申请研究的双重510 ((k) 和CLIA豁免建议：行业与FDA工作人员指南
Recommendations for Dual 510(k) and CLIA Waiver by Application Studies: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2020-02-26
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Postmarket、CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)、510(k) 案卷号：FDA-2017-D-5625
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/recommendations-dual-510k-and-clia-waiver-application-studies PDF：https://www.fda.gov/media/109574/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
I. 简介
本指南的目的是协助制造商使用双轨510(k)和临床实验室改进修正案(CLIA),通过应用途径放弃。它描述了为生成数据而设计的研究设计,这些数据可能支持510(k)清除和CIA豁免。 使用双510(k)和CLIA放弃适用路径是可选择的;然而,FDA认为,在许多情况下,这一途径是制造商在510(k)许可进行新的体外诊断(IVD)测试的同时获得CIA豁免的最不麻烦和最快的方法。FDA认为,更多地使用这一途径将加快将简单准确的IVD测试带入CLIA-waid环境的进程,更好地为病人和提供者服务。 对于本文件提及的FDA承认的标准的当前版本,见FDA《共识标准》数据库。 1 关于在提交监管文件时使用协商一致标准的更多信息,请参考FDA题为“在医疗器械预先上市前提交中适当使用自愿共识标准”的指南文件。包括本指南在内的指导,不确立在法律上可执行的责任,而是说明FDA目前对一个专题的想法,
II. 背景
通常情况下,在申请CLIA豁免(CLIA放弃申请)时,制造商向FDA提交证据,证明先前已经批准或批准的一项试验,最初被归类为中度复杂程度,符合CIA关于放弃3 的法定标准,并要求FDA将试验归类为放弃试验。这意味着,从历史上看,CLIA在通过或批准IVD检验之后,才以申请方式放弃申请。关于FDA确定CIA分类程序的其他资料,请参看FDA的指南 " CLIA分类行政程序 " 。 虽然上市前通知(510(k))和CLIA豁免申请各包括其他申请中不需要的离散元素,对于510(k)项,这类研究通常由经过培训的操作者进行(即:符合进行中度复杂度测试资格的测试操作员;5 有时被称为“中度复杂度用户””。我们认为此类研究应由预定用户进行(即:在放弃的环境下进行测试的操作者,在进行实验室测试方面培训或实践经验有限或根本没有培训或实践经验;6 (有时称为“未经训练的经营者”或“放弃的使用者”)。 申请人可选择与未受过训练的经营者进行单一的比较和再生研究,以满足某些要求,即根据FD&C法第513(i)节确定两者的实质性等同性,根据42 U.S.C.§263a(d)(3)的《美国法》第42条关于《CIA》豁免的第263a(d)(3)条,510(k)项清关、简便和微小的错误结果风险,以及510(k)项化妆法(《FD和C)法》。为简化对这些数据的审查,作为2012年医疗器械用户费修正案(MDUFA III)7 的一部分,确定了双510(k)和CLIA申请(两件提交)放弃途径。
3 如果试验“已获[FDA]批准供家庭使用,或经秘书确定,属于简单的实验室检查和程序,其错误结果的风险很小,包括(a) 采用简单和准确的方法,使用户得出错误结果的可能性微不足道,(b) 秘书认定,如果行为不正确,对病人不会构成不合理的伤害风险。” 42 U.S.C.§263a(d)(3)。 1988年修正案(CLIA)“对体外诊断器械制造商的免诉申请”,可在_
III. 范围
本指南旨在协助制造商为两件材料制定研究设计。有故障安全和故障警报机制,几乎没有分析前步骤,并须遵守上市前通知要求。 本指南侧重于关于设计一套单一的比较和可复制性研究的建议,因此,产生的数据将支持510(k)清除和CIA豁免。 虽然本指南中的研究报告设计建议是在考虑到两件材料的情况下拟订的,也可以采用相继提交办法使用这些方法,即CLIA在经销售授权后申请放弃使用。在这种情况下,申请者可利用本文所述研究来支持营销授权,并在其随后的CLIA申请放弃时提及这些数据。
IV. 二、两提交材料的处理过程和内容
- 正如2017年《医疗器械用户费用修正书》(MDUFA IV)承诺书9 所述,申请方应通知FDA,它计划在提交前提交两件材料。FDA建议利用这次任务前会议讨论计划的研究设计,以进行比较和复制研究,支持510(k)项的清理和CLIA豁免。 与比较和复制研究有关的内容可以
8 关于提交过程的行政细节,请见FDA指南 " CLIA分类行政程序 " ,可在以下网站查阅: @0提交前是提交Q的一类。关于提交前的更多信息,请参考FDA的指南 " 医疗器械反馈请求:Q-Submission Programme,”可访问 0_ 10 关于每类提交内容的资料,见21 CFR 807, E小节;“CLIA分类的行政程序”,载于第0章,和“1988年临床实验室改进修正案建议(CLIA)对体外重叠制造商的豁免申请,以及,因此,可使用一套单一的比较和可复制性研究,支持510(k)清除和CLIA申请放弃。否则将分别列入第510(k)条和CLIA申请豁免申请的另外所有内容应列入两份提交书。 除了21 CFR 807.87中提供的510(k)所要求的资料外,FDA的下列准则适用:
- 510(k)s,12 拒绝接受政策
- 以及,如果有的话,特定器械的指导。 此外,FDA建议你将以下内容列入两件材料:• 器械说明和确定器械是“简单”的器械说明,表明其易于使用。见FDA关于1988年临床实验室改进修正案的指导意见建议第三节,《对生产体外诊断器械的制造商免于适用申请》13。
- 风险分析 风险分析的结果,包括查明器械可能出错的来源。见FDA关于1988年临床实验室改进修正(CLIA)的指导意见建议第四节,对制造体外诊断器械14 和ISO 14971医疗器械-医疗器械风险管理适用于医疗器械的豁免申请。
- 退退退和退退机制 风险评估和控制的结果,包括说明(1) 为减少误差风险而采取的措施,(2) 验证和/或核查研究,证明故障警报、故障安全机制的能力,以及你为降低误差风险而纳入器械的其他控制措施,即使在压力条件下也是如此。见FDA关于改善临床实验室的指导建议第四节
诊断器械,”可在 1988年(CLIA)《对体外诊断器械制造商免责申请的修正》。
- 弹性研究 弹性研究结果表明,测试系统对压力条件下的环境和使用情况变化不敏感。见FDA关于1988年临床实验室改进修正案的指导意见建议第四节,即对生产体外诊断器械的制造商免诉申请。
- 分析研究 在内部现场对器械进行分析研究的设计说明和结果,包括但不限于以下内容:分析灵敏度(定性测试的检测限度或C5-C95);测量间隔(量化测试的定量测试(LoQ)和(LoB)/LoD的限度(如果适用));分析特性(干预、交叉反应等); 线性(用于定量测试); 精度(如果需要,用于批量到块数的变异性和/或其他问题); 分析特性(干预、交叉反应等); 线性(用于定量测试); 精确度(如果需要,用于批量到块数的变异性和/或其他问题); 精确度(如果需要的话); 精确度(如果需要,用于批量到块数的变异性和/或其他问题); 精确度(如果需要的话); 精确度(如果需要,用于进行批量到块数的变异性和/或其他问题); 精确度(如果需要的话); 精确度(如果需要的话); 精确度(如果需要,· 转接(如果适用);
- 比较研究 说明研究设计和比较研究的结果,以证明该器械在未经训练的操作员操作时有产生错误结果的微小风险。见下文第五节“一般研究设计考虑”。
- 复制研究 关于未受过训练的操作者对器械进行的研究设计和再生研究结果的说明,见下文第五节“一般研究设计考虑”。
- 临床绩效研究 提交的大部分IVD 510(k)项文件不包括临床绩效研究。 然而,对于某些器械,可能需要对其中任一器械进行临床性能研究。
拟议器械标签,见FDA关于1988年临床实验室改进修正(CLIA)的指导意见第六节,其中列出了与 " 简单 " 器械相一致的使用说明。 18
V. 一般研究设计考虑
FDA在设计比较和再生研究以支持提交两件材料时,建议申请人评估在旨在复制、尽可能密切地了解实际的CLIA-避开环境、病人/样本和测试操作员。 因此,研究设计应包括以下内容:
- 代表预定病人群的主体群体。
- 预期样本类型和矩阵。
- 未受过训练的操作员代表那些在预定放弃设置中具有代表性的操作员。我们鼓励你以最少的培训来注册操作员,在准备使用该器械的场地类型方面可能遇到的培训最少。
- 测试应纳入操作人员往往在患者护理、检测和其他职责之间承担多重任务的网站的日常工作流程。 FDA1988年临床实验室改进修正(CLIA)指导建议第五节为CLIA豁免体外诊断器械制造商申请,19 提供了对CLIA豁免研究的一般研究设计考虑。备选案文4研究第五节(即:比较研究,在设计支持两份材料的研究报告时,将未经培训的操作者手中的候选测试结果与经过培训的操作者手中的适当比较方法结果直接比较。下文将介绍两件材料的其他一般性研究设计考虑。 考生考试的类型对研究和数据分析的适当设计有强烈的影响。
医疗器械提交:Q-Submission Programme,”可访问 0_ 本节包括定量和二元质量测试建议。如果您的测试与上述两种类型(如:具有多种名义类别、半定量、多分析以及算法分析的定性分析,请通过任务前20 与FDA联系,讨论研究设计。 如果候选测试除了在放弃的场所以外还打算用于护理点(POC)的非弃置场所,比较研究中CLIA-替代场所的预定使用患者人数不足以代表POC非弃置场所的预定使用患者人数,FDA建议你们解决这一问题,在研究中也列入一个或几个POC非覆盖地点。在任何包括POC非回避地点在内的任何POC非回避地点,在预定POC非回避地点,经过培训的操作人员代表那些经过培训的POC非回避地点的操作人员,应进行候选测试。 本指南所述关于比较和可复制性研究的建议是针对包括典型的CLIA -- -- 替代器械样本类型的研究(例如,整个血液样本毛细管)。如果您计划对超出您在两份提交中请求CLIA豁免的样本类型以外的其他样本类型进行510(k)非放弃用途的POC清除,请通过Pre-Sub会议与FDA联系,讨论研究设计。
A. 比较研究
为了进行比较研究设计和分析,以确定与候选人考试的准确性有关的性能特点,我们建议你遵循FDA确认的适当协商一致标准,例如:
- 定性测试:CLSI EP1224 这些标准包括讨论选择适当的比较方法的重要性,并描述用于量化和量化的首选的CM类型的质量等级,
医疗器械提交:Q-Submission Programme,”可访问 0_ 22 CLSI EP21 评估定量医疗实验室计量程序分析错误总数。 23 CLSI EP27 如何构建和解释定量诊断分析的误差网格。 24 CLSI EP12 评价定性试验性能用户协议。 与质量更高的 CM 比较(例如,参考方法或可追溯到更高顺序参考的方法),如果有的话,更绝对地说明候选人考试的准确性,而与质量较低的CMS相比,CMS只能提供相对的性能信息。如果对一种IVD器械类型没有普遍接受的CM,使用一种合法销售的参照器械或其他有详细记录的方法,因为《集束弹药公约》一般是适当的。我们建议讨论在进行比较研究之前,选择适当的CM作为任务前25 的一部分。 (1) 数量测试 · 应当进行适当类型的回归分析,在医疗决策一级和测量间隔的下限和上限上下限上,应当与每项偏差估计的置信度间隔一起计算偏差。
- 总误差(候选人考试和考试考试之间观察到的差别在95%的中部区域)应在整个测试时间段内估计出总误差(候选人考试和考试之间的观察到的差别在中间区域95%),CLSI EP21中描述的3次相隔(低、中、高)的情况。
- 考试考试的测量间隔至少应与候选人考试的测量间隔一样宽。如果在相应测量间隔之外有候选测试或CM值的样品,这些样品应分别分析。
- 如果候选人考试中医学上很重要的要点之一包括 空白(LoB)/探测限制(LoD)/核实限制(LoQ),然后可能需要对分析水平极低的样品进行一些额外的计算,以便适当评价和比较未经培训的操作员手中候选测试的LoB/LoD/LoQ(见CLSI EP1726)。 (2) 二元定性试验 · 带有分析截断的二元质试验:用于某些定性试验(例如,当非病原体样品的利息分析浓度为零时),定性测试的临床性能和分析准确性是相同的概念,因此,在大多数情况下,一项评估分析准确性的研究可视为临床性能评估的研究,其措施包括临床敏感性、临床特性等。二元质测试的正和负概率比率以及正和负预测值。当研究使用某些类型的碳氢化合物时,应该对诸如积极百分比协议和负百分比协议等措施进行估计。
医疗器械提交:Q-Submission Programme,”可访问 0_ 26 CLSI EP17 临床实验室测量程序检测能力评价。 与定性测试临床性能有关的问题不在指导的范围之内(请通过任务前通知FDA,28 供进一步讨论)。
- 每个未受过训练的操作员应至少用5个CM呈阳性的样本和5个CM呈阴性的样本进行候选测试。
B. 复制研究设计
我们建议至少对列入比较研究29 并代表放弃试验预定用途的同一地点中的三个进行可复制性研究。为便利统计分析,在每处可复制性研究地点都应列入同样数目的未受过训练的操作员(可能2人或3人)。为了进行再生研究的设计和分析,我们建议你们遵守FDA认可的协商一致标准(如CLSI EP05、30 CLSI EP12)。我们建议你列入以下变数来源:不同的地点、不同的未受过训练的操作员、不同的天数、不同的运行时间、不同的运行时间、不同的多处(如果适用的话)和一些复制品。如果候选器械是单位器械,请通过任务前31 与FDA联系,讨论如何评估可重复性。 下文介绍两项可能用于评估批次至批次变异性的研究设计:在再生研究中,在三个地点的每个地点都包括三个不同的批次,以便评估间地成分。
- 设计2:在一个内部地点进行一项单独的小型研究,评估批量到地块的变异性,在那里对病人(或代孕人)的样品和控制进行几天的测试。
医疗器械提交:Q-Submission Programme,”可访问 0_ 29 关于比较研究中包括的地点的建议,参看FDA的指导意见 " 1988年临床实验室改进修正案建议(CLIA)免去生产体外诊断器械者的申请 " 第五.C.1节,可在以下网站查阅: 1988-clia-waiver-applications。 30 CLSI EP05 量化计量程序精确度评价。 31 请见 以下表1列出了为期3天和试剂批量A、B和C的研究实例:表1. 设计实例2:单一地点的从货到货的易变性研究 设计 32 日用试剂批量 A B C B C A C A A B A 复制性研究设计,每个地点使用不同的批量通常不可取,特别是对于新技术而言,因为无法确定观察到的差异是与批量有关还是与场地有关。 如果用于候选测试的标本不稳定(例如毛细整血),应探索使用预期用途临床样本的小规模重复性/可复制性研究(请通过Pre-Sub会议33与FDA联系,讨论精确/可复制性研究的研究设计)。 我们建议,在可复制性研究中列入下列样本:测量间隔的下限接近测量间隔的下限,低于医疗决定级别(MDL),MDL周围,高于MDL,接近测量间隔的上限。如果候选器械有一个以上的MDL,则应评估这些MDL周围浓度的样品。有一项理解是,有些试验没有具体的多剂量,而是有一系列数值;在这种情况下,可复制面板应包含在候选测试的测量间隔期间散落的样本。
- 对于具有分析截断点的二进制质量测试:应列入真实的负值,接近剂量值,和中度正值样本。对于临床截断点的二进制质量测试:真正的负值、高负值(接近C5)、低正值(接近C95)和中度正值样本应包括在内。C5是一种样本浓度,产生5%的时间的正结果(95%的时间为负结果),C95是样本浓度,产生95%的时间(和5%的时间)的正结果。 34
- 此外,您还应使用与候选测试有关的适当的质量控制样本。 我们建议,在进行可复制性研究之前,先将可复制性研究设计作为提交前研究的一部分,讨论可复制性研究设计。
32 请注意,在主要可复制性研究中,每个地点都包括同一批货物。 医疗器械提交:Q-Submission Programme,”可访问 0_
脚注
[^1]: 可在 FDA 指南检索页面查阅
[^5]: 见42 CFR 493.1423。
[^6]: 42 U.S.C.§263a(d)(3);另见FDA的指南, " 关于临床实验室改进的建议 "
[^7]: 欲了解更多关于第三次MDUFA联合提案的更多信息,请见“2012年医疗器械用户费用修正案(MDUFA III)”,可查阅https://www.fda.gov/industry/medical-device-user-fee-amendments-mdufa/medical-device-user-fee-amendments-2012-mdufa-iii。在单一提交内提交,与单独、先后提交的提交相比,总体审查时间缩短。
[^9]: 欲了解有关第四期多溴联苯醚国际化联的更多信息,请见“2017年医疗器械用户费用修正(MDUFA IV)”,可在以下网站查阅:%0 +% 修正案-2017-mdufa-iv。
[^13]: 可在以下网站查阅:+ 临床实验室改进-修正-1988-clia-waiber-applications。
[^15]: 可在以下网站查阅:+ 临床实验室改进-修正-1988-clia-waiber-applications。
[^16]: 同上, a 510(k) 或双份提交材料(请通过提交前17 与FDA联系,供进一步讨论)。
[^17]: 欲了解更多关于Pre-Sub任务前任务的其他资料,请参考FDA的指导意见 " 要求就Pre-Sub
[^18]: 可在以下网站查阅:+ 临床实验室改进-修正-1988-clia-waiber-applications。
[^20]: 欲了解更多关于Pre-Sub任务前任务的其他资料,请参考FDA的指导意见 " 要求就Pre-Sub
[^25]: 欲了解更多关于Pre-Sub任务前任务的其他资料,请参考FDA的指导意见 " 要求就Pre-Sub
[^27]: 补充详情见CLSI EP12。与目标条件有关的临床性能(例如)与所检测分析器数量有关的分析准确性是不同的概念,选择质量测试的截断点是为了根据临床数据集优化临床敏感性和临床测试的临床特性。请注意,本节建议支持CLIA放弃质量测试的科学证据与定性测试的分析准确性有关。
[^28]: 欲了解更多关于Pre-Sub任务前任务的其他资料,请参考FDA的指导意见 " 要求就Pre-Sub
[^33]: 欲了解更多关于Pre-Sub任务前任务的其他资料,请参考FDA的指导意见 " 要求就Pre-Sub
[^34]: 其他详情见CLSI EP12。