关于拉莫特里金和尼萨米德试剂的预销通知的建议：行业与FDA工作人员指南
Recommendations for Premarket Notifications for Lamotrigine and Zonisamide Assays: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2016-02-09
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、510(k) 案卷号：FDA-2010-D-0395
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/recommendations-premarket-notifications-lamotrigine-and-zonisamide-assays PDF：https://www.fda.gov/media/78784/download
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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
关于Lamotrigine和Zonisamide 分析公司上市前通知的建议
FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对某一专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。
II. 背景 -- -- 拉莫特里格里金和佐尼萨米德研究
已经为拉莫特里金或地区盐酸清除的化验结果表明,是帮助管理使用这些抗静硫药物治疗的个人。例如,这些分析可能有助于帮助诊断或监测药物过量等目的;管理可能经历一项或多项药物-药物相互作用的个别病人,这种相互作用可以改变这些药物的药理动力学,导致药物水平的变化;并且为个人在达到稳定浓度后提供相对参考值,该浓度稳定在被判定为有效或无效的特定日剂量3 。医疗服务提供者应谨慎对待个人病人管理,根据迄今为止在文献中公布的Zonisamid或lamotrigine的观察到的参考范围。血清浓度与治疗效果或毒性之间有记录的关联有限,在反应者和非响应者之间血清浓度以及与缉获控制和不良反应有关的水平之间观察到重叠。很少有随机研究 调查常规监测抗缉获药物是否有用有关日常监测的效用的证据有限。然而,对此类药物的治疗性药物监测在某些情况下可能有所帮助,例如上文提到的那些。
医疗服务提供者应结合对临床反应的仔细观察,并理解任何具体参照范围的限制,解释化验结果。 推销这些试验的申办者应在标出Zonisamid或lamotrigine试验的标签时讨论这类问题。 (见第六节 -- -- 标签。 )
有关拉莫特里金或苯丙胺的化验可望充分测量具有确定性能特征的特定药物的浓度。虚假结果(虚假高或虚假低)或错误解释结果可能助长病人不适当的剂量,这反过来又可能导致毒性或缺乏对缉获的控制。
III. 范围
3 Patsalos等人,“抗癫痫药物——治疗性药物监测最佳实践指南:国际抗癫痫联盟(ILAE)治疗策略委员会治疗性药物监测分委员会的立场文件。”Epilepsia 49 (2008)1239-76。(见文内参考文献。)拉莫特里金和唑尼沙胺检测受21 CFR 862.3350(苯妥英检测系统,II类)监管。这些器械的产品代码为:拉莫特里金检测为ORH,唑尼沙胺检测为NWM。
本指南适用于采用免疫测定技术、用于中心临床实验室、使用血清或血浆样本的拉莫特里金或唑尼沙胺检测;用于中央临床实验室;对于不具备这些特征的实验,可能适合进行不同的研究或补充研究。
IV. 器械描述
寻求批准申请的发起人在其上市前通知材料[510(k)]中应说明下列器械特征:
• 所有试剂(分析和分析前),包括对照和校准器,与化验一起销售。 • 化验技术,包括具体反应和检测方法。 • 仪器,如具体的分析仪,需要操作分析仪。 如果你的器械包括了 与你分析相关的软件见“医疗器械中所含软件预先提交材料内容指南”,“ ments/ucm089543.htm,您应该包含在您的 510 (k) 中的软件信息 。
V. 性能特点
A. 一般性研究建议
您应以符合您建议标签中用户采用的具体程序的方式进行本指南所述的评价,以反映用户预期的性能。例如,样品应该储存,因为你计划在包件插入中建议。校准程序和质量控制措施一般应反映实验室根据贵器械标签中的建议或指示将使用的程序和质量控制措施。 为了让FDA能够在审查你的510(k)时正确解释测试结果,你应该明确说明研究设计。此外,在提及临床和实验室标准研究所准则时,我们建议你说明你所遵循和修改的准则的具体方面(如有的话)。
4 我们建议,如果考虑提交新型拉莫特里金或地区性盐试验的上市前提交,请与石油资源局联系,征求关于可能的监管路线和验证战略的反馈意见。 在器械标签中提供这类信息的摘要,使器械用户能够正确解释结果。 在描述使用加刺或其他已制成的样品进行的研究时,你应概述这些样品是如何制成的,包括用来浸泡或稀释的材料。对于使用病人样本进行的研究,您应澄清样本的来源和所采用的任何样本选择标准。 涉及估计分析偏差的分析评价(如恢复、干扰、直线性、我们建议你从统计角度确定每一集中点的复制品的适当数量。基于对可重复性等因素的考虑,以及你接受的检验偏差标准。
在510(k)中,您应具体说明所有考绩都依据哪些工具进行。FDA将在CLIA数据库中 将您分析的复杂程度 分类为CLIA(临床实验室改进修正案)具体说明所有评价都依据哪些工具进行。
B. 精精度
你应该对测试系统的精确度进行定性。我们建议你遵循“评估量化计量方法精确性能评估”指导方针,即CLSI文件EP5-A2,关于统计方法和索赔说明。我们建议你们在20天的时间内进行这项评估 来评估内部运行 中间运行 中间运行 我们建议你们评估三种或三种以上毒品浓度的精确度。包括接近检测限度的高低样本),并包括潜在的医疗决定点。您应使用预定矩阵或矩阵中的样本进行精确评估。我们建议您在评估中包括来自使用松鼠或拉莫特里金治疗的病人的稳定样本或池子。稀释或加注血清和血浆样本适合于补充病人样本,特别是当一种方法已经确立,而且没有提出分析前步骤或新矩阵的问题时。我们建议您也在这次评估中管理控制材料。在可行的情况下,我们建议你还应包括对测量相同样品的多个试剂批量进行评价。 我们建议你在说明510(k)中的精确评价时列入以下内容:• 说明所检测的样品,包括样品的准备或来源、矩阵和目标浓度。 · 精确议定书执行地点或地点(例如制造商所在地)。 • 天数、运行次数和观察次数。 • 查明其他常态因素和评价期间不同的因素(例如仪器数量、校准周期、试剂批量等),))。 · 说明所使用的计算方法(包括公式,如果它们不同于或修改CLSI EP5-A2中所述的公式)。所有结果都应包含在计算中。如果从计算中删除了任何外差,您应该说明这一点,并附上理由,以供审查。 • 成果,包括平均值、变异系数和标准偏差。
C. 真实/偏倚
你应该评估一下你所想的矩阵中 地区分析或拉莫特里金分析的偏差 通常其中包括进行回收研究,使已知数量的参考资料5 (其浓度独立于你的检测结果而已知)被挤入无毒品临床样品或集合,并用新的检测结果测量样品。本评价中使用的样本矩阵应尽可能近似病人样本,因此我们建议输入无毒品病人血清或血浆。(我们不建议在本评价中仅使用校准或控制材料,我们建议您评估复制样品的回收量,其浓度至少为报告范围的三种浓度。如果在整个试验范围测试额外水平,那么有可能将你的对齐性和回收评估作为一项研究进行;见下文第五.D节 -- -- 团结。
在510(k)提交包括校准器的情况下,我们建议对校准器和血清样本都同样使用同样的参考材料,以表明相对于临床样本而言,校准材料是否存在任何矩阵效应。
一些免疫测定可能显示出“高剂量钩效应”,在高浓度情况下,对检测的反应下降。您应该将研究范围从可报告的范围扩大到临床环境中可能遇到的最高浓度,以便评估该器械是否具有高剂量钩效应。
我们建议贵方在说明你的回收评估时列入以下内容: • 样品的目标/预期浓度和确定方法,不考虑新的分析。
5 在这方面,“参考材料”一词是指其特性足够同质的材料,并且已经确定可用于测量系统校准、测量程序评估或材料价值分配。 • 所计量的复制件数量以及使用的计算或统计方法。 · 与目标(预期)结果有关的新的分析测量结果,每个测试的浓度水平应分别列出结果。
D. 线性
您应该通过评估样本来证明您的分析的线性,样本的浓度分布在整个可报告范围。含有高浓度药物的病人样本或集合体被无药病人样本稀释,更接近于本地病人样本,如果有理由怀疑与加点样品的对齐性可能不足以模仿病人性能样本,我们建议采用这种方法。如果这不是一个令人关切的问题,而且你计划将你的恢复和直线性评价合并为一项研究,则最好在适当的矩阵中加插样品。您应评估您声称的整个测量范围是否有足够的浓度水平(如7至9级)。我们建议你准备在索赔范围平均分布的样品。 6 你应包括在(或以下)你声称的下限范围内的非零样品和在或高于声称的上限范围内的样品,以表明整个试验范围内均存的不均匀性。 我们建议贵方在说明对等性评价时列入以下内容: • 评价的样品和复制品数量。 • 采用的计算和统计方法。 • 各项结果,包括已知的样本浓度,以及根据你对每个样本的检测测量的浓度。还应说明如何确定预期浓度或目标浓度(例如,根据标准化材料确定;• 线性回归分析结果。
如果您建议用户可以稀释范围以外的样品,请描述对程序的有效性。预定矩阵表中的样本激增到高浓度
6 通过连续1:1对高样品稀释的样品稀释进行样品稀释的准备工作,在整个试验范围中可能分配不足,特别是接近分析范围下端,因此我们不建议采用这种方法。 此外,我们不建议采用多稀释系列方法。每一试验范围只涵盖一部分,因为这可能无法证明整个索赔试验范围的持续线性。 目标(高)/预期浓度应该与新的分析分开确定。
E. 下下一级分析界限
您应该按照您检验中要求的下限评估检验绩效,包括参考材料的精确度和偏差。通过将标定在索赔下限的样品列入精确度和回收研究,你可能能够达到这一目的。 或者,我们建议你参考CLSI文件,“临床实验室测量程序检测能力评估;“关于批量、天数、稀释液、复制品等的定义和最低限度实验设计”的EP17-A2。估计样本在定量限度评价中的偏差,您应评估通过检测(类似于上文C节所述恢复研究)回收参考材料的情况。 在您510(k)中,您应该描述您的研究设计,以确定实验的下限,包括上文第五.B节(精密)和第五.C节(诚实/偏倚)各节的子弹中列出的上述信息类型。您应在此下限描述精确和准确的结果 。
F. 内分系和外系干涉
应当说明潜在干扰因素对实验性能的影响。我们建议遵循“临床化学干涉测试”准则。已批准的准则,”CLSI文件EP7-A2,关于考虑用于测试和研究设计的干扰物类型,7 应设计研究,以便发现正偏差和负偏差。我们建议你确定适当的复制次数,使测试有足够的能力检测出任何具有临床意义的干扰,并有足够的信任度,以识别没有重大干扰的情况。 对于所有干扰测试,我们建议你在510(k)中描述如下: • 样本中的拉莫特里吉因或松皮化物浓度以及样本的编制方式(例如,通过无毒品血清样本池)。 • 计算干扰的定义和(或)计算(以及在适当情况下的交叉反应)。 • 测试和控制样品测量结果和计算干扰(或相关交互活动)的结果。
7 关于测试采集管/抗coagulants,见第五节G-Matrix比较。 下文列出了需要测试的化合物的常见例子。制造商应仔细考虑根据对程序化学特性的了解、使用迹象而可能干扰的其他物质,结构数据库可能有助于考虑后者。 内生化合物实例:
- 比利鲁宾
- 三甘酸剂
- 胆固醇
- 酸
- 风湿素因子
- 专辑
- 伽马球蛋白
- 人类抗摩抗体,• 所有抗癫痫药物(以及可获得的有关代谢物)。 • 现有抗精神病和抗抑郁药物。 • 普通镇静剂和催眠剂。 • 常用抗生素。 • 共同的非处方药物。 根据《CLSI》准则EP7-A2,我们建议你至少测试最高浓度为治疗剂量后报告的最高急性峰值浓度的三倍。 母化合物的特性
你应该描述药物代谢物的交叉反应性。对于拉莫特里金试验,你应该测试的主要已知代谢物包括N-2氟化物、N-5氟化物、N-2甲基代谢物和N-2氧化物。用于检测臭氧酸盐的代谢物包括N-乙酰氮酸盐(NAZ)和2-磺酰氟乙烯基苯醇(SMAP)。浓度应至少比患者样本中发现的峰值代谢物浓度高三倍,包括来自可能导致代谢物累积的患者的样本。我们建议,你应列入对母药的否定样本,以及含有接近潜在医疗决定点的母药浓度的样本。
G. 矩阵比较比较
你应该用所有血清和血浆矩阵 来评估你的检测结果的性能 来评估你的检测结果 以及你推荐的用于检测的血清和血浆矩阵包括标签中指定的抗凝胶剂或收集管的类型。如下文第五节I-方法比较所述,你应确定方法比较研究所使用的样品的矩阵。如果您建议使用额外的基质、抗凝胶剂或收集管来进行检测,但方法比较研究没有对这些基质、抗凝胶剂或收集管进行全面评估,您应提交矩阵比较评价。 无论如何,你应该检查一下你建议用户使用的收集管是否经过FDA的许可,供TDM使用。 您应该将测试矩阵中的患者样本结果与控制矩阵中毒品浓度相同的患者样本结果进行比较。我们建议您至少要比较15-20个样本, 其浓度可达多个分析范围。在许多情况下,可以接受的是,对以适当收集管型收集的无毒品病人样品或集合进行测试,然后加添了Zonisamide或lamotrigine。在设计这项研究时,你应该考虑对最佳仿照病人样本进行抽取的时间(如在分析前处理前)。喷射样品的做法适合于下列情况:(1) 参照器械试验(具有同样的技术和预期用途)已经清除,可与有关矩阵或管型一起使用,(2) 该矩阵中没有关于样品性能的已知问题。 如果您选择将使用您检测结果的主张与先前未为Zonisamide或lamotrigine免疫测定清除的特定基质或管型进行包含在内,您应该包括一项更全面的研究,而不是仅仅依靠加压样品,以便评估包含分析前步骤的任何效果。例如,对使用松皮或拉莫特里吉因治疗的病人的样品,可抽入“控制”管和“新基体”管。文献中描述的这类研究,如果研究设计得当,而用于测试的化验与你的化验类似,可作为佐证资料。请描述研究设计,包括样本类型和准备、计算或统计方法,以及所使用的具体收集管。结果应包括相对于所测试的每个浓度水平的控制矩阵的回收以及线性回归分析的结果。还应澄清如何确定测试精确度不受样本矩阵的影响。 因为管组件有时会影响实验结果我们鼓励制造商在包装方案中澄清在方法比较和矩阵比较研究中使用的具体类型的管子。
H. 样本储存建议
您应在您的 510 (k) 中描述您在包件中推荐的用于标本储存和运输条件的研究设计和结果。研究应包括评估在病人样品储存在储存时间和温度(包括酌情冻结/解冻周期)的限度内时,检验结果是否保持可接受的精确和准确性。我们建议你提出不同时间点的浓度和恢复百分比的衡量结果,并解释观察到的任何趋势。
I. 方法比较比较
你应该用你的检测来比较病人的样本测量 和那些用先前的检测结果测量的样本比较使用预定使用人群中未改变的病人样本非常重要,因为这些样本反映了自由和约束的药物、代谢物、银行(回溯)样本通常适合于这些研究。我们建议你提供有关已知的总体抽样特征、选择方法和标准的一般资料(见下文的图表)。样本应分布在声称的你分析的分析性测量范围内。我们建议你确保,在与每项单独试验的测量结果相隔期间,保存样品的储存和处理条件不会造成测量偏差。理想的样本应在短时间内用这两种方法进行测量。我们建议您在学习设计上遵循CLSI 准则EP-9A2, “使用病人样本进行方法比较和比目鱼估计”。 本评价的适当抽样规模可能取决于诸如检验精确度、干扰和检验范围等因素。病人人数也应足够大,足以观察个人之间差异的任何影响。根据CLSI文件EP9-A2,我们建议,在试验的测量范围内至少检测100个病人样本。 我们建议你提供资料,支持510(k)项的研究样本规模。 如果选择将一些个别病人的多个样本列入,请用适当的统计分析来总结结果,以说明在研究中重复测量病人的相互关系。 8 我们建议,在描述方法比较研究设计时,请列入以下内容:• 取样选取方法:你应说明整个抽样人口的来源以及具体标准(包括或排除)
8 我们不建议从少数病人中选择多个样本,以便达到适当的样本规模,因为这样做可能无法评估个人之间变异的影响。 我们还建议你说明整个抽样人口概况,例如年龄范围(例如:在药物管理(如服药前)和样本矩阵方面,成人和抽血时间(例如,使用前)以及抽血时间。如果样品来自临床研究或使用特定或非典型药物疗法或取样时间的地点,请注明。 • 数据点数和所测量样品数。如果从个别病人中选择了多个样本,我们建议你指出抽样人口所代表的病人人数。 · 进行研究的地点(例如制造商的地点)。 · 比较国所用的方法和进行该方法的地点类型(例如制造商的场址、临床实验室)。 • 使用新的试验方法测量样品的时间和所进行校准周期的数目。 • 用于分析数据的统计方法。 • 所有数据都应列入分析,如果在分析中遗漏任何数据,应加以说明,以供审查并证明有正当理由。 您应该包括基于对510(k)中新器械的单一测量的数据和标签分析数据,因为这样可以最好地描述在报告测试结果时使用的条件(即:如果在新器械上重复测量样品,您可以通过使用使用新器械每套测量的首次复制进行的分析来解决这个问题。如果收集了与每个系统重复的测量数据(如CLSI EP9-A2中的建议),则需要收集到每个系统的重复测量数据。我们还建议你列入这些结果,因为这样可以更好地估计出相对于参照器械的偏差。 我们建议你在510(k)中提交方法比较评价结果时列入以下内容:• 数据范围(参照国最高和最低数值)。 · 用于适应线性回归线(普通最低平方、加权回归、Deming)的方法;与比较国方法相比,还进行了一些零散的新分析,以说明与身份线相符的最佳界线。 · 回归分析结果,包括斜坡和以95%的置信间隔拦截,估计的标准错误(按y方向计算,而不是按正统计算)和关联系数应包括在内。如果参照国方法有测量误差,则德明回归可能适合取代普通的最小平方回归。我们建议你用你的新分析 提供方法比较结果 以每个样本的单一测量为基础
• 与毒品浓度(X轴)相比,在测量(即新方法减去Y轴参照法)和药物浓度(x轴)方面有差异的偏差/差异。我们还建议你提出相关的总结结果,包括平均偏差和标准偏差。 • 列出两种方法的所有测量数据,供参考。
J. 校准和控制材料
本节总结了我们建议你列入的510(k)项中的信息,以描述你打算销售的桑沙米德和拉莫特里金试验的校准和控制材料。
- 一般说明 请描述校准器和控制材料的部件,包括分析浓度、矩阵和防腐剂,以及可能需要特殊处理的任何具体部件(例如,防腐剂,例如,azide钠。 )你还应说明是否观察到任何矩阵效应,后者可以纳入恢复研究(见第五.C-Trueness/Bias节,(上文)通过喷洒无毒品病人样本和数量相等的零级校准器样本。
当血液制品被用作成分时,供准备产品时使用的每份人体血液或血液成分捐赠都必须按照21 CFR 610.40的规定,对传染性疾病制剂进行测试。
- 可追踪性和价值分配 您应该描述您的校准器可追踪和匹配的材料 。我们建议,当有最佳参考材料(例如,南太平洋大学材料)时,校准器应可追踪到这些材料。您应提供足够信息,明确标明市场校准器(相对于可追踪材料)的准确度。10 个
下列各类资料可能有助于为此目的提供:
9 FDA的其他指南文件一般涉及校准和控制,其中包括“为体外诊断校准器提交的510(k)节减文件;《工业最后指南》(ZQ0Q 92800.htm)和《评估性和未评估的质量控制材料》(ZQ1Q 79179.htm)。
您还应当描述控制材料的值分配方式 。
- 稳定稳定 请描述在封闭和开放的校准和控制材料条件下进行的稳定研究的设计和结果。“封闭”条件是指在打开产品之前向最终用户建议的保存期条件。“打开”是指第一次打开瓶子之后的时间,该瓶子可包括机载或其他建议的储存和使用条件。对于尚未取得结果的长期研究,可提供接受标准,以取代结果。 我们建议你提出分析集中恢复方面的稳定结果或标准,因为FDA的审查最能理解这一点。一种办法是测量一组样品或控制材料,这些样品或控制材料保存在已知的稳定条件下,同时在不同的试验时间点校准系统,使用正在评价的校准器。另一种办法可能是将试验条件下对校准器的测量与在不同时间点已知稳定条件下对同一校准器材料的测量进行比较。 我们建议,在校准器稳定性研究期间,其他试验试剂应保持在已知的稳定条件下。您应包含在多个时间点和多个检测范围进行多个浓度的样本测试。 如果你在控制物料回收方面提出校准器稳定性的结果或接受标准,请注意,可接受的控制范围标准往往比为校准器稳定而可接受的标准要广泛得多。你为校准器稳定性规定的结果或接受标准应确保与包件插入中要求的性能相称的持续准确性。 我们建议,对于开放和闭合校准器或控制材料稳定性测试,请列入以下说明:• 测试样品和测量的控制/参考样品。 • 校准所用材料。 • 测试时间间隔。
K. 外部地点的研究
对于使用标准技术的完全自动化免疫测定,在制造商所在地使用新系统进行的研究通常就足够了。对于可能执行起来复杂的分析(例如复杂、非自动化分析或分析前程序),我们建议你除评估制造商的绩效外,还应评估两个外部临床实验室的绩效。这项研究可以作为上述方法比较研究的一部分,还应包括每个地点的精确资料。最初应分别分析各个地点的数据,以评估任何地点之间的差异。数据摘要可在标签中汇总,前提是你证明各站点的结果没有重大差异。
VI. 标签标签
试管诊断器械标签必须符合21 CFR 809.10中的要求。 下文介绍了就其中一些要求提出的有关臭氧和拉莫特里吉因分析的具体建议。 样本收集和储存:您必须包括样本收集和准备分析的说明。 21 CFR 809.10(b)(7)。我们建议你列入以下内容:• 讨论与标本类型有关的任何限制或指示,包括适当的矩阵、防腐剂、防腐剂或收集管。 • 关于保存标本完整性的指示,例如收集、运输、储存(短期和长期)所需的温度或材料;和测试程序步骤。您推荐给用户的存储条件应该基于您为测试系统验证的条件。您应明确界定在确定推荐的储存条件时所采用的接受标准(例如,x%的回收)。有关文献文献储存条件的信息,如果适用于您的测试系统,可以引用。 • 讨论在最后剂量方面,如果与结果解释有关的话,是否必须统一和准确记录抽血时间。 您必须提供从接收样本到获取结果的推荐程序逐步概要。 21 CFR 809.10(b)(8)我们建议你将以下内容作为程序的一部分:· 有效的稀释程序,如果指示用户稀释其值高于最高校准器的样品。 • 根据为测试系统验证的程序,用户可以采取的步骤,以尽量减少结转的影响或其他偏见或不精确的原因。 • 试剂的任何特别处理指示。 质量控制和校准程序见21 CFR 809.10(b)(8)(五)和21 CFR 809.10(b)(8)(六)。您应告知用户为确保您申报的性能情况申报要求而需要的校准和质量控制程序的具体细节。我们建议你将声明列入你的包装计划,插入如下内容:实验室应遵循联邦、州和实验室质量控制准则。当指定质量控制材料的范围时,请澄清如何确定这些条件,并说明实验室应根据自己的接受标准确定自己的可接受范围。我们还建议你查明你的校准器可追踪的材料。若您不销售这些材料进行检测,您应提出适当的质量控制材料建议。 如果您的 510 (k) 包括要与您的实验分开出售的校准器或控制材料, 您应该加入这些部件的单独标签 。 警告和预防措施
您必须包含一份针对用户的警告或防范说明,如16 CFR 第1500部分所载条例所规定,以及任何与产品所带来危险相关的其他警告。见21 CFR 809.10(a)(4)。
您应指定需要用户特别处理的任何试剂(如传染性试剂、腐蚀性试剂)。您应该描述试剂的生物来源(例如酶、抗体)。
当血液制品被用作成分时,请在包件中加入一个声明,插入装有任何血液制品衍生材料的动物/人类源成分经FDA核准(或同等确认)的化验结果检测,发现对艾滋病毒1型(HIV-1)和2型(HIV-2)的检测结果为阴性,以及乙型肝炎表面抗原和丙型肝炎病毒的抗体,发现是负的(并非反复反应)。因为任何测试都不能提供完全的保证,保证这些或其他传染性制剂不存在,这些材料应当采用良好的实验室做法处理,以避免皮肤接触和摄入。 您必须说明该程序的局限性。见21 CFR 809.10(b)(10)。 您应查明已知影响结果的任何因素,并描述对结果的影响(例如,高脂样本可能造成错误的低结果)。 在某些情况下,建议对个别病人一致使用同样的化验和矩阵,一般来说是良好做法,或许是适当的。
您必须说明如何确定基准范围,包括确定基准范围所根据的人口。请参见21 CFR 809.10(b)(11)。此时,我们建议你说明,对于Zonisamide和lamotrigine,治疗范围尚未完全确定,并作出如下解释:
在反应者和非响应者血清水平之间以及与缉获和不利影响有关的水平之间,观察到大量重叠。拉莫特里金血清浓度和病人临床反应之间没有明确的关系。 患者之间的最佳范围可能各不相同。应根据观察到的参照范围,始终谨慎对待个别病人的管理;分析结果应始终结合对临床反应的仔细观察来解释。 我们建议,与其根据一项研究列举一个参考范围,不如以一项研究为基础,请引用和总结在研究中观察到的与缉获控制或与不利影响有关的血清浓度范围的文献中均衡和具有代表性的研究报告。在总结研究报告时,我们建议你列入相关要点,如取样时间(与毒品剂量时间相对)、检验方法、如果研究表明缺乏相关性,我们建议你们也讨论这个问题。我们要求您在510(k)份的标签中加入您用来支持有关范围的说明的参考资料副本。您应该澄清,参考范围只应意味着下限,低于这一限就比较不可能做出治疗反应,而高于这一上限则在所研究的特定人群中很可能发生毒性。使用拟议范围临床医生应当认识到,由于个别情况不同,一些病人可能获得治疗好处,血清毒品浓度超出范围,或者可能受到毒性影响,其水平低于参考范围下限。
我们建议你参考药物包插入的有关药代动能信息的内容,包括:稳定时间、适当的样本抽取时间(剂量)以及可能影响药代动因学的临床条件或共同管理的药物。 您应讨论或提及药物标签,如稳定状态时间或建议的取样时间等信息。 您必须包含该实验的具体性能特征。请参见 21 CFR 809.10 (b)(12))。我们建议你概述第五节-性能特点中讨论的每项性能特点的研究设计和结果。您应该指定用于性能测试的工具。在插入的包装说明书中,您对研究设计和结果的表述应包括有助于用户了解测试性能的相关信息。包件插入中要求的可报告范围应当以你已验证的精确度、直径和方法比较的试验范围为基础。第五节至性能特征中提到的《CLSI准则》包括标签中索赔说明的说明和实例。 我们建议您在标签中遵循这些格式。 您应该包含方法比较研究的数据块。 如果您的化验是用不止一种仪器使用的,您应该在包件中指定插入用于评价包件插入中表现的性能特征的工具。
脚注
[^10]: 这方面准确性的术语与计量的真实性和精确性有关。• 产品校准器定值测量的不确定性。 11 对照校准器可追踪的较高标准评估校准器回收情况。
[^11]: 见国际标准组织,2003年,“指定给校准和控制材料的数值的地理可追踪性”,ISO文件17511。• 成果(和(或)在没有长期结果时接受标准)。如果您认为没有发现任何变化,您还应在510(k)中澄清您研究的目的是要发现的差异(在恢复方面)。• 产品标签中目前具体规定的到期日期。