1988年临床实验室改进修正案(CLIA)体外诊断器械制造商豁免申请的建议：行业与FDA工作人员指南
Recommendations for Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988 (CLIA) Waiver Applications for Manufacturers of In Vitro Diagnostic Devices: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2020-02-26
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：体外诊断 / 伴随诊断 主题：CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) 案卷号：FDA-2017-D-5570
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/recommendations-clinical-laboratory-improvement-amendments-1988-clia-waiver-applications PDF：https://www.fda.gov/media/109582/download
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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
I. 简介
卫生与公众服务秘书已授权FDA确定,根据1988年临床实验室改进修正案,特定测试是否“简单”,是否具有“产生错误结果的微小风险”,因此有资格获得豁免分类(69 FR 22849,第69FR 22849段)。医疗保健和医疗援助服务中心负责监督临床实验室,包括发放豁免证书。CIA要求临床实验室在检验人体材料之前必须先获得证书。 1 仅进行“简单”测试且“有错误结果的不重大风险”的实验室可取得免责证书。42 U.S.C.§263a(d)(3),经《FDA现代化法案(FDAMA)》修订的考试和程序,有关实验室可进行放弃证书试验的试验,规定如下:
检查和程序[可由持有弃权证书的实验室进行].是经美国食品药品监督管理局批准供家庭使用的实验室检查和程序,或由秘书确定,是简单的实验室检查和程序,其错误结果的风险很小,包括 -- (A)采用的方法简单准确,使用户得出错误结果的可能性微不足道,(B) 秘书认定,如果行为不正确,不会对病人造成不合理的伤害风险。 本指南介绍了向FDA提出有关器械制造商的建议,这些制造商寻求通过CIA豁免申请向FDA提交信息,以支持确定该器械是否符合上述CIA法定豁免标准。 为CLIA-waved环境而开发器械的制造商传统上采用顺序路线,首先获得FDA的审批或批准,然后提交数据,以便确定CLIA的豁免。申请者可同时在一份提交内申请510(k)清除和CLIA豁免,作为2012年《医疗器械用户费用修正案》(MDUFA III)的一部分,设立了医疗器械用户费用修正案。关于“双重提交”的拟议建议载于《关于两重510(k)和CLIA放弃建议的准则》。 3 欲了解更多关于CIA豁免申请选择和其他行政细节的信息,4 FDA为执行《21世纪Cures法案》(P.L.I.I.)第3057节,修订了本指南。 FDA必须修订“第五节”。1月30日发布的“1988年临床实验室改进修正建议(CLIA)对体外诊断器械制造商的豁免申请”指南(2008年CLIA放弃指导)(2008年CLIA放弃指导),包括“适当使用放弃的用户与略为复杂的实验室用户之间的类似性能,以证明准确性。”除了与新修订的第五节保持一致的技术编辑之外,与2008年《CIA放弃指南》一样,没有发生实质性变化。该指南提供了其他方法,以证明测试符合42个《美国法典》的标准。§263a(d)(3)(A),包括FDA关于 " 适当使用放弃的用户与略为复杂的实验室用户之间的类似性能以证明准确性 " 的订正想法。 本文件不涉及经FDA为非处方(OTC)或处方自家使用而批准或核准的测试系统,因为这些测试系统自动符合CLIA豁免的条件。
对于本文件提及的FDA承认的标准的当前版本,见FDA《共识标准》数据库。 6 关于在提交监管文件时使用协商一致标准方面的更多信息,7 FDA的指南文件,7包括本指南在内,不确立法律上可执行的责任。相反,FDA目前对一个专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。
II. CLIA 放弃适用程序的组成部分
本指南讨论了以下组成部分,我们建议你将之列入《CIA豁免申请》:· 说明你的器械,表明其易于使用。 (第三节)
- 风险分析的结果,包括查明贵器械可能出错的来源。 (第四节)
- 灵活研究结果显示测试系统对压力条件下的环境和使用情况变化不敏感。 (第四节)
- 风险评估和控制的结果,包括说明(1) 为减少误差风险而采取的措施,(2) 验证和/或核查研究,证明故障警报、故障安全机制的能力,以及你为减少出错风险而将其他控制措施纳入你的器械,即使在压力条件下也是如此。 (第四节)
- 为证明该器械在预定用户(下称“操作者”)手中具有微小的错误结果风险而进行的研究的设计和结果说明。(第五节)
- 拟议的标签应附有与“简单”器械相一致的使用说明。 (第六节)
III. 证明“简单”
CLIA要求持有豁免证书的实验室进行的试验必须“简单”。 8 我们建议,作为决定您的器械是否可成为豁免候选人过程中的第一步,您应确定您的器械是否简单。
根据本指南建议的方法,FDA认为,简单测试应具有下列特征:· 是一种完全自动的仪器或一种单位化或自足的试验。
- 直接使用未经处理的样本,如毛细血(指尖)、整个毒血、鼻涕、喉咙或尿液。
- 只需要基本和非技术依赖的标本操作,包括任何净化。
- 只需要基本的、非技术性的试剂操纵,例如“混合试剂A和试剂B”。
- 在分析步骤期间,不需要操作员干预。
- 在排除故障或解释多重或复杂错误代码方面不需要技术或专门培训。
- 除了简单的任务,例如更换电池或电线之外,不需要电子或机械维修。
- 产生的结果不需要操作者的校准、解释或计算。
- 产生的结果很容易确定,例如 " 阳性 " 或 " 负性 " ,直接读出数字值,明显存在或没有直线,或明显的颜色分级。
- 包括快速参考说明(快速参考指南、操作员文书) 手册(如果适用)等,其写法不超过7年级的读数(见第六节)。 我们认为,如果测试具有以下特征,测试并非简单易行:使用血浆或血清的测试不简单。 )抽样处理包括离心法、复杂的混合步骤等过程。或由操作者对血解或脂血等条件的样本进行评估。
- 分析物的测量可能受到样品易发性或细胞解析等条件的影响。
- 在考虑您的器械是否基于上述特性“简单”之后,在进行研究以支持放弃之前,请与FDA联系,征求对这个问题的反馈意见,以支持放弃。 9 在放弃申请中,您应描述器械中与上述特性对应的特征。 尽可能(例如,如果试验系统是由一个单位化的器械组成),您应该附上器械样本,并附上您的豁免申请,以帮助FDA确定器械是否“简单”。您还可以安排一次会议,将器械带给FDA,以帮助FDA作出这一决定。
9 关于从FDA获得反馈程序的资料,见“医疗器械提交反馈和会议请求:Q-Submission Programme,”可访问 0_
IV. 证明“不协调结果的不重大风险”——故障警报和故障安全机制
一般来说,放弃试验的错误结果风险应远远低于非放弃试验。您应在CLIA豁免申请中证明(1) 测试系统设计是健全的,即对环境和使用差异不敏感,(2) 有效控制所有已知的错误源。应利用灵活研究来显示稳健的设计,而风险管理则应用来显示发现和有效控制误差源,虽然两者并不相互排斥。 多数风险控制措施应是故障防护措施或故障警报机制。 适当的故障安全机制和故障警报机制有助于确保试验“产生错误结果的风险很小。” 11 故障安全机制的一个实例是锁定功能,以确保试验系统在试验条件不适当时不会产生结果,例如部件发生故障或操作员出错。其他例子包括系统内防止操作员错误的措施,例如防止不当脱衣布置的指南或渠道。我们建议试验系统的设计只要技术上可行,就应纳入故障安全机制。 如果对一些风险在技术上不可行,则应当使用故障警报机制。故障警报机制将测试系统故障或问题通知操作者。这些措施可包括外部控制、内部程序控制或电子控制等措施。带有这种机制的器械使操作员能够更正错误,或通知操作员由于错误结果不可靠。例如,如果结果超过可报告的范围(例如,极高或低的葡萄糖结果),且结果是一个关键值,器械应发出“超出射程高”或“超出射程低”等信息。 我们建议采取下述两级办法:证明你的器械是健全的,并有适当和有效的风险控制措施,以确保产生错误结果的风险很小。 第1级:风险分析和弹性研究:你应进行系统和全面的风险分析,查明所有可能的误差源,包括测试系统故障和操作员错误,并查明其中哪些错误可能导致危险情况的风险。我们建议,第7-8页中的“操作错误/人的因素”例子应用作分析辅助,以补充所使用的风险分析方法。 您应进行弹性研究:强调测试系统操作限制的研究。 应使用弹性研究来验证测试系统对以下
风险分析结果,作为风险管理结果表格式报告的基础。 (见第2级)
- 您的灵活研究的设计和结果摘要。
- 从灵活研究中得出的结论。 第2级:安全故障和故障警报机制。一旦查明潜在误差来源,应确定控制措施,包括能减少这些误差源风险的故障保险和故障警报机制。(b) 核实和/或核实每项控制措施的有效性。 我们建议,这种风险管理信息应以表格形式在豁免申请中列报。它应包括针对每一潜在误差源的每一种风险的下列信息: 查明每一种风险以及造成这种误差的潜在来源。
- 查明和具体描述风险控制措施或将风险降低到可接受的水平的措施组合。这包括故障保险机制、故障警报机制、外部控制以及使用的任何其他控制措施或推荐操作员使用器械的其他控制措施。它还包括说明控制措施如何降低发生错误的概率,减轻错误的影响,或两者兼有。
- 客观证据,包括核查方法说明,核实每一项控制措施或各项措施的组合是否已得到执行。
- 通过测试和确认故障保险和(或)故障警报机制在预防和(或)减轻虚假结果的影响方面的有效性,客观证据。 证据和结果也应支持器械建议的控制程序和频率。应说明对故障安全和故障警报机制的任何限制,包括所有内部和外部控制。
A. 第1级:风险分析和弹性研究
如上文所述,你应通过系统、全面的风险分析,查明所有潜在的误差源。这项分析应是风险管理过程的一部分,包括风险分析、评价和控制。FDA承认ISO 14971号医疗器械程序,即对医疗器械适用风险管理。本指南与该流程一致,使用相同的风险管理术语。
12 供进一步讨论,参见“医疗器械中所含软件预先提交材料内容指南”,可在 一般,13 根据风险分析的结果,并查明了对环境或用途变化敏感的潜在问题,弹性研究的目的是在压力条件下对系统提出挑战,以查明潜在的器械缺陷,包括故障;并确定了测试系统的稳健性。示例见表1。 在分析中,你应该考虑 用户的多种技能水平14 供风险分析和灵活研究考虑的潜在误差源的例子如下。 15你应考虑这些可能的误差源,也考虑可能与您的器械相关的其他系统故障。 操作员错误/人为因素 使用不正确的标本类型。
- 试样对器械应用不当(例如,位置不正确、体积不正确)。
- 试剂处理不当,包括自成一体的试验器械中的试剂处理不当。
- 器械放置不正确(例如,非水平表面)。
- 试剂,包括条条或其他含有试剂的部件的放置不当。
- 使用不正确的试剂(例如,不具体针对特定器械或批量或通用试剂的试剂)。
- 试剂应用顺序不正确
- 使用不正确的试剂数量。
- 程序的时间不正确(例如试样应用、测试运行或阅读结果)。
- 测试结果的读数不正确 。
- 由于颜色失明,阅读不正确。
然而,13仅仅根据ISO 14971:2007:附件D所述的“尽可能低、合理可行”原则来证明风险可以接受,也许并不总是适当的。 14 下列网站载有更多资料,供考虑可能影响测试性能的人因工程:“人的因素和医疗器械”,可在以下网站查阅:_0和“上市前信息-器械设计和文件处理”,可在 15 例如,另见CLSI EP18风险管理技术,以查明和控制实验室误差源。 样本完整性和处理 样本收集错误 。
- 使用不适当的抗凝油剂。
- 装饰标本
- 标本处理出错 。
- 不正确的标本运输和/或储存。
- 存在干扰物质。
- 标本里有泡泡 试剂完整性(试剂可行性)
- 使用储存不当的试剂。
- 使用过时试剂。
- 使用不当混合试剂。
- 使用被污染的试剂。 硬件、软件和电子器械完整性 电力故障
- 电源波动。
- 电压不正确
- 器械重复插入并解除插管。
- 硬件故障。
- 软件故障。
- 电子故障。
- 身体创伤到单位。 影响校准和校准稳定性的因素;包括确定在一段时间和断电后校准稳定性。
- 可能影响校准的因素。 环境因素 关键环境因素(温度、湿度、气压变化、高度(如适用)、阳光、地表角、器械移动、移动、移动)的影响试剂、试样和试验结果。
- 关键环境因素(包括电动或电磁干扰)对仪器的影响(酌情而定)。
B. 第2级:无保障和故障警报机制(1)
我们建议你考虑酌情将项目列入以下清单:并在可能的情况下纳入故障保险机制。
- 如果控制或系统检查未成功完成,则不允许输出结果的封锁功能。
- 如果使用过期试剂则不允许输出的锁定功能。
- 如果器械处理不当(例如,投放),则无法产生结果的封隔功能,而器械在内部电子系统检查中检测损坏。
- 物理特征,以确保部件,例如条形或弹壳的正确放置。
- 环境条件监测(例如,纳入测试系统或装箱容器以提醒用户注意建议储存条件之外的环境条件。
- 电池检查
- 内部程序监管,以标出程序问题,如抽样流动不当、部件使用不当或标本添加不当。(然而,程序控制一般提供有限的问题发现,而本身一般不足以作为故障警报机制。 )
- 内部非程序控制(例如检查试剂完整性)。
- 检查器械电子特征的控制措施符合规格。
- 外部监管材料。 在设计控制时,您应考虑测试系统的独特性,并将控制程序与您灵活研究所确定的分析的稳健性联系起来。为减轻已查明的风险而设计的各种控制措施,可以基于实验室方法通常采用的程序(例如,在每轮一次或每天测试的时间间隔内,在两个级别上测试外部材料),或可能是诸如上述特征的组合,确保系统质量监测完整。设计器械包装时,您还应考虑,每套药包的测试次数应当取决于试剂的稳定性或通过测试证明的器械的坚固度。 在适当情况下,测试系统软件应包含能够保留数据、识别离线和发现趋势的能力,以便提醒用户注意随机或系统错误的发生。 程序控制通常是内部的,对放弃器械是可取的。然而,这些类型的控制通常不能取代外部控制,特别是因为它们往往只是控制数量足够的控制。弹性研究和验证和/或核查研究应评价内部控制试剂对所有适用的测试系统错误的敏感性。全面质量控制系统(包括所有控制程序和内部检查)应对测试性能的所有方面进行控制,包括试剂的电子方面和完整性。 我们不建议将培训作为减轻潜在伤害来源的唯一手段。 由制造商控制和维护的器械设计的某些方面可能被视为缓解措施。 (2) 在可行的情况下,外部监管材料应在试验包中列入外部监管材料。放弃试验的外部监管材料应准备使用或只使用非常简单的准备步骤,例如:用于混合控制材料液体和干燥成分的断瓶,重建步骤不应要求用户管道。在定量和定性测试方面,控制材料的水平应与用于测试的指针有关的医疗决定级别相符。为了确保数量测试的准确性,可能需要一个以上级别。您应确保控制材料包括那些浓度足够接近临界点的材料,以便对临床临界点附近病人样本的测试性能进行适当的评估。 您应提醒操作人员注意控制程序和监管材料的可得性,并在测试程序指示(《快速参考指南》和软件包插入)中纳入外部控制测试指示;以便增加操作员正确履行质量控制的可能性。试验指示应具体说明进行控制的最低频率,并包括建议的与医疗决定水平相对应的控制材料水平。标签应用黑体表示为什么外部控制很重要,以及不执行所有质量控制程序的后果。 此外,如果控制材料没有列入试验包,你还应建议:在《快速参考指南》和成套文件中插入使用具体控制材料,以确保测试系统性能得到最佳核查。在为整个系统建立了充分的防故障机制的有限情况下,提供或建议外部监管材料可能并不重要。虽然我们目前不知道有这种制度,但如果你开发这种制度,我们建议你解释一下,在放弃适用时,您删除这些控制材料的理由。 您应在申请中描述您如何确定质量控制限值,以及如何证明所选择的限值能够充分评估患者样本的测试性能。对于定量测试,您应考虑测试系统的精确度,以及特定分析方法的总允许误差。范围太广,可能无法可靠地发现不可接受的不精确或偏差程度。 控制材料应尽可能近距离模仿病人样品的性能,如果材料的矩阵与样品的矩阵不同,您应在申请中确定并描述这些差异如何影响或限制控制结果提供的信息。您可以在检测控制材料的同时,同时检测已知值相似的实际患者样本,比较控制材料和患者样本的结果,并比较所观察到的精确度或偏差。您在设定用于测试的控制材料限值时,应该说明矩阵效果。 (3) 有关监管材料的附加要点:· 开放和未开放的控制材料稳定数据,这应包括接受标准和结果。“未打开”一词是指储存寿命的稳定,而“打开”是指重新设置的条件,或小瓶最初由用户打开后的其他条件。
- 对至少连续3批控制材料进行多到多的再复制。
C. 验证故障和故障警报机制,包括外部监管程序
您应开展研究,验证所有故障保险和故障警报机制(包括您建议使用外部控制材料的任何程序),以解决风险分析中发现的测试错误的所有原因。这些研究应在强调器械的条件下进行,以表明故障保险和故障警报机制如何应对这些条件。请在放弃申请中描述您的验证和/或核查研究以及这些研究的结果,并说明结果如何支持故障保险和故障警报机制发现和减少测试错误的能力。请列入说明您对外部监管材料和程序(包括频率)的建议如何得到您核实和/或核查研究的支持,以及第五节所述研究的确认,下文。 表1 - 在FLEX研究的 " 评估研究 " 的 " 评估研究 " 的 " 可能压力源 " 下进行灵活研究和控制验证研究的方法实例 当装具箱储存不当时会怎样? 环境研究包括在0°、2°、10°、25°和37°C储存该包。 研究表明,当冷冻或储存在25°C超过3天的温度时,该器械失效。 开展研究,以验证故障安全机制或故障警报,包括外部控制程序,操作员应注意在25°C的冻结条件或储存时间超过3天。 Flex研究的紧急实例可能利用的实地资源,包括评估研究程序的实地经验,是增加3滴。 当测试程序增加数量不当的滴数时会怎样? 弹性研究包括增加1、2、3、4、5和6滴,并在得出不正确结果时观察。研究表明,0++2滴或 > 5滴会产生错误结果。 开展研究,以验证故障安全机制或故障警报,包括控制程序,在添加 +0+%2 跌落或 > 5 跌落时提醒操作员注意错误。
V. 证明出现不协调结果的不重大风险-“准确性”
如前所述,除其他外,可以批准《CIA法》的放弃,除其他外,17 这包括采用“简单和准确”方法的试验,这种方法“使用户的错误结果有可能”“变得不易理解”。 18 给予CILIA豁免的一个关键要素是该试验是否准确掌握在用户手中。FDA铭记这一点,确定各种办法,证明测试在用户手中可以证明准确无误,从而可以通过申请获得CIA豁免。 为本指南的目的,以下术语的定义为:19
- 未受过训练的操作员或免用用户:在放弃的环境下的测试操作员,在进行实验室测试方面培训或实践经验有限或没有培训或经验。
- 受过训练的操作员或中度复杂度实验室用户:符合进行中度复杂度测试资格的测试操作员。
A. 研究设计备选方案
本指南概述了建议采用哪些方法,通过应用,确定在经过培训的操作人员手中进行候选测试的安全性和有效性或相当性,从而逐步逐步放弃CIA的做法。之后有一项单独的应用程序,表明测试简单易行,在CLIA-waid 设置的未经训练操作员手中,结果错误的风险很小。 试管诊断(IVD) 提交营销报告(如PMA、510(k)、De Novo等)一般包括旨在确定准确性和其他性能的研究的数据集
19 其他定义见附录B。 42 CFR 493.1423。 由经过培训的操作者在进行非放弃测试的实验室进行候选测试的特性。 以下四个研究设计备选方案旨在提供各种研究设计备选方案,申请人可利用这些备选方案来证明候选人测试符合CIA的放弃法定标准。 21FDA对根据这些建议进行的研究的分析将考虑非放弃和放弃使用之间的差别。诸如用户培训和经验、测试环境或病人人数等导致临床上有意义的差异(见下文第五节B节)。 FDA认为,以下所述备选方案1-3在能够从先前的性能研究(例如,第1-3段)的结合中得出足够的有效科学证据时是适当的。先前上市前提交材料中包括的研究报告)和新研究报告(下文对每种选择都作了说明),以表明候选人考试符合CIA法定的免责标准。 由于上市前绩效研究通常包括数据集,确定经培训的经营者掌握的候选测试的准确性,FDA认为,备选方案1适用于大多数候选人考试。 备选1:比较研究设计,将未经培训的操作员手中的候选测试结果与经过培训的操作员手中的候选测试结果进行比较。 备选办法2:比较研究设计,仿照FDA关于“体外诊断器械的辅助移徙研究”的指南22 中的方法。这些研究比较了未受过训练的操作人员与受过训练的操作人员之间的候选考试成绩,而不是比较“新”和“老”系统(如《分析移徙指南》所述)的成绩。FDA认为,这一办法一般适用于定量测试系统以及有数字产出的定性和半定量测试系统,如分析移徙指南所述。FDA认为,这一办法一般不适用于没有数字产出的定性和半定量分析(例如,要求操作员对存在某些线条进行视觉检测的测试系统)。 备选案文3:作为比较研究设计的一种替代办法,对某些试验系统来说,灵活和人力因素的工程研究可能提供足够的保证,即用户人数的变化以及非放弃和放弃环境之间的使用环境不会对候选人考试的结果产生不利影响;即用户得出错误结果的可能性微乎其微。可能适合的研究设计方法包括上文第四节所述灵活研究设计以及FDA指导 " 应用人因工程和可用性工程 " 所述人的因素研究设计。
此外,另一种情况是,如果《快速参考指南》未作修改(或只作了最低限度的修改),则这一选择可能是适当的,即CLIA放弃申请,以修改先前放弃的测试系统。FDA鼓励制造商考虑修改先前通过申请而放弃的测试系统,以便通过一个提交前小组与FDA联系,讨论计划的修改,以及研究设计和分析,以证实经修改的测试系统符合《CIA豁免法》的法定标准。 备选4:比较研究设计,将未经训练的操作者手中的候选测试结果与经过训练的操作者手中的适当比较方法结果直接比较。在同时寻求510(k)项和CLIA豁免的情况下,这一选择对 " 双重提交 " 也有用。 关于备选方案1和4的比较研究设计和分析的一般性建议,我们建议你们遵循FDA确认的适当协商一致标准,例如:- 定量测试:CLSI EP21,25 CLSI EP27.26。
- 质量检验:CLSI EP12.27 关于备选案文1、2和4,如果上述研究没有提供充分的有效科学证据,说明未经培训的操作者在低水平(检测和量化限制)进行测试时,测试不准确,且试验的性能不高(检测和量化限制),应开展补充研究,比较未经训练和培训的操作人员进行的测试不精确和检测/量化限制的限度。 我们建议,这些研究遵循FDA承认的适当协商一致标准(如CLSI EP05、28 CLSI EP12、CLSI EP1729)。
24 派遣前是一种派遣Q-特遣队。关于从FDA获得反馈程序的信息,见“医疗器械提交反馈和会议请求书:Q-提交方案,”可查阅: 25 CLSI EP21 评估数量医学实验室计量程序分析错误总数。 26 CLSI EP27 如何构建和解释定量诊断分析误差网格。 27 CLSI EP12: 评估定性试验性能的用户协议。 28 CLSI EP05 量化计量程序精确度评价。 29 CLSI EP17 临床实验室测量程序检测能力评价。 大力鼓励申请人在进行研究之前提交一份提交前报告,以便从FDA获得关于计划研究设计的反馈意见。FDA欢迎除本指南提出的四个备选方案外,讨论其他研究设计办法。
B. 满足CLIA豁免要求的考虑
为获得CIA豁免而可达到的一项法定标准,其核心是测试的简单性,以及用户能否进行测试而得出错误结果的可能性微乎其微。31 所有测试都可能出现错误结果,但是,在放弃试验的使用者手中是否有错误结果的可能性微乎其微,根据若干因素,不同的试验和试验将有所不同。这些因素包括预期用途、使用环境(如病人人数、使用环境等),以及放弃使用试验可能带来的好处和可能的风险/伤害。FDA打算采用与FDA其他准则32 所述原则相一致的方法,在适用的情况下,考虑获益-风险。使用上述设计选项进行的研究的适当接受标准,将因测试而异。 例如,对于在研究后进行的质量测试,备选案文1或备选案文2,在未经培训和培训的用户手中,测试结果证明可比较性能时,测试结果在未经培训和经过培训的用户手中的最低协议水平一般应更高一些,对于这种测试而言,放弃环境中的错误结果与可能的病人风险/伤害程度相比,在放弃环境中的可能风险/伤害程度要高一些。
C. 一般研究设计考虑
对于所有研究设计备选方案,FDA建议申请人评估在尽可能密切复制实际的CLIA-waid环境环境的环境下的测试性能,因此,研究设计应包括以下内容:
- 代表预定病人群的主体群体。
- 预期样本类型和矩阵。
30 关于从FDA获得反馈程序的资料,见“医疗器械提交反馈和会议请求:Q-Submission Programme,”可访问 0_ 32 例如,见,“在确定上市前通知(510(k))中具有不同技术特点的实质性等同时,考虑有利风险因素,”可在以及“在医疗器械上市前批准和新分类中确定获益-风险时应考虑的因素”,可查阅:
- 未受过训练的操作员代表那些在预定放弃设置中具有代表性的操作员。我们鼓励你以最少的培训来注册操作员,在准备使用该器械的场地类型方面可能遇到的培训最少。
- 测试应纳入设施日常工作流程,操作人员往往在患者护理、检测和其他职责之间承担多重任务。 (1) 试验场地:您应进行研究,支持CIA豁免,至少三个场地既代表预定使用的病人群体,又代表CLIA-waid环境的预定操作人员。一般而言,这些地点应包括不同的人口和地理位置(如门诊、医生办公室等),由于病人和预定操作人员在不同的人口分布地点之间通常有差异。您应在CLIA豁免申请中简要说明每个网站,包括其名称、地址和开展研究的日期。如果在开始时包括了某些地点,但随后没有完成研究,那么你应该对这些地点没有完成研究的原因作一简短的解释。 对于研究,备选方案1和2,经过培训的操作人员可在与未受过培训的操作人员相同的场地或在不同实验室场地进行测试。备选4,经过培训的操作人员应在适当的实验室用比较方法进行测试。 a. 研究应包括每个地点1-3个未受过训练的经营者和所有地点至少9个未受过训练的经营者。您应该确保注册的未受过训练的操作员研究参与者代表您建议CLIA豁免的器械的预期操作员。 未受过训练的操作者在进行实验室测试方面应具有有限的培训或实践经验,或没有这种培训或实践经验,不应在候选测试方面有先前的培训或经验,但在其他放弃或在家使用测试方面的经验可能有限。未受过培训的操作人员应当是目前选定预定用途地点雇用的人员,测试应纳入设施日常工作流程,操作人员往往在患者护理之间承担多重任务,测试和其他任务。我们建议您记录并列出教育(包括经验和培训)和每位未受过训练的经营者的职业,以证明这些参与者符合预定经营者的定义,并将这一定义列入您的CLIA豁免申请。此外,对于每个研究地点,我们建议你报告在试验地点有其他人员但未被选为学员的相同资料。 b. 受过训练的操作员应具备进行中度复杂度测试的资格。 此外,为研究目的,备选方案1和2, 受过培训的操作人员应事先接受过培训和/或有接受候选测试的经验,备选办法4:经过培训的操作人员应具备适当的CLIA非放弃资格,以进行比较方法,并具有以前关于比较方法的培训和/或经验。 c. 用于您应只向未受过培训的操作人员提供针对未受过培训的操作人员且“简单”的指示和培训材料(见第三节),并在试验销售时在实际预定用途环境中提供试验包。这可能包括拟议的《快速参考指南》、《操作员文书手册》等(见第六节)。未受过训练的操作者不应接受任何其他指示(例如书面或口头训练、辅导或劝告)。 同样,未经培训的操作人员不应有机会与其他参与者讨论测试,或指导或互相观察。如果在器械销售时为该器械提供免费帮助热线服务,未经培训的操作员可以拨打免费帮助热线。您应在申请豁免时,向未受过培训的参加研究的操作员提供说明。 (d) 普遍防范措施:你应遵守联邦食品、药品、以及《化妆品法》(FD&C法)及其执行条例,并应保证你的研究符合所有其他有关法律和条例,包括职业健康和安全管理局有关生物危害(“普遍预防措施”)的条例。操作员调查表 您应编制一份操作员调查表,由所有未受过培训的操作员填写,参加此项研究。这份调查表的设计应有助于评估未受过训练的操作员是否理解如何正确使用该器械。重要的是,在临床研究完成后,应分发调查表,对未受过训练的操作人员进行测试,某些问题可能要求未受过训练的经营者表明在1至5级(1=强烈不同意); 有些问题可能要求没有受过训练的经营者表明在1至5级(1=强烈不同意)的商定; 有些问题可能要求没有受过训练的经营者表明在1至5级(1=强烈反对)的操作者表示同意; 有些问题可能要求没有受过训练的经营者表明在1至5级(1=强烈反对)的操作者表示同意。以下是例子:
- 正确应用样本是容易的。
- 很容易看到和理解测试结果(例如线的外观、颜色的变化)。
- 控制线始终是不同的,易于阅读。
- 说明清楚解释,如果测试结果没有出现或无效,应怎么办。
- 我第一次做测试时需要人帮忙 我们建议,作为调查表的一部分,你应显示各种可能的测试结果和控制结果,这些结果是正、负和无效的,请未受过训练的操作员阅读这些结果。 您不妨将这些问题作为真实/ 虚假或多重选择的问题来表述。
33 29 CFR 1910.1030。 我们建议您在CLIA豁免申请中加入调查问题和结果。 (3) 对象(对象)应当确保从哪些对象获得临床研究的标本,符合与试验预定用途群相应的列入和排除标准。 一旦确定某一课题符合适当的列入标准,就应告知该研究,并邀请其参加研究。您必须遵循有关人类保护的适用法律和法规,我们建议使用可能收集的病人样本样本,对未经训练的操作者手中的器械进行最佳评估。为了防止偏差,应当从连续1个月以上的病人收集样本。视具体临床地点、疾病流行程度或其他因素而定,将连续入学限制在两(2)周可能是适当的。 样本应充分代表测试的所有可能值,如有可能,申请人应努力在每个地点以及所有地点都达到这一目的。关于定量和半定量候选人考试,样品应横跨器械的测量间隔,研究数据应包括医疗决策层周围的一些样品。为了进行定性测试,研究中的样品应包括切口附近的样品。 在某些情况下,当某些类别的样品很少时,可能适宜用存档样品补充可能的病人样品。欲了解更多关于档案样品使用情况的信息,请参考FDA的指南“医疗器械枢纽临床调查设计考虑”。 35 如果没有存档的病人样本,可能适宜用替代样品补充病人样本,如个别加注或稀释病人样本。研究中使用的刺杀、稀释或其他替代样品应是单个样品(即不应是单一池子的离岸价格)。任何存档或代用样本矩阵应与预定使用的患者样本相同。申请人应说明这些样品的来源和准备方式。对于定性和半定量测试,存档和代用样品应包括接近截断点的样品。应适当说明使用存档样品或代用样品的理由。一般而言,存档或代用样品不应超过研究样品总数的三分之一;然而,在有些情况下,如果提出充分的理由,则或多或少是适当的。病人和代用样本在
《可移动性和问责法》[P.L.104-191];以及《联邦联邦法典》第45编第46部分。 每个样本应分为两部分。一部分应由未受过训练的操作者使用候选测试进行测试,另一部分应由受过训练的操作者使用候选测试(用于研究备选方案1和2)或比较方法(用于研究备选方案4)。如果无法将样本分成若干部分,那么同一病人的第二个样本应在适当的时间间隔内收集。我们建议,如果采集样品的顺序影响到测试结果,37 我们建议,如果未受过训练的操作人员盲目测试其他操作人员的检测结果,则通过上报前与FDA协商。 (5) 如果临床调查员参与临床研究,你应附上一份财务披露声明,并附上免责申请。关于财务披露报表的信息,我们建议你参考FDA“临床调查员财务披露”指南。 38(6)临床研究报告。为了协助FDA的审查,我们建议报告包括以下内容:
- 研究的科目(即病人/样本)数量。
- 列入和排除对象的程序。
- 主体人口说明。
- 说明如何收集和储存样本(如果适用的话)。
- 伪装技术。
- 中断。
- 投诉、器械故障和替换。
- 任何无效的结果和处理方式。
- 关于所执行的质量控制程序的信息。
- 相关列表。
36 关于从FDA获得反馈程序的信息,见“医疗器械提交反馈和会议请求:Q-Submission Programme,”可访问 0_ 您还应向每位未受过培训的操作员报告下列情况: 完成的候选测试总数。
- 初始无效结果数 。
- 重新测试的结果数目。
- 最后无效结果数 。 您应计算并报告初始和最终(如果适用)无效结果的百分比,以95%的双向置信区间,然后排除计算测试性能特性时的无效结果。您还应当提供一个理由,说明为什么观察到的无效结果的百分比在临床上可以接受。
VI. 被放弃器械标签标签
为了确保该器械“简单”,并且具有“一个微不足道的错误结果风险”,您的标签应包含快速参考指示(《快速参考指南》,2000年)。准确运行测试和报告结果的操作员文书手册(如果适用),该测试和报告结果应写在适合未受过训练的操作员的水平上,用于“简单”器械的“简单”器械应处于7年级读取水平或更低级别。 39 您应包含您提议的标签,包括快速参考指南、操作员的标签。 在你的放弃适用申请中,在《手册》(如果适用)中,插入成套表格,并贴上外部标签。(注意体外诊断器械的标签必须符合21 CFR 809.10中所述所有适用的标签要求。 )
A. 《快速参考指南》(QRG)和操作员的《文书手册》(如果适用)
您的申请中应包含QRG。最好将QRG涂层并附在测试系统中。这些说明应清晰易懂,用12号或12号以上的可读字体,并在可能的情况下包括图片。您应在七年级以下写指令。有关QRG内容的建议,见附录A。请列出附录A所列、适用于测试系统的所有项目,以及用于测试系统的任何其他适当信息。
39 不妨参考以下指南文件:“医疗器械对人的因素和可用性工程的适用”,可查阅:_和“医疗器械患者标签指南”,可在以下网站查阅: 测试系统。如果适用,您还应包括一份操作员手册,该手册的编制不超过七年级,并包含启动该手册的指示,长期维护,包括校准(如果适用)、误差代码等。
B. 软件包插入
为放弃测试系统插入的包应包括适合于在 CLIA-放弃设置中使用的其他信息,包括:40
- 进行测试的设施必须持有CLIA放弃证书。标签应标明已放弃的测试系统,并指出必须满足所有适用的州和地方法律。
- 说明有资格获得豁免证书的实验室必须遵守试验系统指示,包括只使用放弃的试样类型,限制/用途的指令,QC测试作为一种故障警报机制进行。 42 您应声明,对试验或制造商指令的任何修改将导致试验被列为高度复杂。 43
- 研究结果支持CIA放弃试验。在对研究结果进行审查并确定由FDA放弃测试后,与FDA协商,可以最后确定标签中的性能信息。 对于放弃的测试系统,插入的包件应供指定测试的医疗专业人员使用,不必写在7年级读数。
C. 质量控制(QC)标签建议
说明应明确解释为什么需要质量控制,并强调定期进行外部控制测试的重要性,以确保操作者的能力,以及试剂和适当情况下的仪器完整性。关于如何使用外部控制实施控制程序的指示总是建议,如果作为故障警报使用,以帮助确保“产生错误结果的不重大风险”,则至关重要。· 逐步提供关于如何测试控制材料的信息,包括材料的测试频率和浓度。
- 如何阅读控制程序的结果。
- 如何确定结果是否无效 。 例如, 对于使用内部程序控制线进行的测试, 如果该线没有显示, 则该测试无效 。
- 当控制结果超出范围或无效时要采取的行动 。例如,这些指示应指示用户在控制结果超出范围或无效时要求技术援助,并声明不应报告结果。
41 42 USC 263a(c)(2)。 42 42 CFR 493.15(e)。 43 42 CFR 493.17(c)(4)
- 风险评估期间你确定的所有控制机制,包括程序控制,都受到限制。例如,如果您的程序控制仅测试液体是否被使用,则需要将这一限制通知用户。 你对质量控制系统的解释应包括说明正在用某一测试系统内部和外部质量控制的所有要素来衡量什么。为了帮助解决质量控制问题,您应提供免费电话号码,以便提供技术援助。我们建议质量控制指示考虑到第五节所述研究期间获得的信息,以及压力条件下灵活研究和验证和(或)核查研究的结果(第四节)。 您应该讨论各种器械控制的好处和限制。 例如,对于统一测试,以下内容可能是适当的,可以在标注重点时用黑体表示:当运行测试时(xyz),除测试线外,您应该总是看到额外的线(控制线) 。此额外行让您知道您添加了正确的样本数量 。良好的实验室实践建议,您还应使用额外的非用于测试的正向和负向控制材料。(它们是外部控制。 )你可以从[此处插入信息]中命令外部控制。 外部监管可以监测试验特征,例如试试剂是否正常工作或试验是否正确进行。如果任何控制器不如预期的那样运行, 请不要报告患者结果。 请审查指示, 以确定测试是否正确进行, 然后重复测试 。如果控制仍未产生预期结果,在检测病人样本之前与技术援助联系。 下文列举了关于实施外部控制的可能最低频率建议的例子。你应根据研究数据提出具体的建议。
- 每一个新的批。
- 每批新的材料,即使与以前收到的相同数量。
- 每个新的操作员(即最近没有进行测试的操作员)。
- 每月,作为继续储存条件的检查。
- 当怀疑或发现问题(储存、操作、仪器或其他)时。
- 如果实验室标准的质量控制程序另有要求。
D. 教育信息
作为总体计划的一部分,确保用户得出错误结果的可能性微乎其微。我们鼓励制造商考虑创新机制,向CLIA-取代实验室提供教育信息和技术援助(例如:计算机动画显示进行测试正确步骤的可下载的测试程序版本)。我们还建议制造商协助实验室进行放弃试验,使实验室更好地掌握适当的实验室技术。我们建议你参与制定和推广良好的实验室实践准则,为最终经营者制定培训和教育方案。我们还鼓励你们在可行的情况下纳入能力测试,并促进实验室参与能力方案。我们建议,在包装说明书中,在附属教育或技术材料中插入良好的实验室实践信息,我们建议你向经营者提供关于下列主题的信息:· 保留最新修订日期的包装计划现有版本的重要性。
- 按照指示中给出的顺序遵循试验指示的重要性。
- 为了保持能力,必须进行适当的经营者培训和再培训。
- 用户需要遵守与储存、准备和到期日期有关的所有指示,以便保持适当的测试性能。
- 记录结果和保持必要的记录对于适当进行检测和病人管理的重要性。
- 质量控制的一般目的和在更广泛的质量保证系统内使用质量控制的价值。
- 常见错误 — — 可能发生的错误。 比如,使用机械定时器和警报可以减少错误的时机。 我们建议你们向疾控中心查询关于放弃试验场的良好实验室做法的资源,包括:“对根据1988年临床实验室改进修正案持有免职证书的试验地点的调查结果进行调查;以及“提高质量测试的建议”,44 和“测试与否?” 和“准备? 设置?测试!” 小册子,可在
VII. 放弃试验的保障措施
- FDA还建议,放弃试验的制造商应简要说明 医疗观察医疗产品报告方案,以及医疗观察电话号码(1-800-FDA-1088)和传真号码(1-800-FDA-0178),请描述医疗观察方案是如何运作的,哪些失败应向公司和FDA报告,以及应报告失败情况以确保适当跟踪和报告放弃的测试问题。
- 器械制造商必须维护和实施医疗器械报告 根据21 CFR 803.17的要求,建立和维护医疗器械事件报告档案,按照21 CFR 803.18的要求。
- 器械的制造商必须提交个别有害事件 MDR 数据,因为 21 CFR 803.10(c)要求提交。
44 疾病控制和预防中心。根据1988年临床实验室改进修正案和关于促进质量测试的建议持有免职证书的试验场的调查结果。MMWR 2005年;54(RR-13号):1-25,可在
VIII. 1995年《减少文书缩减法》
这份指南载有资料收集规定,根据1995年《减少文件法》(44 U.S.C.)的规定,管理预算办公室(OMB)将审查这些规定。3501-3520号 完成这一信息收集工作所需时间估计为每次答复平均780小时,包括审查指示、搜索现有数据来源、搜索现有数据源、搜索现有数据源、搜索和检索指示的时间。收集所需数据,完成和审查资料收集工作,就这一负担估计提出意见,或提出减轻这一负担的建议。行动、美国食品药品监督管理局,PRAStaff@fda.hhs.gov. 本指南还提及FDA条例中先前核准的资料收集工作。21 CFR Part 803的资料收集工作已核准在OMB控制号0910-0437下进行;21 CFR 809部分的资料收集工作已在OMB控制号0910-0485下获得批准。 某一机构不得进行或赞助收集资料,也不必要求某人答复,除非它显示目前有效的OMB控制号码。本资料收集的OMB控制号为0910-0598(9/30/2022期满)。 附录A: 贴标的关于装有相片和数字胶片的快速参考指南(QRG)的具体可接受建议一般应包含以下内容:以及适合您特定器械的其他章节。QRG的写法不应高于7年级读数水平:试验的名称和一份声明,证明持有弃权证书的实验室可以使用它。 明确列出样本类型的说明,例如,这一测试只对尿液样本免除。 说明用户在进行测试之前应读懂完整的测试程序,包括建议的质量控制程序。在适当情况下,说明用户在进行试验之前应执行控制程序。 说明持有豁免证书的实验室必须遵守制造商的试验指示。 46 分步骤试验指示。酌情包括:物理环境规格/测试性能的条件;样本收集、处理、储存和保存的规格;制备试剂和控制材料;储存试剂和控制材料;校准程序。利用图表和流程图来说明在有帮助时如何进行测试。 对所有控制程序,包括频率和在控制结果超出范围或无效时将采取的行动的逐步指示,或启动其他故障警报或故障安全机制。 对结果的解释,包括关于如何阅读和评估测试结果和控制结果的有效性的图表。 当放弃测试时使用色标试剂和(或)端点时,提醒注意解决色盲问题。 特别适用于未受过训练的用户的试验操作的安全考虑。 关键维修,如清洁(包括安全考虑)。 与制造商联系提供技术援助或解决测试系统故障的电话号码。当器械或控制材料不能按制造商规定工作时,指示用户要求协助。 46 42 CFR 493.15(e)(1)。 帕卡吉伊斯特 — — 除21 CFR 809.10中具体规定的要求和针对你所用器械类型的任何其他具体考虑外,应包含对放弃试验的考虑(除了21 CFR 809.10中具体规定的要求之外)声明要求放弃证书在放弃的环境下进行试验,并说明用户如何获得证书。 一份声明,证明有免责证书的实验室必须遵守制造商关于进行试验的指示。 47 试验操作安全考虑特别适用于未经训练的使用者。 进行试验的物质环境规格/条件。 当放弃测试时使用色标试剂和(或)端点时,提醒注意解决色盲问题。 进行试验的分步骤操作指令,与所有控制程序指令相结合。 在未取得测试结果或结果超出可报告范围时将采取行动。 研究结果表明,如果适用,试验如何与可追溯到参考方法的已知方法相比较。 关于放弃研究的结果的简要说明和摘要。 在适当情况下,警告即使试验结果分析正确,也可能发生临床错误。 说明何时和如何进行其他试验的指示(例如,(如果结果应由适当核证的实验室执行的参考程序加以确认)。 试验系统的任何其他限制、限制和特殊考虑。 适当的质量控制建议或要求(见下文“质量控制标签建议”)。 向制造商和/或FDA报告测试系统问题的信息,例如www.fda.gov/medwatch。您应提供声明,鼓励用户与您和/或FDA联系,以便您跟踪和说明器械问题。 制造商联系信息(电话号码和如果有有效电子邮件地址,可联系到该地址的当事人)。 质量控制标签建议 一步一步地提供关于如何测试控制材料的信息。 测试控制材料的频率。 如何阅读控制结果和程序控制。 当控制结果超出范围或无效时要采取的行动 。 风险评估期间查明的器械控制限制。 47 42 CFR 493.15(e)(1)。 附录B:本文件所用术语的定义48 用于核查医疗器械性能的材料。 为减少风险而执行的保护措施。(安全故障机制和故障警报是控制措施。 )控制程序 使用时用于监测器械性能和满足实验室质量要求的操作技术和活动。任何单一控制程序都可监测全部或部分测量程序,从采集样本到报告测量结果不等。 外部控制材料控制材料,未装在器械内。通常,这与预定用途样本的矩阵类似,采用与病人样本相同的程序处理。放弃试验的外部监管材料应准备使用或只使用非常简单的准备步骤,例如:破解小瓶,以便混合控制材料的液体和干燥成分。 确保试验系统在试验条件不适当或试验结果基于测试功能有缺陷时不产生结果的机制。这包括采取措施防止器械的不当操作(例如,防止不适当的脱衣布置的指南或渠道)。 通知操作者任何测试系统故障或问题的机制,故障警报机制最好包括内部控制或检查。使用外部控制材料的程序也可被视为故障警报机制。 在操作压力条件下使用该器械进行的研究。作为风险评估的一部分,进行这些研究是为了查明潜在的误差源。 48 详见CLSI统一名词数据库,可查询该术语的进一步详情和更一般的用语。该网站由CLSI维护,不受FDA控制(最近一次访问时间是2019年5月31日)。 (对IVD)潜在伤害源(对病人或试验操作员)的定义危险。对于抗逆转录病毒药物而言,对病人的危险通常是不正确的病人结果或操作人员受伤。 安装在器械系统中的内部控制控制或系统检查,意味着用户不需要使用额外的试剂来进行该特定控制程序。 矩阵 病人标本、控制器或校准器(除分析外)内的所有部件。 矩阵效应 样品属性(分析器除外)对器械性能特性的影响。 例如:(a) 通过静脉样本采集的血液中某一分析物全血的试验值可能不同于手指棒的试验值。(b) 对不同于标本的矩阵中的控制材料进行测试,以确保测试性能与标本的测试性能相同。 供未受过训练的操作者使用的文书手册的简短版本,其中包括关于启动文书的指示,长期维护,包括校准(如果适用)、误差代码等。 程序控制控制或监测程序具体方面是否正确执行的指标。程序控制通常采取单一使用盒式磁带或浸泡器械的控制线的形式,并表明是否采用了足够的样本。程序控制一般不对整个测试系统起控制作用。 A 仅提供两种产出(如正/负或是/否)或多个名义类别。名义类别是没有内在顺序的类别。例如,对高氯乙烯单体基因组的IVD测试,得出1a、1b、2、3、4、5和6等多种类别的结果,是一种定性测试。 质量控制(QC) 旨在监测测试方法和结果以确保测试系统性能的整套程序和系统检查。 数量测试 提供数值结果(例如,分析器在病人样本中的浓度)的测试,可参照测量间隔和标准。 《定义快速参考指南》(QRG) 试验说明的短版本(通常为一页或两页),最好以胶合形式附于试验系统。风险分析 系统利用现有信息查明危害和估计风险。 风险控制流程,据以作出决定和执行保护措施,将风险降低到或确保达到规定水平。 根据风险分析判断是否实现了可接受的风险。 系统地应用管理政策、程序和做法,分析、评价和控制风险。 A. 具有少数类型(如负、痕量、+、++、++、类别顺序以及这些类别的定义含有解释试验结果时使用的信息。 器械、测量方法或操作员的某一组成部分,可能导致器械故障,从而对病人、操作员、操作员、医生、或其他个人。 受过训练的操作员(或中等复杂程度的实验室用户) 符合进行中度复杂度测试资格的测试操作员。 49 单一测试器械 一种自足的测试器械,其标本直接添加在其中,测试过程的所有步骤都在其中进行。单一试验使用单位化器械,试验后必须丢弃。 未经培训的操作员(或放弃的用户)在放弃的环境下的测试操作员,在进行实验室测试方面培训或实践经验有限或没有培训或实践经验。 49 42 CFR 493.1423。
脚注
[^1]: 42 U.S.C.§263a(b)。
[^2]: 42 U.S.C.§263a(d)(2)。
[^3]: 可在 双510k-clia-waiver-application-studies 上查阅。
[^5]: 42 U.S.C.§263a(d)(3)。
[^6]: 可在 FDA 指南检索页面查阅
[^8]: 42 U.S.C.§263a(d)(2)、(3)。
[^11]: 42 U.S.C.§263a(d)(3).压力条件。在适当情况下,还应利用灵活研究来核查和(或)验证控制措施在业务限度内的有效性。
[^17]: 42 U.S.C.§263a(d)(3)。
[^18]: 42 U.S.C.§263a(d)(3)(A)。
[^21]: 42 U.S.C.§263a(d)(3)。
[^22]: 可在以下网站查阅:%0 研究-vitro-诊断-诊断器械。23 FDA认为,这种办法一般适用于下列测试系统:采集样本的工作要么总是由专业人员(例如医生收集的内分泌子宫颈片)进行,要么总是由病人进行(例如,病人收集的尿样样本)和 分析前的其他步骤非常简单(例如,将整个样本放在分析器中),· 病人人数与预定用途相当相似。
[^23]: 可用于%0 系数-和可用性-工程-医疗器械。
[^31]: 42 U.S.C.§263a(d)(3)(A)。
[^34]: 见《FD&C法》(21 U.S.C.§360j(g));21 CFR 第50、56和812部分;健康保险
[^35]: 可在以下网站查阅:https://www.fda.gov/FDA鼓励申请人在进行研究之前,通过任务前讨论计划使用存档或代用样品的问题。 36
[^38]: 可在以下网站查阅:#https://www.fda.gov/#披露-临床调查。另见21 CFR Part 54,临床调查员的财务披露。 附加说明的成果清单(包括电子版)。统计分析的清楚描述和介绍; 对不完整或缺失数据的解释(注:你不应删除“外线”)。
[^45]: 另见21 CFR 803.20和21 CFR Part 803,E分节。