    • 资源限制不允许 FDA 编制或设计具体研究计划。若提交者希望 FDA 对方案提供反馈，应提交拟议大纲及选择该方法的理由。
    • 为获得更有成效的反馈，我们建议提交者纳入关于其方案的具体问题。若无明确指向的问题，FDA 的反馈可能更为笼统，无法提供所关注领域的充分细节。
    • 若 Pre-Sub 针对非重大风险器械研究、IDE 豁免器械研究、CW、Dual，或计划在美国境外（OUS）Conduct 以支持上市前提交的研究，提交者应考虑在研究开始前通过 Pre-Sub 程序提交完整方案，特别是若该方案引发独特的科学或监管考虑。

  • 数据审查

    • 请求预审查数据不适合 Pre-Sub。然而，若数据和结论难以解读，可就初步结果的解读或处理即将提交中结果的计划方法提出具体问题，这可能是适当的。

  • 监管路径

    • 在 Pre-Sub 中，FDA 可能就潜在监管策略和方法提供有限反馈。例如，请求反馈关于经 510(k) cleared 或 De Novo 请求获准的器械是否可能作为拟议器械的参照器械，适合 Pre-Sub。相反，请求关于适用于器械的分类和监管要求的信息不在 Pre-Sub 范围内。此类请求受第 513(g) 条管辖，应作为 513(g) 信息请求提交[^35]。关于如何澄清医疗产品是否被视为器械、药物、生物制品或组合产品以及/或中心归属，见本指南第二节 H。

  导致 Pre-Sub 富有成效互动的其他问题实例见本指南附录 2。

• 额外考虑事项。 准备 Pre-Sub 时，FDA 建议考虑以下信息：

  • 若有适用于该器械的器械专项指南或其他 FDA 资源，提交者应在提交 Pre-Sub 之前查阅。
  • 提交者应考虑对一个问题获得的反馈是否会影响另一个问题的答案。例如：
    • 关于性能测试的反馈可能取决于拟议预期用途/预期用途和计划的监管路径。若没有明确界定的预期用途/预期用途且未确定计划的监管路径，讨论性能测试计划可能为时过早。
    • 若询问临床研究方案，提交者应已决定计划使用的适应症，并了解其计划提供哪些其他非临床数据以支持上市前提交。
    • 若提交者仍处于设计阶段并预期对器械进行技术变更，询问性能测试可能为时过早。
  • 在这些情况下，可能适当将专题限制于最高优先级专题，获得 FDA 反馈后再就其他问题提交后续 Pre-Sub。否则，FDA 可能无法对依赖性问题提供富有成效的反馈。

2) 审查流程

Pre-Sub 审查流程（包括 MDUFA V 承诺函中概述的时间表）如下。

• 接受审查或技术筛选。 对于使用 eSTAR 提交的电子提交，FDA 采用技术筛选程序[^37]，核实 eSTAR 答复是否准确描述器械，且每个适用的附件类问题至少有一个相关附件。妥善准备的 eSTAR 提交应代表完整提交；技术筛选确保 Pre-Sub 接受核对清单（附录 1）所列内容均已提交。完成后，提交者将收到是否接受审查或通过技术筛选的通知，以及牵头审评员或 RPM 的联系信息。若 Pre-Sub 请求会议且被接受或通过技术筛选，该通知还将确认提交者请求的一个会议日期，或在收到被接受提交后第 75 日之前的两个替代会议日期。

  若接受审查或技术筛选确定请求不符合 Pre-Sub 资格或提交不完整，FDA 工作人员将获得管理层对拒绝接受（RTA）搁置或技术筛选搁置决定的同意。提交者将收到该决定通知及 RTA 理由。提交者可针对 RTA 通知或技术筛选搁置向 DCC 提交补充信息（邮寄或电子方式，见上文第三节 B(1)），将作为 Q-Sub 修正案登记。收到新提交信息后，审查时钟在第 0 日重新开始，FDA 工作人员将在重新启动的审查时钟前 15 日内再次遵循相同程序进行接受审查或技术筛选。后续接受审查或技术筛选将评估新信息是否使提交完整。

• 会议安排。 FDA 将在可行的情况下，在提交者请求的会议日期之一安排会议。FDA 收到提交后第 70–75 日之间的会议日期最可能可行。若 FDA 无法满足提交者请求的日期之一，FDA 将提供至少两个替代日期，均在收到被接受提交或通过技术筛选的提交后第 75 日之前（即审查时钟开始日期）。FDA 打算在审查时钟开始日期后 30 日内与提交者就会议日期达成协议。对于在审查时钟开始日期后 30 日内未能商定会议日期的请求，FDA 经理将在第 40 日前联系提交者解决排期问题。

• 反馈。 将通过电子邮件向提交者提供书面反馈，包括：对提交者问题的书面答复；FDA 对会议额外专题的建议（如适用）；或两者兼有。FDA 打算遵循以下时间表向 Pre-Sub 提供反馈[^36]。

  • Pre-Sub 书面反馈： 若未请求会议，书面反馈将在审查时钟开始日期后 70 个日历日内提供，并将作为 FDA 反馈的正式记录。
  • Pre-Sub 会议： 若请求会议，书面反馈将在排定会议前至少 5 日、且不迟于审查时钟开始日期后 70 日提供。若提交者所有问题均通过书面反馈得到满意答复，提交者可取消会议，书面答复将作为 FDA 反馈的正式记录。若举行会议，会议记录连同书面反馈将构成 FDA 反馈的正式记录。编写和最终确定会议记录的流程和时间表见本指南第三节 B(3)c。

  FDA 不应被期望审查和答复提交者在收到 FDA 书面反馈至举行会议之间或在会议期间向 FDA 提供的补充信息，因为 FDA 通常没有足够时间对此进行彻底审查。任何需要 FDA 进一步审查的信息应作为 Pre-Sub 补编或在最终上市前提交中提交。然而，在反馈中聚焦具体问题或专题以缩小议程范围是适当的做法。

  FDA 反馈代表我们根据 Pre-Sub 中提供的信息以及当时已知的其他信息提出的最佳建议。FDA 打算 Pre-Sub 反馈保持不变，前提是后续 IDE、IND、CW、附属分类请求或上市前提交与 Pre-Sub 中讨论的内容一致，且未来提交中的新信息、科学或护理标准的变化未产生新的重大安全或有效性问题。对反馈的修改将限于 FDA 认为先前反馈未充分涵盖自 Pre-Sub 以来出现的重大新议题，且与合理保证安全性和/或有效性、实质性等同或其他相关监管决定具有实质性相关性的情况。例如，若出现新的科学发现表明存在影响我们先前建议的新风险或已知风险频率增加，FDA 可能修改我们先前的反馈；或若出现影响我们先前建议的新公共卫生问题。此外，若提交者对器械技术或标签的预期用途作出重大变更，或提供改变安全性和/或有效性的新信息，FDA 可能修改反馈。在此情况下，FDA 将说明建议变更，清楚记录变更理由，并经适当管理层同意支持该决定，符合适用 SOP[^38]。此外，FDA 打算在可能的情况下考虑器械开发阶段，与提交者合作解决变更引起的任何新议题。

  由于临床实践、测试方法和医疗器械技术不断演变，我们建议：若自先前收到 FDA 关于重大研究设计专题的反馈（通过 Q-Sub 或其他正式反馈方法）以来已超过一（1）年且研究尚未启动，提交者应联系审查部门确认我们先前的建议仍然适用。可通过电话或电子邮件联系牵头审评员、RPM 或适当级别管理人员（例如助理主任）。若需要进一步讨论或审查，牵头审评员或审查团队可能建议提交新的 Pre-Sub。

  审查 Pre-Sub 并提供反馈时，FDA 一般聚焦与具体问题相关的信息进行审查，并提供具体反馈以解决这些问题。若包含补充信息，FDA 可能无需审查这些信息即可提供所请求的反馈。FDA 打算使用所提供的信息解决 Pre-Sub 中提出的问题，但不打算讨论与 Pre-Sub 问题无关且未在提交中讨论的专题。若 FDA 反馈未提及 Pre-Sub 问题范围之外的专题，当该专题接受审查时（即使先前曾提供此类信息），未来提交中仍可能需要关于该专题的补充信息。

b. 提交问题请求（SIR）

1) 补充建议提交内容

除任何 Q-Sub 类型中为确保适当登记和提交跟踪而应包含的一般信息外（见第三节 B(1)），SIR 应包含：

• 具体问题。 SIR 应包含与计划回应待决上市前提交暂缓函相关的明确、具体的审查问题（例如，关于非临床和临床测试方案或支持提交所需数据的问题）、IND 临床暂停函或 IDE 函，包括待讨论缺陷的标识，以便 FDA 和提交者聚焦与推进项目最相关的问题。

  若提交者希望就收集新数据以解决审查问题的计划获得反馈，应提出方案并说明选择该方法的理由。请注意，资源限制不允许 FDA 编制或设计研究。此外，请求预审查数据不适合 SIR。然而，若数据和结论难以解读，可就初步结果的解读或处理即将提交中结果的计划方法提出具体问题，这可能是适当的。

• 首选反馈格式。 在附函中，提交者应明确其获取 FDA 反馈的首选机制：书面反馈或会议（二者不可兼有）。若提交者选择 SIR 会议，不提供书面反馈。会议记录将作为讨论记录，应由提交者起草（见第三节 B(3)c）。

2) 审查流程

• 接受审查： SIR 无单独的接受审查程序。

• 反馈。 反馈将以书面答复或会议形式提供。FDA 致力于迅速解决审查问题，在业界同样迅速努力解决问题时将更加重视。FDA 打算优先审查在上市前提交、IND 临床暂停或 IDE 函后 60 日内提交的 SIR，利用对最近审查的熟悉而无需重新审查这些问题。这也鼓励 FDA 和业界迅速解决问题，以实现 MDUFA 关于决定总时间的共同绩效目标。FDA 打算按以下时间表提供反馈（书面反馈或应提交者请求的会议），资源允许时：

  • 提交问题请求 A： 若在 FDA 上市前提交、IND 临床暂停函或 IDE 函后 60 日内收到 SIR，FDA 小组的目标是在资源允许的情况下于 21 日内提供反馈。
  • 提交问题请求 B： 若 SIR 在 FDA 信函发出 60 日后提交，FDA 将在资源允许的情况下争取于 70 日内提供反馈。

  提交及 FDA 对 SIR 的答复不改变申请被搁置的到期答复日期；提交者应相应规划答复时间。若通过会议提供反馈，提交者应提供本指南第三节 B(3)c 所述会议记录。

c. 研究风险确定

1) 补充建议提交内容

除任何 Q-Sub 类型附函中为确保适当登记和提交跟踪而应包含的一般信息外（见第三节 B(1)），研究风险确定应包括拟议临床研究的方案。

2) 审查流程

• 接受审查： 研究风险确定无单独的接受审查程序。

• 确定。 作出确定后，FDA 将向提交者发函说明研究是否豁免；若未豁免，是否视为重大风险或非重大风险。FDA 作出确定后，IRB 无需独立评估风险；FDA 的确定为最终决定。

d. 信息会议

1) 补充建议提交内容

除任何 Q-Sub 类型附函中为确保适当登记和提交跟踪而应包含的一般信息外（见第三节 B(1)），对信息会议请求无具体补充建议内容。由于信息会议请求可用于多种目的（见第二节 D），提交者应考虑与其提交目标相关的任何补充资料。

2) 审查流程

• 接受审查： 信息会议无单独的接受审查程序。

• 会议。 FDA 打算在收到提交后 90 日内、资源允许的情况下举行信息会议。

e. PMA 第 100 日会议

1) 补充建议提交内容

申请人应具体说明所希望的会议类型（例如面对面或虚拟），提供公司将出席的人员名单，并确定若干可能的会议日期。在提交 PMA 申请的信函发出后，审查部门将应要求与申请人联系安排会议。若 PMA 第 100 日会议请求与 PMA 附函分开提交，还应包括 PMA 编号以及所有 Q-Sub 类型附函中为确保适当登记和提交跟踪而应包含的一般信息（见第三节 B(1)）。

2) 审查流程

• 接受审查： PMA 第 100 日会议无单独的接受审查程序。

• 会议。 FDA 的目标是至迟在收到已归档 PMA 申请后第 100 日内举行 PMA 第 100 日会议。经申请人同意，可制定不同的时间表。

  申请人应起草并提供本指南第三节 B(3)c 所述会议记录。

  在 PMA 第 100 日会议之后，FDA 将继续迅速与申请人就审查状况以及（如有）完成审查并最终就申请采取行动所需的补充资料保持联系^40。

请参阅与协议和确定会议、Breakthrough 器械提交^42、附属分类请求[^43]、STeP 提交[^44]、承认公众可访问遗传变异数据库的请求^45 以及 CPAM 相关的任何其他提交内容和时间表信息的相应项目资源。

FDA 打算就今后通过适当机制可能建立的任何 Q-Sub 类型说明政策和程序信息，包括时限和提交要求。

IV. 1995年《减少文书缩减法》

这份指南载有资料收集规定,根据1995年《减少文件法》(44 U.S.C.)的规定,管理预算办公室(OMB)将审查这些规定。 3501-3520号

估计完成收集这一资料所需的时间是准备一个Q-Submission 平均需要137小时。向下列各方发送关于这一负担估计或减轻这一负担的建议的评论意见:

行动厅、美国食品药品监督管理局、美国食品药品监督管理局、PRAStaff@fda.hhs.gov的FDA工作人员。

41 见FDA指南文件“根据《FDAMA》(FDAMA)举行的“路径”46“基于遗传和基因组的体外诊断”46,定义见《FD&C法》第503(g)(2)(A)节。 附录1——Pre-Sub验收核对清单

审查者或RPM:办公室/司/Branch:Q-number: 器械名称:提交者姓名: 拒绝接受（RTA）建议: 拒绝接受（RTA）建议的日期:

提交者是否为他们的Pre-Sub会议规定了具体目的或目标? 2 提交者是否描述了将在其Pre-Sub讨论的器械或其他产品? 3 提交者是否提供了具体、重点突出、需要FDA反馈的问题?

• 4 提交是否表明提交者打算提交未来的IDE、CLIA豁免申请、IND、附属分类请求或与所请求反馈相关的上市前提交？

建议拒绝接受（RTA）或考虑转换为适当的Q-Sub类型。继续回答问题5和6

问题是否与正在积极审查的档案有关? 提供的问题是否涉及上市前提交或CLIA暂缓函、47份IND临床暂停函或IDE函?

问题5建议接受（RTA）；问题6建议转换为提交问题请求（SIR），或在交互式审查开放档案期间解决

47 FDA认为下列属于上市前提交或CW暂缓函：510(k)/De Novo/Dual的补充资料请求；PMA/HDE的主要缺陷函、不可批准函、有缺陷可批准函、待GMP批准可批准函、带PAS条件的批准函；BLA完全回应函。NSE函、撤回函、删除函等最终函件不视为暂缓函。 附录2 - Pre-Sub问题示例

Pre-Sub应提出与计划的IDE、IND、CW或附属分类请求相关的明确、具体问题，或涉及上市前提交的审查问题，以便FDA集中处理与推进项目最相关的问题。

根据FDA经验，能在Pre-Sub中产生有效互动的问题，通常针对数量有限的重点专题请求具体反馈。

例如,一般而言,导致提供最有价值的反馈的问题:

• 要求对具体方案提供反馈（例如提出动物模型并说明理由）；

• 引用适用指南文件,以往与FDA的讨论(例如,提议化学特征鉴定测试,同时引证相关的生物相容性指南文件和标准,以及FDA在前次Pre-Sub互动中提供的反馈)
• 明确阐述预期结果,包括使用或标签说明(例如,要求FDA就临床研究终点、包容标准和后续持续时间提供反馈。鉴于这项研究旨在扩大目前批准的适应症,从处方用途扩大到非处方（OTC）用途,或支持标签中与器械性能有关的语句) • 提交材料中及时为今后的器械开发和提交准备提供信息(例如在进行疲劳测试之前),(a) 提交者要求就拟议的翻修前程序提出反馈意见)

向审查司提出以下问题:IDE、CW、附属分类请求或上市前提交的最终结果,或就一项研究的研究设计提出不限名额的问题,一般而言,在Q-Sub中不推荐。

· 关于最终结果的问题（如“包含拟议测试的IDE会获批吗？”或“本方案能否支持实质性等同结论？”）通常不适合在Q-Sub中提出。也不应提出开放式问题如“我的临床研究设计应该是什么？” • 问题不应要求正式监管决定，例如“我的器械属于哪一类？”或“FDA能否确认我的器械适合510(k)或De Novo路径？”问题不应提供数据,除非有必要作为支持某项具体提案的背景;也就是说,问题可能提供有限的台架、动物或临床研究数据,仅向FDA提供所需信息,以便根据具体提议(例如,当要求FDA为拟议关键研究终点点提供反馈时,提供了初步可行性临床研究结果的一页)

以下是按审查专题类别提供的问题实例,预计可导致Pre-Sub富有成效的互动。请注意,这不是一份详尽无遗的审查专题类别清单。

• 如果我们证明相当的等同性,拟议的参照器械是否适当? • 我们想获得FDA关于执行De Novo要求的反馈和指导。 我们不知道有任何带有类似技术的参照器械。但是,我们认为我们的产品是中度到低度风险,因此提出De Novo请求是适当的。 FDA是否知道我们应该考虑的任何其他参照器械?FDA是否意识到我们在风险评估中应当考虑的任何技术关切? • 根据监管战略和对所提供的临床前测试的讨论,FDA是否同意,很可能不需要临床数据来支持今后的510(k)?

• FDA是否对我们将所述器械标为非处方（OTC）的提议有任何关切? • 适应症草案中提议的耐药性高血压定义是否可接受? • 根据预期用途为新器械提议的尺寸范围是否适当?

• 拟议的人道主义研究是否足以支持我们器械未来的HDE? ● 经修订的临床研究设计、统计分析和接受标准是否足以解决FDA的关切? • 初级和二级终点分析是否适合拟议适应症?

• 为支持MR M有条件地标注在颈部和腹股沟之间有禁区1.5T扫描仪的拟议测试计划是否可接受(即:试验计划是否符合FDA准则的建议)? • 如果遵守所附的清洁指示,我们打算将我们的器械贴上可重复使用的标签。 支持这一标签的试验计划载于附件B。这一计划是否符合FDA关于医疗器械再处理的指南中目前的建议?

再处理；• 附录3中的微生物学方案“微生物研究方案”所述方法是否足以证明我们的器械无菌? • 附录2载有我们为提供加速老化试验而提议的办法的概要,这些试验的保存期为1年。这种方法是否足以启动我们计划中的IDE? • 为解决FDA在灭菌验证方面的缺陷,我们提议根据ISO 11135-2014附件E使用小批量释放。 • 我们关于低水平消毒两种用途之间器械的建议是否符合FDA关于医疗器械再处理的本指南的建议?

• 我们是否为拟议最坏情况比较测试提供理由,可以接受? · 如果预期的收集不符合方案预定的某一类型样品数量,我们建议使用追溯性方法,FDA是否接受这一办法? • 我们为将使用的最坏试验量提供了理由,并按要求分析了试验的敏感性。FDA是否认为这一理由和分析足以支持使用我们测试协议所述方法?如果没有,请提供进一步指导。 · 采用对五种重复测量的有效测量平均数的做法是否可接受/适当? • 我们答复了FDA关于台架试验中使用的样本规模的问题,并根据功效分析提出理由。如果没有,请提供进一步指导。

动物研究48、49个问题 • 订正的GLP研究设计是否足以解决潜在的器械风险和支持启动关键的临床试验? • 我们的动物研究替代办法是否适合支持启动关键的临床试验? • 我们关于利用已完成的动物研究（见本提交）是否足以支持未来的上市前提交？ • 拟议动物研究设计是否充分评估了当地组织和系统反应? • 动物模式是否根据拟议的预期用途提出适当? • 拟议动物研究终点和后续时间表是否适当?

• 我们提议仅对最大型号进行表7-9所列生物相容性测试。该最大型号是否足以作为最坏情况测试物品？提议的测试是否与建议的接触相符?

48 FDA支持“3Rs”原则,以在可行的情况下替换、减少和(或)精细动物在试验中的使用。 我们鼓励申办者与我们协商,如果它们希望使用它们认为适当、适当、有效、可行、非动物试验方法。我们将考虑是否可以评估这种替代方法是否等同于动物试验方法。 49 关于FDA为评估医疗器械而进行动物研究的建议的资料,见FDA题为 " 用于评价医疗器械的动物研究的一般考虑因素 " 的指导,分类和期限[此处插入分类和期限],以支持我们今后提交的上市前提交? • 我们提议进行化学定性(附录1所述),而不是进行慢性毒性测试,以支持我们器械在未来的PMA中的生物相容性。这种方法是否足以收集足够的安全数据? • 我们是否有理由不进行致癌性研究? • 我们的替代试验方法是否可接受,以材料为媒介的热原性试验,这种试验不使用传统的兔子模式,而是体外试验的替代办法?

软件/固件问题——在基本文件一级指定我们的软件/工具是否符合FDA题为 " 器械软件功能Pre-Sub材料的内容 " 的本指南中提出的建议,作为即将提交的器械的一部分? • FDA是否建议,除了FDA题为 " 器械软件功能Pre-Sub材料的内容 " 的本指南所建议的数据之外,FDA是否建议进一步的数据,以证实[新兴技术]为这一器械的功能性运作?如果可以的话,FDA能否就建议提供哪些补充资料提供进一步指导? • 本Pre-Sub中第4.2节为该器械界定的软件文档,以前在其他PMA补编(即:PMA补编将提及以前提交的资料),从计划中的PMA补编中略去这一资料是否可以接受? • 我们的产品是一种多重功能器械产品,包括一种器械软件功能以及非器械或“其他”功能,如“多种功能器械产品:政策和考虑”指南所述。我们想介绍我们计划采取的办法,评估其他职能对主题器械功能的安全和有效性的影响,并询问FDA是否同意我们的办法。

• 附文1中提交的可用性（人因）测试方案是否足以收集安全数据,以支持我们今后提交的上市前提交? • 所附与使用有关的风险分析计划是否充分?FDA是否有我们应该考虑的其他关键任务? • 拟议的可用性验证测试的测试参与者征聘计划是否适当?

• 附录R中为我国产品确定的攻击向量是否可以接受? • 第2节所述的网络安全管理计划是否足以确保我们器械的安全,供今后提交510(k)件?如果没有,FDA能否就需要哪些其他网络安全信息提供反馈? • 为评估这一器械的网络安全而采用的拟议风险模式是否可以接受? • 所述安全等级是否与器械的风险相称?

• 在所附的可信度评估计划中,我们描述了我们对该主题器械感兴趣的问题,并提出了解决该主题器械的用途(COU)框架。 FDA是否同意我们提议的计算模型COU? • 在所附的可信度评估计划中,我们进行一个示范风险评估。FDA是否同意这一风险评估模式以及我们拟议的影响和决策后果模式? • 在所附的可信度评估计划中,我们进行预期的适足性评估,如果我们拟议的可信度活动取得成功,FDA是否同意,这些计划足以证明我们的模型的可信度与评估的模型风险相称? 附录3 - 会议记录实例

为了更好地了解FDA期望在提交者为Q-Sub提供的会议记录中看到什么,现举例如下。然而,使用这种具体格式是任择性的。

如上所述,在提交者提交会议记录时,还应附上你在会上提交的幻灯片副本。

会议记录

提交编号：例如 QYYnnn 或 QYYnnn/Snnn 提交类型：例如 Pre-Sub、SIR 产品名称：Test ABC Device/Dx 提交者：Company Name 会议日期/时间：例如 2014年1月1日 14:00 会议形式：面对面或虚拟（视频会议/电话会议） 提交日期：例如 2013年12月25日

FDA参与者:(如无此信息,请通过互动审查与您的CDRH牵头审评员或CBER监管项目经理联系)全名标题;

全名标题;组织等

公司参与者:(如果产权和公司附属关系超过一个,请列入)

讨论:(注:请列入关键问题和决定的摘要;这并非会议记录,但应包括已达成的任何协议和需要进一步审议的任何项目。例如,宜指出,“经过一些讨论后,决定非临床试验应针对..”

(请酌情参考FDA或公司的名称,而不是具体个人。 ) (如果您的介绍包括任何示范、样品、模型等等,请附上这方面的说明。 )

X公司确认本次会议需要会议记录。

X公司介绍了会议议程,包括每个项目的预计分配时间。

X公司简要回顾了提交Q-Sub报告的目的及其器械开发现状。 X公司表示,在提交本Q-Sub时提出的5个问题中,X公司希望把会议重点放在问题1、3和5上。由于FDA对问题2和4的答复似乎已经足够。

X公司还想澄清FDA提供的一些补充反馈。

问题1:(你向FDA提出的最初问题)FDA对问题1(备选)(包括Pre-Sub中FDA提供的书面答复)的答复

会议讨论问题1:(如果公司对原始提交材料中的任何内容作出澄清或说明理由,企业应说明,如果FDA的书面反馈有任何澄清或理由,如果该公司同意或说明下一步将采取何种步骤。我们建议你不要逐字记录讨论。明确查明FDA和提交者在讨论这一具体问题期间达成的协议和(或)分歧。 )

问题3:..问题5:..补充反馈项目1:..作出的决定和/或达成的协议:应在本文件中简明地列出重要决定或协议,以便于日后参考。

问题 # 与讨论具体问题期间达成的决定或协议有关。

行动项目和会议闭幕:X公司表示,它用了会议记录,并将在15日内向FDA提供这些会议记录,作为对该Q-Sub的修正。

（若公司下一个优先事项是提交上市前材料，可在此注明。）

（若会后双方达成行动项，除会议纪要外应简要列出，并注明责任方（FDA或公司）。）

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脚注

[^2]: 见163 CONG. REC. S4729-S4736(每日版,2017年8月2日,2017年8月2日)(美国食品药品监督管理局用户费)

[^3]: 见168 CONG. REC. S5194-S5203(每日编,2022年9月28日)

[^5]: 见FDA的指导, " 最不沉重的规定:概念和原则,”以及《FD&C法》第513(i)(1)(D)(i)、513(a)(3)(D)(ii)、515(c)(5)(A)、515(c)(5)(C)、513(a)(3)(D)(iii)、513(i)(1)(D)(ii)和515(c)(5)(B)节。

[^13]: 见《FD&C法》第515(d)(3)(A)(ii)节。无论申请人是否请求PMA第100日会议，该书面缺陷通知通常均会发出。14 若申请人在初始PMA中请求第100日会议但后来决定不需要，可在会议前随时撤回该请求。

[^14]: 见168 CONG. REC. S5194-S5203(每日编,2022年9月28日)

[^16]: 如MDUFA V承诺书所述,见 FDA 相关指南指定Breakthrough器械的某些互动关系,被算作用于MDUFA报告目的的Pre-Sub。

[^17]: 如MDUFA V承诺函所述（见 FDA 相关指南），某些STeP互动提交计入MDUFA报告的Pre-Sub。但这些互动有其自身流程，见FDA指南《Safer Technologies Program for Medical Devices》。

[^32]: 见168 CONG. REC. S5194-S5203(每日编,2022年9月28日)

[^33]: 更多信息见FDA指南《FDA and Industry Actions on Premarket Approval Applications (PMAs): Effect on FDA Review Clock and Goals》。Pre-Sub问题的重点应是帮助指导FDA的反馈。

[^35]: 见FDA指南《FDA and Industry Procedures for Section 513(g) Requests for Information under the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act》。

[^39]: 见168 CONG. REC. S5194-S5203(每日编,2022年9月28日)

[^43]: 见FDA指南文件“Medical Device Accessories——描述入口和分类”

[^44]: 见FDA指南文件“Safer Technologies Program for Medical Devices”