替代反应剂和仪器家庭政策：行业与FDA工作人员指南
Replacement Reagent and Instrument Family Policy for In Vitro Diagnostic Devices: Guidance for Industry and FDA Staff
发布日期：2022-08-17
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：体外诊断 / 伴随诊断 主题：Laboratory Tests 案卷号：FDA-2017-D-6765
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/replacement-reagent-and-instrument-family-policy-in-vitro-diagnostic-devices PDF：https://www.fda.gov/media/111186/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
2024年2月2日,FDA在21 CFR 第820部分(89 FR 7496,自2026年2月2日起年2月2日起生效)公布了修订质量管理体系法规的最后规则。经修订的21 CFR Part 820现题为 " 质量管理体系法规 " 。QMSR统一了质量管理体系的要求,以参考方式纳入了国际标准化组织(标准化组织)为医疗器械质量管理体系制定的国际标准,ISO 13485:2016. FDA确定,ISO 13485中的要求如果全部采用,与质量保障制度条例的要求基本相似,在企业的质量管理体系中提供类似程度的保证,并有能力始终如一地制造安全和有效的、在其他方面符合FD&C法的器械,《FD&C法》(FD&C法)。 本指南文件是在最后规则生效日期之前印发的。FDA鼓励制造商审查当前的质量和计量及计量标准,以确保遵守相关监管要求。
替换试剂和体外诊断器械工具家庭政策 _
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。 您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
I. 简介
2003年,FDA发布了关于体外诊断(IVD)器械“替代试剂和工具家庭政策”的最新指南。2003年的《指南》描述了制造商在将先前根据性能特点在与特定文书一起使用特定文书时被清除的试验结果应用到已清除的附加文书或以前已清除另一文书的仪器大家庭成员时应遵循的机制。通过2003年指南所述办法,制造商建立了足够的控制,以保持这些类型的改良器械的清除器械的安全性和有效性水平,使用适当的审定议定书,按照预先确定的接受标准加以评估,不提交上市前通知(510(k))。 为使术语与以往指南和FDA-制造商通信保持一致,本最新指南继续使用“替代试剂”和“家庭政策工具”这两个术语。通常使用“试验”一词,而不是“试剂”一词,以更好地代表典型情况,因为大多数试验目前由多个试剂组成。 FDA认为,本指南对公共卫生十分重要,因为FDA继续促进更及时地提供更广泛的临床实验室检测,以造福病人。本指南旨在更新和阐明供IVD器械制造商和FDA工作人员使用的替代试剂和工具家庭政策,以促进本指南中概念的一致应用。本指南还纳入了FDA题为 " 决定何时提交510(k) 更改现有器械的510(k) 的决定 " 的指导意见1 的概念和建议。 软件變更到現有裝置, 」 2 和「 510(k) 程式 :评估上市前通知[510(k)]中实质性等同的[510(k)],3 并包括具体针对以下方面的建议和资料:· 制造商在确定本指南是否适用时的初步考虑(第二节)
- 替代试剂政策(第三节)
- 《家庭政策文书》(第四节)
- 实例(第五节)
- 标签(第六节)
- 由制造商确定临床实验室改进修正(CLIA)分类时,考虑到本指南中所述的考虑,a 510(k)不需要(第七节) 此外,指南包括两个附录,请参见附录1:本指南所用关键术语含义的重要术语。请参见附录2:一系列流程图的流程图的流程图,这些流程图旨在补充本指南,但并非仅用于此目的。 流程图仅作为直观辅助图提供,并非意在在确定本指南中的政策是否可适用于你提议对某些IVD器械的修改时,考虑所有适当的考虑因素。使用流程图时参考本指南的相应案文。 本文件的内容不具有法律效力,也不旨在以任何方式约束公众,除非具体纳入合同。该文件的目的只是向公众澄清法律的现有要求。FDA的指南文件,包括本指南,只应视为建议,除非提到具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。
II. 范围
本指南涉及由CDRH监管的IVD测试系统,其中包括在试验制造商指定的自动实验室仪器上运行的经过清理的检测。具体而言,它涉及制造商应用先前根据性能特性被清除用于以前已清除的附加仪器的试验,而该试验与特定仪器一起使用时,该试验曾被清除用于另外一种仪器,或系仪器系成员,而另一成员先前曾被清除。 本指南无意涉及以下事项:- 除对附加文书适用已清除试验外的更改4 4 与对附加文书适用已清除试验以外的510(k)件器械的修改有关的补充资料,载于以下指南:· 三级器械5
- 用于处方或非处方(OTC)家庭使用的器械 第三.B节讨论了本指南准则中的原则可适用于经清理的用于照料点的系统的情况。 也有特殊情况,FDA为修改具体器械和/或具体要求制定了最后指南(例如,(a) 分类条例中指明的(特殊控制)类别。FDA网页6 ( " 特殊控制文件 " )中讨论的当前某些特定器械指南或第二类特殊控制文件包括一项广泛的说明,即替代试剂和工具家庭政策不适用于器械类型。 7 该指导对此类说明作了修改,以便本指南所述的替代试剂政策和工具家庭政策可适用于这类器械类型。 8 根据FDA目前对以下各项的理解:以及具有目前分类器械类型的经验,FDA认为,本指南中提出的建议可以提供替代的缓解战略,从而可以对安全和有效性作出同等的保证,因此,本指南中的政策可适用于某些IVD器械。本指南无意取代特定器械指南或特别控制文件中所载的任何其他说明,可能涵盖此类特定器械指南或特别控制文件未涉及的领域。在确定本指南的适用性时,可能还要考虑其他考虑因素,制造商应遵循此处的逻辑办法和建议,并必须遵守任何适用的法律要求,包括特殊控制,确定本指南是否可适用于特定测试系统的某些变化。 本指南中的建议是根据FDA以往已清理的测试系统的经验和既定性能提出的。迄今为止,替代试剂和工具家庭政策已主要用于传统的实验室分析器。将本指南用于其他类型的测试系统或技术可能会引起额外的考虑。如果您对如何将本指南应用于某一特定技术有疑问,我们建议您联系适当的评审部门,以进行您的检测和仪器。制造商在规划最初提交的510(k)项申请(如果可以预计对检验-仪器组合的未来修改)时,或在初步清理之后,都可以利用提交前程序获得反馈。一般而言,提交前的提交书对替换最为合适 有关新技术和不断发展的技术的试探和工具家庭政策讨论。有关“何时提交510(k) 以更改现有器械的决定”的信息,可查阅: 和“决定何时提交510(k) 软件修改到现有器械,”可查阅: 5 用于修改试验系统,并进行列为三级的化验,见FDA题为 " 体外诊断器械分析迁移研究 " 的指南文件,可在以下网站查阅: 家庭政策指南文件“不适用于临床多环试验系统的仪器。” 8 根据本指南文件,这些修改生效。即使如此修改的文件没有为反映变化而专门更新。 提交前程序见FDA题为 " 医疗器械提交反馈和会议请求:9 本指南适用于拟用于CLIA监管的实验室进行非回避测试的一类“保留”或二类-510(k)类IVD测试系统。 10 虽然大多数自动临床仪器本身被归类为一类,但免于提交510(k)项,如果试验系统包括符合第一类保留器械或第二类保留器械定义的索赔要求(见第510(k)节),则必须提交510(k)项申请。《联邦食品、药品和化妆品法》(FD&C法)510(l)和513(a),以及21 CFR 807.81 和860.3;另见21 CFR 862.9、21 CFR864.9或21 CFR866.9对免除上市前通知要求的限制,取决于器械被分类的部分)。在审查510(k)提交时,CDRH将“组合器械”置于适用于单一器械的同一程序之下,包括文件要求。当发现这种器械实质性等同时,它结合了不同类别的器械,并被归入最高水平的参照器械分类,除非合并器械可作为单独物品重新配制,在这种情况下,可按照单独类别分别监管可调整的物品。 用于附加文书的试验说明是类型变化,表明与不同类型器械、部件、11 本指南涉及制造商应用先前根据性能特性被清除后用于与某一特定文书一起使用的一项试验,而该试验曾被清除用于其他文书,而该试验曾被清除,或系仪器系成员,而另一成员先前曾被清除。以下各表说明监管设想方案和指南的相应适用章节。Assay A和C仪器在以前的510(k)的范围内都经过审查,是以前已清除的单独试验系统的一部分,此前,Assay B和D号文书均未被清除。 本指南A+C中的适用监管政策见第三节(替换试剂政策) " 现有器械的更换 " ,可在 测试系统 现有监管状况 先前未清理的 分析A B 文书 C D A+D 见第四节(工具家庭政策),以帮助确定D是否为工具家庭成员。注:如第四节所述,如果D不是工具家庭成员,A+D不属于本指南的范围。 B+C或B+D 无(本指南范围以外);510(k)要求(21 CFR 807.81(a)(2))
III. 更换试剂政策
一般而言,测试系统的510(k)清除基于试验制造商指定仪器(或仪器)所显示的检测性能特征。一旦根据使用特定仪器的性能清除了一项分析,分析制造商可选择修改试验系统,对作为以前已清理测试系统一部分而评价的其他实验室仪器采用同样的清除试验分析。此类试验称为替代试剂,一种常见的情况是,试验品和仪器都是由同一制造商制造的。然而,当各不同的制造商分别生产试验和仪器时,替代试剂政策也可适用。试验制造厂商应根据质量管理体系要求评估新的试验和仪器组合的能力和性能。以确保测试系统的可接受性能。 此外,试验制造商还负责确保经修改的试验系统继续符合设计规格。FDA鼓励试验制造商与仪器制造商之间的沟通,以确保对仪器的任何改动不影响测试系统的性能。 制造商计划通过对另外一项文书应用经清理的检测来修改其测试系统,因此应确定是否需要一个新的510(k),完成下列步骤:(一) 制造商应确认该分析先前已经清除,而且该仪器或曾被清除,或曾是如第四节所述(见第二节表)先前清除的仪器的家庭成员,以及(二)适用本指南第三和第四节所述考虑。 如果制造商在应用逻辑方法并审议下述问题(即:(b) 试验系统操作原则和使用说明、基于风险的评估、核查和/或审定活动的更改)制造商必须作为器械总记录的一部分,记录设计、生产、制造、销售经过修改的试验系统,作为器械总记录的一部分。12 并应记录制造商对是否需要新的510(k)项评估的评估( " 510(k)项评估 " )(见第三节D)。 如果制造商确定需要一个新的510(k),制造商还可考虑特别的或缩写的510(k)是否合适。(见FDA题为 " 简化的510(k)方案 " 13和 " 特别的510(k)方案 " 14的指南文件)现有器械,可在以下网站查阅: 评估测试系统操作原理的变化和所用指示值的变化
A1. 分析关键组成部分和基本检验原则
如上所述,制造商确定替代试剂政策是否适用于其具体情况的第一步是确认该分析先前已经清除,该仪器或者先前已经清除,或者是此前已经清除的仪器的仪器家庭成员,如第四节所述(见第二节各表)。分析制造商应确定使用关于附加仪器的已清除试验是否要求改变主要分析部件或基本试验原则的修改。分析分析关键部件可包括特定的抗genantibody或酶基成分、共聚或信号组件、反应表面、反应表面、基本测试原则可包括探测模式(例如离子选择性电极、色度吸收、荧光探测、光学探测等)。测量方法(例如终点或比率测量、定量、半定量或定性)、信号处理方法、数据获取和解释,或具体分析分析前步骤。如果为了将分析结果适用于补充文书,需要修改关键组成部分或基本测试原则,a 可能需要新的510(k)项,因为这种改变可能导致测试系统性能的改变或对病人结果的解读,从而严重影响安全和有效性。如果对检测价值分配方法或校准计划进行修改,如果这些修改可能严重影响测试系统性能或对患者结果的解读,则可能需要一个新的510(k),因而可能影响器械的安全和效能。 不太可能影响性能或操作原则的变化的例子包括对外壳或试剂防腐剂的修改。制造商还应进行基于风险的评估,并设计核查和/或验证活动,以确认(详情请参见第三.B节和第三.C节)。
如果对附加文书适用经澄清的化验结果并不改变鉴定的关键组成部分或基本检验原则,则下面第三.A2节讨论。
A2. 工具和软件原则
分析制造商应确认,用于分析的仪器的分析原则与在510(k)项中证明试验性能的仪器的原则相似。例如,这两个工具应具有共同的探测和测量方法、控制反应条件和信号处理。分析制造商应当确认,510(k)项已清除(见第五节例2)中证明了与分析有关的附加文书的基本能力。如果这些条件不适用,可能需要新的510(k)项。 《替代试剂政策》仅适用于开放系统。开放系统工具具有一般目的特征,用于具有类似方法(例如类似的探测方法)的范围广泛的各种实验类型(例如,类似的探测方法,包括:开放系统一般不施加限制(例如,仅供特定类型的试剂(例如由仪器制造商生产或为仪器制造商生产的那些试剂)使用的软件或标签;如果同一制造商对试验和仪器的质量管理体系都负有责任,在许多情况下,即使该系统不对其他制造商开放,也可以认为该系统对该制造商开放。 如果软件,例如系统集成、系统限制(见上文),信号处理、数据获取、解释、解释或为产生临床结果所需的其他计算方法,经修改后,对附加仪器进行化验,a 可能需要新的510(k)项,因为这种改变可能导致测试系统性能的变化,从而严重影响测试系统的安全或效力。 如果对附加文书适用经澄清的检验结果并不改变仪器原则或软件(包括具体检验软件),接下去是下文第三.A3节。 A3. 使用说明的修改 使用说明的修改实例 可能需要新的510(k) 包括(但不限于):定性、半定量和定量结果之间的产出变化;临床样本类型变化(如血清转化为脑脊髓炎液、尿液或全血);或性能声称发生重大变化,如截断值变化,增加“高度敏感”性能声称,或将POC用途添加到以前没有为此种用途清理过的试验系统。有关何时改变指示可能需要提交新的510(k)条的一般资料,见第五节A。FDA题为 " 决定何时提交修改现有器械的510(k) " 的指导。 分析制造商应对任何经修改的试验系统进行基于风险的评估。 16 风险评估应涉及分析和临床绩效,以及可能影响IVD风险简介的任何其他因素。当基于风险的评估表明,经修改的测试系统的性能17 与经清理的测试系统的性能特点相比可能发生重大变化时,在标签中包括性能声称,可能需要新的510(k)项。制造商的基于风险的评估应查明任何新的或经重大修改的现有风险,酌情予以确定。见FDA题为 " 决定何时提交修改现有器械的510(k) " 的指南。 18 关于IVD具体讨论,见该指南第五.D.3节。 16 制造商应认识到,作为设计验证的一部分,可能需要进行风险分析(见21 CFR 820.30(g))。 17 就病媒综合防治而言,性能一般是指作为最近510(k)项清除工作的一部分而确定的分析和临床规格。分析性能是指经证明的IVD测试或测试系统测量或检测目标分析或物质的能力,而IVD代表或意图表明或测量该分析或物质。临床性能是指经证明的IVD识别、测量、监测或预测是否存在或不存在或未来发展的能力。一种临床状况或易腐性,即该器械的用途。见FDA题为 " 决定何时提交修改现有器械的510(k) " 的指导意见,可在以下_ 测试系统性能特征的变化(例如精确度、直径度或恢复、干扰、检测可追溯性、检测限值、偏差、从已清除测试系统的标签中标明的剂量中可以看出,这种物质可能具有巨大潜力,并改变该器械的临床性能。一般而言,重大变化包括可能影响临床解释或决策的变化。如果由于与修改测试系统相关的性能变化,预期预期用途群的参考范围或要求的截断浓度会发生变化,这被视为临床性能的改变,可能需要510(k)个新的试验。 在每项基于风险的评估中,制造商应考虑到已清除的使用标记和与这些用途有关的各种临床和性能需要。此外,制造商还应考虑具体分析技术的变化是否容易发生。当一项文书和一项分析的新组合包括了对反应条件的修改时,应认真加以注意,特别是对于包含部件(例如,多重x)复杂相互作用的技术而言,这些技术敏感于在实验参数方面的小变化(例如,如果是的话)抗体抗原反应中的温度变化),或如果结果的微小差异有可能影响临床决定。临床决策方面的重要变化可能需要510(k)项,因为此类变化会严重影响试验系统的安全和效力。 在对修改后的测试系统进行基于风险的评估时,制造商应考虑一项修改是否会造成可能的影响,从而导致进行基于风险的评估,以查明新的风险或对现有风险作出重大修改,这些风险或风险可能会严重影响器械的安全或效力,因此可能需要提交新的510(k)件。如果基于风险的评估不产生上述任何问题,或者没有以其他方式确定新的风险或对现有风险作出重大修改,制造商应进行测试(即核查和审定活动),以核实这一初步评估。第三.C节进一步讨论了这一测试及其在评价改变是否会对安全和有效性产生重大影响方面的作用。 B1. 与许多中央实验室试验系统不同,POC试验系统的附加考虑,许多现行的POC测试系统是设计用于与制造商特定仪器一起使用的,而不是设计用于与附加仪器一起使用的(即:如A.2节所述,替代试剂政策只适用于开放式测试系统。特别是当试验和仪器制造商相同,原始和附加仪器是关系密切的家庭成员时(见第四节),制造商可适用本指南中讨论的政策,同时适用“决定何时提交510(k)项更改现有器械”20 指导意见中的建议,以确定在营销前是否要求510(k)项。请注意,这些指导并非意在处理所有风险评估(或测试)方面的考虑,以修改POC测试系统。 因此,我们建议,在审议这些指导所述政策之后,如果需要进一步澄清,请与适当的审查司联系。 例如,对所用文书的修改,如果推断可能不构成要求新的510(k)的重大变化或修改,则对文书外表的修改不影响反应条件或可用性。与此相反,对分析仪器的一些修改可能会影响反应条件、POC用户遵循的程序(如错误报告、校准等)。(b) 可能因POC使用条件的环境变化而发生,即使这种变化并不改变操作原则,因此,可能需要提交新的510(k)项。 与非POC测试系统相比,POC测试系统可能更可能出现分析前和使用错误,与POC环境共同的多任务类型有关的挑战,以及不同环境条件(如温度、移动或振动)带来的挑战。因此,制造商对POC测试系统的风险评估通常应包括用户工作流程变化的风险评估。例如,可以向用户提供新信息,或改变提供信息的方式。改变器械控制布局可能会在不同的使用情景下对器械的使用产生不同的影响,因此应被视为POC测试系统风险评估的一部分。 试验制造商负责核查和(或)验证修改后的试验系统,作为设计控制的一部分(见21 CFR 820.30)。核查和验证活动应当以制造商的质量程序为基础,包括对所涉具体器械和变化进行基于风险的评估。 C1. 审议关于IVD的《议定书》和接受标准、用于评价特定器械的公认方法和性能标准(例如:用于支持原第510(k)段、通常应使用原第510(k)节规定的规程和标准,说明如何评价预期的变化)核实和确认修改。试验制造商应为试验前的每一试验制定测试协议和事先规定的接受标准。议定书应足够有力和具有挑战性,以确保将查明对新的仪器和化验组合(与已清除仪器测试系统绩效相对应的)性能的任何重大改变。接受标准应在临床上说明理由,并确保在为经清理的测试系统贴标签时继续符合所有性能要求。如果为了评价变化,需要使用上述讨论之外的其他核查或审定测试方法或接受标准,这种变化很可能对安全或效力产生重大影响,需要提交新的510(k)项。 例如,如果在510(k)项的排除试验中包括以下类型的议定书,制造商应考虑将其纳入新的仪器和化验组合的测试协议:- 根据CLSI(临床和实验室标准研究所)准则EP-17进行测试,以支持对空白、检测限制等特定限制,和资格限制。
- 根据CLSI EP-05准则进行测试,以便在声称的测量范围限度内和医疗决定点支持精确度。
- 按照CLSI EP-06准则,或酌情恢复标准材料或方法,在试验测量间隔之间划一。
- 根据CLSI准则进行的方法比较研究这是与新增文书和已清除文书510(k)(或510(k)中用作参照工具的工具或方法)中与该文书相比获得的结果的比较。参照方法应与原来的510(k)相一致。如果需要与众所周知的参考方法或材料进行比较,以支持最初的510(k)(例如,由于已知已清除的试验之间缺乏标准化),我们建议纳入同样的材料或方法,以确保新的实验和仪器组合的类似性能。 同样,在相关情况下,制造商应在新的试验和仪器组合的核查和验证活动中包括以下内容:- 根据CLSI准则EP-07,根据特定试剂或检测方法的需要,进行干扰研究。
- 结转或交叉污染研究。
- 根据CLSI EP-35准则进行矩阵等同研究。
- 试剂、校准器和样品的机载稳定性。
- 钩子效应研究。 上述子弹是常见测试类型的例子,并非作为综合清单。试验制造商应根据对所涉具体器械和变化的基于风险的评估,确定适当的测试。如果自检验许可后,FDA确认的最新标准或准则已经公布,FDA建议制造商遵循这一规定;然而,采用支持510(k)项的清除工作所遵循的标准或准则也可能是适当的。 在某些情况下,制造商可以根据对具体结合的检验和仪器所作的修改,确定:原第510(k)项所列某些研究类型不需要。在此种情况下,制造商应清楚证明这样做是出于风险理由(见第三节D)。如果检验制造商与仪器制造商相同,这些类型的确定可能更为常见,并且正在对该制造商的新的或额外的仪器家庭成员进行检测。 一般而言,FDA预计,为了证明检验性能特征与检验性能标签中的特征相同,协议测试样本大小应相似 。然而,制造商可以确定,在测试样本规模较小的基础上,在统计上可以支持试验标签中的性能特征。在这种情况下,制造商应记录统计理由。 21 如果直接方法比较不可行,例如,当原始的清除工具(Analyzer A)不再可用时,其他办法有时可能是适当的。在某些情况下,将附加文书(Analyzer C)与另一合法销售文书(Analyzer B)的成果进行比较,可能是可以接受的。利用B对A和C对B的比较研究结果以及A、B和C的精确度,可以评价C和A之间的差异。在某些情况下,也可以使用一种公认的参考方法(R),在本案中,使用A对R和C对C对R对R的比较研究结果。R和A、R和C的精确度,也许可以评价C和A之间的差异。 方案(例如,为证明绩效,需要510(k)项中未包括的新型研究),为了产生预期结果,必须采用非标准核查或审定测试方法,可能需要新的510(k)项。 对于大多数IVD分析,分析验证,包括方法比较,如果将分析结果适用于另一个类似文书,则可能足以证明性能没有变化。单靠分析验证可能不足以评估变化的影响,也不足以评估关键的临床性能参数,可能需要临床敏感性和特殊性(见第五节,例6)。如果临床研究对于回答与具体修改试验系统有关的安全和有效性问题是必要的,则可能需要一个新的510(k)项。相比之下,使用非识别临床样本进行标准测试以核实分析性能,通常不需要510(k)个新的临床样本。 C2. 经济、社会、文化权利如果使用为评价特定器械而确定的标准方法和性能标准进行的核查和鉴定的结果表明(a)经修改的试验系统的性能符合标准,(b) 与为经过清理的测试系统贴标签时的索赔相比,经修改的测试系统的性能没有发生重大变化,以及(c) 否则,没有注意到新的风险或现有风险已大为改变,因此,对补充文书适用该分析不大可能对安全或效力产生重大影响,而且很可能不需要新的510(k)项。 如果例行核查和验证的结果产生任何意外问题,或证明不足以核实和/或验证经修改的测试系统,修改有可能对试验系统的安全和有效性产生重大影响,可能需要一个新的510(k)项。例如,如果不符合事先规定的接受标准(例如,为了扩大事先规定的接受标准而作出修改),就可能出现这种情况。 如果制造商在应用逻辑方法并审议上述问题(即:修改测试系统操作原则和使用指示、基于风险的评估以及设计核查和/或审定活动),说明不需要新的510(k),并着手修改测试系统,制造商应确保记录测试系统的改动和制造商的510(k)评估(见第三节D)。 除其他要求外,文件要求还包括:FDA的质量管理体系法规(质量管理体系法规)要求制成品制造商审查并核准对器械设计和生产的改动(21 CFR 820.30和820.70),并记录器械总记录的改动和批准(21 CFR 820.181)。适当指定的个人(或个人)应签署文件并注明日期,以便进行内部分析和活动。制造商必须保存记录,这些记录必须提供给FDA调查员(见《FD&C法》第704(e)节);另见21 CFR Part 820 section M(“记录”))。 文件应包括对新旧的和旧的检验工具组合、基于风险的评估、详细的规程、接受标准和结果的比较。如果制造商确定最初510(k)项所列某些类型的测试没有必要,文件中应包括基于风险的理由。
IV. 家庭政策
《家庭政策文书》具体涉及原制造商对文书所作的修改,以产生新版本的文书(即:一名新的文书家庭成员)。 家庭内的工具在与试验反应和解释有关的硬件和软件组件方面是相同的。本指南中使用的,系指由同一制造商生产或为同一制造商生产或为同一制造商生产的、具有相同总体结构、设计、容限的一个或多个仪器组成的一组,以及探测方法、信号射程和强度、反应条件等能力。仪器家庭成员之间差异类型的例子包括用户社区面某些特征的改进,由于分析前的特征或数据储存增加,具有较高的样本通过量的能力。家庭内部的工具有共同的器械分类条例和产品编码。制造商可选择为单个仪器家庭成员使用单独的设计历史档案(DHF)(见21 CFR 820.30(j)),(并视需要相互参照其他高频),或对原仪器和经过修改的仪器使用单一的DHF。在这两种情况下,每项文书的高频设计信息都应表明,每项文书均可被视为文书的家庭成员(如上文所定义),而不是一份不是文书的家庭成员的文书。 仪器制造商应进行测试,以确认该仪器的特征,包括软件,22 制造商还应保存文件,说明拟议中的文书家庭成员与FDA核准的文书家庭成员(或成员)之间的关系,包括说明仪器之间的技术异同,包括软件异同。 一家分析制造商计划将其分析结果应用到另外一家仪器上,其家庭成员应遵循逻辑方法,并考虑第三节中的问题,以确定是否需要一个新的510(k)项。与适用替代试剂政策的任何文书类似,使用同样的分析,新仪器家庭成员在特定样本的结果上不应产生显著差异。 制造商可以确定,对新仪器进行检测时,家庭成员不需要进行全部测试,而测试是为了支持510(k)项的初步检测许可。 例如,如果人们知道对文书的修改只涉及分析后的数据储存,那么干扰特性就不太可能受到影响,制造商可以确定不需要进行干扰测试。了解家庭成员文书之间的差异,对于根据风险评估确定这类文书十分重要。因此,在分析与仪器制造商相同的情况下,最容易就减少测试作出决定。制造商应充分记录这种确定类型的基于风险的理由。供作试验的制造商简单地证明没有进行试验,因为仪器是仪器的家庭成员。如果在文书大家庭中存在多种文书,制造商应评估与新文书家庭成员相比,新文书的测试性能,评估文书的绩效,文书的绩效在510(k)项中得到确认,以确保文书大家庭内对文书的连续修改具有可比性。(另见对方法比较研究的讨论,包括第三.C.1节脚注19) 如果新文书不属于“文书家庭”定义的范围,而且未在先前已清理的510(k)范围内加以审查,一般而言,对试验系统应用新仪器可能会严重影响试验系统的安全或效力,可能需要一个新的510(k)项。
V. 实例1 - 范围;替代试剂政策仅适用于已清除的试验。
类风湿因子免疫测试系统(RF试验)为二级器械,受21 CFR 866.5775监管,并须遵守510(k)项。制造商1制造的第一份RF Immunoassay, 此前已经通过ABC Immunofluorescence Instrument的清除,以便使用。第二RF Immunoassay制造商,第二制造商,现在计划将其分析应用于已清除的ABCImmunofluorescence Instrument。 假设情况A - 第二次RF Immunoassay是根据已清除XYZ免疫不良仪器的性能确定的,其能力与ABCImmunofluorescence Instrument类似。制造商2评估了上文第三节所述的考虑因素,并进行了基于风险的评估以及设计核查和验证活动。基于风险的评估没有发现任何新的风险或显著改变现有风险,设计核查和审定活动没有产生任何意外的安全或有效性问题,而第二个报告格式 Immunoassay的性能与ABC的Immunofluorescence Instrument的性能相同,因此,制造商2确定,销售第二RF Immunoassay, 用于ABC Immunofluorescence 仪器,不需要新的510(k),并将更改和510(k)评估记录到档案中。 假设情况B - 第二次RF Immunoasay 510(k)号以前没有被清除。 尽管其他RF的试验已经清除,可用于ABC Immunofluorescence Instrument,但已经清除了RF的试验,用于ABC Immunofluorescence 工具,制造商2必须提交510(k)项,并在销售第二RF Immunoassay之前获得许可(《FD&C法》第510(k)节和第513(f)(1)节;21 CFR 807.81(a)(2)节)。 2 - 测试系统操作原则;根据使用开放系统仪器的性能,对定量测量多种内生临床化学化学解析物的酶免疫检测结果进行了清理。对于这一已清理的测试系统,结果基于吸收量测量。 假设情况A - 一种治疗性药物监测(TDM)分析,经证实可以定量测量血清和血浆中的治疗性药物,其依据是用制造商指定的仪器进行吸收测量。 TDM Assay制造商调查了开放系统仪器,确定它具备准确测量其实验结果的能力。这些能力在多个内生化学解析分析仪测试中得到验证。无需对TDM Assay或开放系统文书作任何改动,才能与本文书一起使用这一分析。 此外,根据基于风险的评估,TDM Assay制造商确定,使用TDM Assay与开放系统工具并不显著改变现有风险或产生先前未为这一分析确定的风险,制造商进行了测试,以核实这一预期值。制造商确定不需要一个新的510(k)来将TDM Assay在开放系统仪器上进行销售,并将变更和510(k)评估记录到文档中。 假设情况B - 用于检测多种临床化学解析物的定性尿液检测,先前已经清除,可以使用由试验制造商指定的仪器。定性尿液检测制造商现在计划将其检测结果与《开放系统工具》一起销售。然而,迄今为止,已清理供《开放系统文书》使用的试验都是定量的。使用开放系统工具进行定性分析,要求采用其他仪器校准计划和软件,仪器的定性分析的性能尚未得到证明。因此,质量检验制造商提交新的510(k),以使用《开放系统仪器》的检验。 3 - 试验系统操作原则:光学和软件更改 Assay A经批准可用于A号仪器,该仪器载有特定试验软件。制造商现在还计划将其分析结果投放此前已清除的B号文书。然而,由于光源和其他光学部件的差异,这些仪器之间的信号处理存在差异。预计测试系统操作原则的这些变化可能会影响分析性能。为了对B号仪器进行测试,制造商需要对其软件进行重大修改,以解决差异。 制造商提交了一个新的510(k)项。 4 - 基于风险的评估和对图示23的修改 清理了CVD胆固醇检测,以便根据制造商指定实验室仪器的性能,对静脉血液样本中高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)进行定量测量。该仪器打算用于中央实验室。 试验使用65 uL的样本体积。 假想A - 制造商计划对额外的已清除仪器进行检测,方法类似于用于支持初步CVD清除的方法。附加仪器使用的试剂量从50至75欧元不等。 试剂与样本的比率保持不变。制造商基于风险的评估没有发现任何新的风险或对现有风险作出重大修改,并指出预期性能情况将保持不变。此外,为支持经核实的510(k)项而进行的同类测试,未因附加仪器而导致性能变化。据此,制造商确定不需要新的510(k),并将变更和510(k)评估记录到档案中。 假想B — — 实验制造商计划用一个微缩化的POC仪器来销售试验品,用于手指棒样品。 修改后的测试系统使用10 uL的样品尺寸。这一修改代表了对样本类型(对手指棒的毒性)和体积的改变,这可能会大大改变临床性能声称和相对于已清理测试系统标签中声称的参考范围。此外,这一修改还改变了预定用户和使用环境(从中央实验室改为POC),以及业务原则(例如:相对于已清除的测试系统而言,使仪器微型化改变了仪器的基本能力和规格。基于上述每一种理由,制造商提交新的510(k),用于使用微型化POC仪器上的检测。 23 注意,如上文设想情况所述,对用于分析的工具的修改也可能构成指示的改变,但如本指南所述,这种改变是否需要新的510(k)取决于这种改变是否会对已清除测试系统的安全或效力产生重大影响。 5- 设计核查和/或鉴定活动利用EZPZ assay-SAFT仪器组合(敏感性、特性、标签中描述了正预测值和负预测值)。 假设情况A - 试验制造商计划对SAFR仪器应用该测试结果,该仪器在技术上与SAFT仪器相似,但其设计和制造方式不同(例如,不同的样本处理内部布局、不同的样本工作流程等)。分析制造商进行基于风险的评估,其中未发现任何新的风险或显著改变的现有风险,但是,利用制造商既定分析和临床协议设计审定和核查活动,显示出出乎意料的试验性能不符合最初510(k)项清关时确定的接受标准。这些差异引起了分析性能变化是否会影响临床性能的问题。制造商计划使用与最初510(k)项所使用的不同的协议和/或接受标准解决这些问题,并因此提交一个新的510(k)项,将EZPZ Troponin检验与SAFR仪器相结合。 设想情况B - 试验制造商计划对安全运输工具的一个工具家庭成员SAFTS仪器进行试验。系统的变化(与使用SAFT的系统相比)包括外文仪器箱形状的微小变化和用户社区面的微小差异。 实验制造商进行基于风险的评估,这些变化没有发现任何新的风险或对现有风险作出重大修改,并且表明安全运输工具没有任何其他特征受到这些变化的影响。使用制造商的既定规程进行测试表明,试验性能不受变化的影响。制造商确定,不需要新的510(k)来销售ESZPZ Troponin 测试,以在SAFTS仪器上进行,制造商将变更和510(k)评估记录到文档中。
VI. 标签
抗逆转录病毒剂标签必须符合21部分CFR 801和809以及任何适用的特定器械要求(例如,特殊控制、限制等)。在有限制的清除中发现的限制(24)。 在替代试剂政策或工具家庭政策范围内插入新的试验工具组合的成套软件包应包括任何与使用附加仪器进行试验有关的新的程序步骤。 25 一些制造商选择在申请表中列入试验和工具新组合的设置。在这些情况下,FDA建议,插入的整套资料应提及申请表,反之亦然,以确保用户了解所有相关信息。分析包插入或所附申请表应明确说明哪些仪器已经测试,以便与分析一起使用。关于仪器的修改,操作员手册应包括任何更新的规格和指示。在本指南范围内添加新的检验和仪器组合不应对检验标签,包括性能声称产生重大影响。 24 FDA有权根据《FD&C法》第513(i)(1)(E)节发出“有限制的、实质性等同的(SE)”信函,条件是FDA确定并书面声明,“有合理的可能性,该器械将被用于拟议标签中未指明的器械的预期用途”,而且这种用途“可能造成伤害”。 25 这仅指程序步骤的小小改动。重大改变可能需要510(k)项。
VII. 临床实验室改进修正
FDA根据其CLIA复杂程度(42 CFR 493.17)对IVD测试系统进行分类,并在批准或批准后进入CLIA数据库中的分类。见FDA题为 " CLIA分类的行政程序 " 的指南文件。 26 关于对补充文书适用已清除分析的修改,分析制造商应向FDA提交CIA分类请求,以便将测试系统纳入CIA数据库。ACIA 申请对使用替代试剂政策或工具家庭政策的额外文书进行分析的分类,应包括:- 附有联系资料的签字封面页,明确指定“对国际律师协会”的请求 仅分类”,我们建议列入一个声明,说明制造商遵循了逻辑方法,并在本指南中考虑了问题。
- 正在将哪些仪器(已批准或家庭成员)和已批准测试结合起来,包括提及所有相关的实验和510(k)仪器编号。这种信息可以在表格格式中最清楚地体现,特别是在涉及多种分析或工具的情况下。
- 为新的测试系统插入软件包(和应用程序表,如果适用),以具体说明其他工具。还建议列入510(k)许可的包件插件,以帮助简化分类程序。 此外,对于拥有新仪器家庭成员的系统(即不属于先前已清理的510(k)项之列但先前未分类的仪器),制造商应当包括《操作员手册》(或包括仪器名称、预定用途、制造商或经销商、对已清除仪器的改动在内的摘要),以及任何程序上的改动)。 此外,如果检验制造商不同于仪器制造商,并且正在对新的仪器家庭成员(即:试验制造厂商还应包括信息(例如:以证明文书是本指南所界定的文书家庭成员。 FDA将为这份提交指定一个独立的CLIA记录号,将跟踪号通知发起人,并试图在请求提出后30天内通知该分类的发起人。 在通知申办者后,FDA在公开的CIA数据库中公布分类。 根据CIA分类请求进行分类不是实质性的等同确定,并非指FDA对制造商内部评估和测试的审查。根据《替代试剂政策》或《家庭政策工具》提出的《CIA分类请求》,对修改后的工具(包括家庭成员)或新的检验工具组合进行了分类,没有510(k)项的修改许可,不应用作新的510(k)项的参照器械。 27 如果有充分的科学理由,方法比较研究可以利用参照器械以外的器械,在方法比较研究中作为比较者,支持新的510(k)项。 附录1:本附录提供了以下重要术语,以澄清本指南中所用术语的含义,仅用于本指南的目的。在某些情况下,使用或引用了医疗器械条例中的现有定义或描述。 工具一种器械,通过读取生成的信号和修改或将信号转化为结果,从应用临床样本中产生分析结果。仪器还可控制分析前和/或分析后部件,包括:取样和处理样本机制以及解释和储存软件。 分析一套测量或检测分析物所需的所有试剂和指示。 设计历史文件(DHF) DHF 是指描述完成器械的设计历史的记录汇编。DHF应载有或参考必要的记录,以证明设计是根据核准的设计计划和21 CFR 第820部分的要求制定的。 由同一制造商生产(或为同一制造商生产)的两件或两件以上仪器组成的一组,具有相同的一般结构、设计、容恕限度和能力,例如探测方法、信号射程和强度以及反应条件。家庭内的工具在与试验反应和解释有关的硬件和软件组件方面是相同的,并共享共同的器械分类条例和产品编码。仪器家庭成员之间差异类型的例子包括用户社区面某些特征的改进,由于分析前的特征或数据储存增加,具有较高的样本通过量的能力。 包件插入标签,附体外诊断产品,并附有进行和解释试验的说明和任何其他所需资料。酌情参见21 CFR 801和809部分(例如,21 CFR 809.10(b)),以及任何适用的具体器械要求(例如,特殊控制、限制 York在有限制的清除中发现的限制)。 本指南中提及的其他形式的标签包括:随附文书并载有其说明、要求的规格和说明的操作员手册。 应用表包含将制造商的测试应用到指定仪器的设置。当一家分析制造商为某一具体仪器提供申请表时,这意味着该仪器的检验工作表现适当。 允许检测或测量目标分析物的试验品或试验分析的成分,通常包括多个试剂。 替换试剂 系指先前已清除的试剂 正在适用于另外一种仪器。IVD制造商应参考本指南第三节所述考虑因素,包括测试系统操作原则、基于风险的评估、并设计核查和/或审定活动,以帮助确定对附加文书施用试剂是否需要新的510(k)项。 进行体外诊断试验所需的所有测试部件,包括但不限于仪器、软件、试验试剂、校准器和控制器。 附录2 - 用于确定替代试剂和工具家庭政策的流程图辅助工具为了便于使用,逻辑流动被细分为小部分,包括:其中确定了制造商在决定对附加文书适用先前已清理的检验方法时应考虑的总体步骤(图1)。
- A流程图A,侧重于制造商应处理的初步考虑(图2)。
- 流程图B侧重于基于风险的评估和设计核查和/或验证活动(图3)。 图2和图3内各节指本指南内的相应章节。制造商不应单凭流程图就是否需要一个新的510(k)作出决定。此外,在使用流程图时,读者应将“提交510(k)”解释为可能需要新的510(k)。" 制造厂商的内部文件 " 是指不可能要求新的510(k),制造商必须作为器械总记录的一部分,证明设计,28 并应以适当文件证明制造商的510(k)评估。 如前所述,如果您对如何将本指南应用于某一特定技术有疑问,我们建议你联系适当的审查部门 做你的检测和仪器
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脚注
[^1]: 可在https://www.fda.gov/ deciding-when-submit-510k-change-existing-device查阅。
[^10]: 见42 CFR 493.2。
[^11]: 有关何时提交新的 510 (k) 的额外信息,请见指南“决定何时提交
[^12]: 见21 CFR 820.30(i)、21 CFR 820.70(b)和21 CFR 820.181。关于文件设计、生产或工艺变化的补充信息,见“决定何时提交510(k)
[^13]: 可在 FDA 指南检索页面查阅
[^14]: 可在 FDA 指南检索页面查阅
[^15]: 可在https://www.fda.gov/ deciding-when-submit-510k-change-existing-device查阅。
[^18]: 可在https://www.fda.gov/ deciding-when-submit-510k-change-existing-device查阅。
[^20]: 可在https://www.fda.gov/ deciding-when-submit-510k-change-existing-device查阅。
[^22]: 可在https://www.fda.gov/+ 验证中查阅。
[^28]: 见21 CFR 820.30(i)、21 CFR 820.70(b)和21 CFR 820.181。