放射生物剂量测定医学对策器械：行业与FDA工作人员指南
Radiation Biodosimetry Medical Countermeasure Devices: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2016-04-18
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Emergencies、Laboratory Tests、IVDs (In Vitro Diagnostic Devices)、Radiological Health 案卷号：FDA-2014-D-2065
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/radiation-biodosimetry-medical-countermeasure-devices PDF：https://www.fda.gov/media/90385/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
I. 简介
FDA制定了本指南,以便向工业和FDA工作人员提供建议,说明为支持销售授权而应提交哪些类型的信息(例如,辐射生物计量医疗对应措施器械(本文件通篇称为“生物剂量测定器械”或“生物剂量测定器械”)。本指南适用于医疗器械系统预上市前提交,其目的是测量对意外(非治疗性)辐射吸收的生物反应。生物剂量测定器械是用于重建个人或人群使用生理、化学、生物辐射剂量获得的电离辐射量的器械。或在人体中发现的生物暴露标志。生物计量技术可在分级期间的不同阶段使用,包括早期大规模伤亡分级和随后的临床评估。这种暴露可能是故意伤害的结果,也可能是灾害的结果。器械的设计可以针对临床决策切分点提供数量产出或质量信息。同样,也可以设计用于实地分级、病人床或临床实验室的器械。 FDA在制订本指南文件时考虑到了高通量和单一用途器械。 本指南文件没有提供具体的研究设计;它说明了可用于对生物剂量测定器械的安全和有效性作出合理保证的研究的设计原则。申办者应制定审定计划,以建立分析、会前、以及临床性能特征,以证实器械预期用途说明中的声称,并在开始研究之前与FDA讨论这项计划。本指南文件中包含的许多考虑因素假定生物剂量计的产出与剂量的定量或定性计量有关。我们承认,制造商可能希望实现其他有关器械产出,例如发展特定临床症状的风险(例如,下文讨论的许多项目可适用于各种器械产出,如果在以下(a)和(b)项中适当处理的话,这些产出可适用于各种器械产出,如果在(a)项中适当处理,则可以适用于各种器械产出。
然而,器械产出与下列因素有关或预示,由于缺乏人类数据,以及将动物研究成果转化为人类使用情景的挑战,因此在上市前环境中评价临床症状或结果可能具有挑战性。在这种情况下,我们建议通过提交前程序尽早与FDA接触。 此外,由于在预定用途群中可能无法验证生物剂量测定器械,申办者应计划在其最终上市前提交材料中列入一项计划或办法,以便在出现紧急情况时进行上市后测试,其产品在现实环境中得到利用。在整个指南文件中,“我们”、“我们”和“我们”是指FDA的CDRH的工作人员。 “你”和“你”是指申请人或申办者。 FDA的指导性文件,包括本指南性文件,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对一个专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。
II. 背景
放射性事件例如,由于使用简易核器械或放射性散布器械,或由于造成大规模工业放射性事故的自然灾害,有可能使数千人暴露于需要立即评估和医疗干预的高水平辐射之下。协调医疗反应,包括早期大规模伤亡伤员切除和随后的临床评价,对于减轻个人非治疗性地接触电离辐射所造成的伤害至关重要。 1 生物计量工具将是这种对策的一个关键组成部分,有助于区分急性辐照人口与有关公众。辐射生物计量法估计了个人吸收的绝对辐射剂量。生物剂量测定器械提供信息,以便制定病人的适当治疗计划。 生物剂量测量对物理剂量测量具有的最重要好处是,生物剂量测量在辐射反应中考虑到自然病人的生物变异性,虽然物理剂量测量工具可以更准确地测量实际辐射剂量。a 物理剂量计,如温度光谱度计,能探测到物理基质上的辐射,但并不评估该物质吸收的辐射量或该物质对辐射的生物反应。因此,虽然物理剂量计可以准确表示剂量,这些器械将无法区分对辐射敏感(估计需要更高水平医疗干预)的病人和病人。
对核爆炸的反应”(https://www.fda.gov/)这份文件是由FDA工作人员机构间政策协调Pre-Sub制定的,负责防备和应对辐射和核威胁的机构间政策协调Pre-Sub编写(最近一次访问时间是4月14日)请注意,该网站不受FDA控制。
因此,辐射生物计量技术的发展将是使辐射吸收的治疗对策个性化的有力工具,代表着对公共卫生的重大利益。 多数生物剂量计是体外诊断器械(IVDs),21 CFR 809.3(a)中定义。 2 可采用多种技术评估生物辐射反应。 可纳入生物剂量测量器械的方法可包括以核酸为基础的器械,这些器械利用聚合酶链反应或微粒反应等技术,设计用于检测蛋白质表达方式变化的器械,使用诸如酶联系免疫有机物试验(ELISA)或流动细胞测量等技术,以及旨在探测吸收辐射引起的其他生物信号的其他方法。 打算推销生物剂量测定器械的申办者,除适用的其他要求外,必须遵守联邦食品、药品和化妆品法(FD&C法),并在销售其器械之前获得销售许可(如上市前审批或批准)。本指南文件代表了我们目前对建议列入生物剂量测定器械上市前提交评估意外辐射暴露情况的生物剂量测定器械的建议信息的想法。我们认为,这些建议的研究与上市前通知有关(例如:510(k) 特定器械可能需要的提交书或上市前批准申请。下列文件可能有助于编写上市前提交:“传统格式和缩写510(k)s” (%%s/ucm084365.htm)
- “上市前批准申请的接受和提交审查” (%%%
- “在体外诊断(IVD)器械研究中——常问的问题” (%%% cm078309. htm)
- “医疗器械提交复制方案” 有关器械监管的更多信息,请访问“器械咨询”网站(
2 体外诊断产品是那些用于诊断疾病或其他状况的试剂、仪器和系统,确定健康状况,以便治愈、减轻、治疗或预防疾病或其后遗症。此类产品用于收集、准备和检查人体样本。这些产品是《联邦食品、药品和化妆法》(该法)第201(h)节所界定的器械,也可能是生物产品,须遵守《公共卫生服务法》第351条。
FDA认识到,生物剂量测定器械的发起人在试图满足其器械的上市前审批或批准要求方面面临独特的挑战。伦理考虑限制了生物多测量器械性能研究的适当临床样本的提供,导致预期使用动物模型作为临床鉴定的代孕。因此,通常不推荐用于其他IVDIVD提交材料的研究设计可能适合于生物多测量器械。本指南文件的用意是向行业和FDA工作人员说明应列入提交FDA的性能情况数据和资料,以帮助赞助设计研究报告,促进我们的审查进程。由于该器械的新颖性,提交前程序是任何生物剂量测量器械开发的鼓励成分。提交前程序是发起人获得关于其产品发展计划的监管咨询的机会。一般来说,提交前程序导致提交材料准备得更好,审查时间缩短。 关于提交前程序的资料载于题为“医疗器械反馈请求书:提交材料”的指南文件:与美国食品药品监督管理局工作人员举行任务前方案和会议”(-% ments/UCM311176.pdf)。
III. 范围
本指南仅适用于用于评估非治疗性或意外照射(例如,六氯丁二烯)引起的辐射吸收的诊断性生物多测量器械的验证。蓄意攻击,如使用简易核器械,或自然灾害))并不适用于用于测量辐射治疗所交付剂量的医疗器械,也不适用于测量长期辐照影响的器械。此外,剂量计,它们是在物理基质上而不是通过生物反应探测辐射照射的器械,在正常工作期间可能受到辐射照射的人佩戴(例如胶片徽章),本指南文件中未述及。最后,本指南文件不考虑可用于检测在硫磺或尿液中存在摄入放射性同位素的生物分析。
IV. 提交文件的一般考虑
A. 获益-风险分析
与生物剂量测量器械有关的对病人健康构成重大风险的一个来源是,如果该器械未能如指示的那样进行操作,则导致不完善或不准确的结果或对这些结果的错误解释。不适当或不正确使用生物剂量测量器械可能是一种额外风险,因此这些潜在风险可能导致不正确的病人管理决定。 例如,一种错误的正面结果或高估在紧急情况下对吸收的错误估计,可能导致不必要或不适当治疗急性辐射综合症3 或可能导致
3 急性辐射综合症(ARS),也称为辐射疾病,是指在很短的时间内(通常为几分钟)通过高剂量穿透辐射照射整个身体(或大部分身体)而导致的一组急性疾病。根据疾病控制和预防中心(疾病控制和预防中心)的资料,亚美尼亚救济协会
病人被不适当地归入一个孕妇类别,在治疗可以挽救生命的情况下,只给予姑息治疗。但是,如果错误的负面结果或低估吸收率,可能导致无法提供治疗或病人管理不当,而这种管理可能致命。因此,必须适当平衡生物剂量测定器械的好处与风险,包括得出错误结果的风险。 目前用于确定吸收辐射剂量的实验室方法利用基于细胞的实验,这些实验准确,但需要几天时间才能完成。评估新的生物剂量测定器械的获益-风险考虑因素的一部分,包括考虑整个系统产生或投入的总体时间(例如:合理范围内的下降精确度对于在分级情况下产生更迅速结果的器械来说可能可以接受。题为 hybrid `在医疗领域确定获益-风险时需考虑的因素 ' 的指南文件 器械上市前批准和新分类”(ZQ0 QQ 67829.htm)提供了关于FDA确定获益-风险的资料。预先提交的市场提案应当包括根据正在评估的生物辐射反应路径讨论与该器械有关的潜在获益和风险。这种讨论应当包括但不限于技术和临床信息的分析优势和弱点,以及现有示范器械有效性的临床信息。
B. 器械描述和指定预期用途
器械说明中应列出实现预定用途说明中声称的功能所需的你生物计量系统的所有组成部分。 预定用途说明应具体说明:1)分析方法的性质(如RNA、DNA或蛋白质),2)可进行测试的样本类型(如血液、尿液等)。3) 试验所针对的特定人群(如儿科、一般人口),4) 预定用途环境(如:为了本指南的目的,外地分流处理器械打算由受过训练的非专业人员(第一反应人员)在专业医疗设施以外的场所使用。 预定用途说明还应解释试验是定性的还是定量的,并包括任何具体的使用条件。多数生物多测量器械的预期用途说明也应明确表明,需要结合其他适当的临床症状和症状以及辐射散布监测来考虑结果。 应当考虑并列入作为预期用途说明的一部分或生物剂量测定器械器械描述中的其他具体内容包括:
分为三个经典次合成汇流:心电图综合症(H-ARS)、胃肠综合症(GI综合症)、胃肠综合症(GI综合症)、胃肠综合症(GI综合症)、胃肠综合症(H-ARS)、肺综合症(GI)、肺综合症(H-ARS);注意这个网站不受FDA控制。
- 反应阶段 生物剂量测定器械可以设计为早期实地分级(通常是定性的)。对于这些类型的器械,预定用途应具体说明该器械的吞吐能力、产生的时间以及评估的决策削减点。可以设计生物剂量测定器械,以便随后进行临床评估,进行更明确的医疗管理,包括在不久的将来对剂量水平的确认(通常是定量或半定量的)。健康状况的具体临床指标应是预期用途说明的一部分,对于定量器械,应包括检测测量间隔。
- 适当的测试时间框架 许多常见的辐射吸收生物标志显示有定义的动因,在这种标志中,它们变得可以探测,保持稳定,然后从所审查的矩阵中消失。 因此,必须具体说明器械设计用于运行的时间框架,从接触时开始。这应包括可接受的测试窗口的开始和结束(例如,接触后为30分钟至48小时)。
- 检验限制 由于缺乏预定用途的样本,生物剂量测定器械的验证可能不完整。在使用该器械的实际情况与所测试的假设情景不相符时,可能需要有限制说明,以尽量减少过度依赖生物剂量计结果的风险。限制声明可列入预定用途说明或标签中的警告和禁忌症部分,例如,如果只对某些人群进行验证测试(例如,如果在特定情况下,对于特定类型的辐射(例如,伽马射线源仅或仅限于低线能量转移[LET]辐射的影响),或暴露于有限的剂量和剂量率的标本或标本或标本,但可能不反映最终使用情况,这些限制应在标签中加以说明。其他可能造成不准确生物剂量计结果的情况(例如:在起草适当的预期用途说明时,应考虑到辐射等综合伤害加上身体创伤。但是,在不久的将来,不能以标签限制为由,对预期用途群进行缺失的鉴定研究。您应尽力在预定用途人群中确定测试性能。如果确定您无法使用预定用途群进行验证,应说明理由,并详细说明你为支持你的审定方针而从事的尽职调查活动。
C. 样本样本
- 抽样抽样可用情况 我们认识到在器械鉴定期间难以获得适当的临床样品。临床样本的来源通常是在辐射治疗过程中(部分或全部身体)采集的病人样本。然而,这些样品可能难以获得足够的数量。这些来源面临的另一个挑战是,治疗协议限制现有辐射剂量(只有低剂量的分量照射可以随时获得),而这种样本可能不足以代表非治疗性或意外照射造成的辐射吸收范围。在缺乏足够或适当的临床样品的情况下,可使用精心制作的样品进行分析性能测试,但只能作为补充:而不是取代临床样本。 样品可采用多种手段进行构思,包括但不限于:
- 适当的基质外活体辐照;· 酌情通过使用动物标本(例如从经过辐照的动物获得的标本),将感兴趣的分析结果注入适当的矩阵。 在某些情况下,控制材料(即设计用于分析正或负控制的材料)或制造的样品(即:用于在不久的将来对试验结果进行分析性能测试。预先提交的市场提案应包括对精心制作的样品加以利用的科学理由,说明如何生成并验证制作的样品,以供检验,并说明所取得的结果如何转化为临床环境。鼓励您在设计分析验证研究之前,先与FDA讨论最合适的测试样本类型。您应尽力获取和使用合适的临床样本以证明工作表现。
- 样本收集和处理 所提取分析石的质量和数量可能受到多种因素的影响,例如标本来源、收集方法、接触后收集时间、接触后采集时间、接触后采集时间等。处理(例如运输、储存时间和温度)。上市前提交的分析材料应包括性能鉴定数据,以确定该器械使用的标本收集和运输系统提供了分析结果所检测到的充分和适当产量(例如:DNA或RNA,来自血液或组织)。测试还应证明,该器械在产品标签中要求的所有各种试样处理条件下保持可接受的性能。 在提交上市前时,还应处理典型稳定性问题。我们认识到,根据该器械是否用于现场环境的早期大规模伤亡分流,可能存在不同的分析和临床性能需要,用于辐射吸收确认,或用于临床实验室条件下的剂量改进。 例如,如果该器械打算用于野外环境的早期大规模伤亡分流环境,CDRH将评估该器械是否既足够坚固,足以承受环境影响,又适当方便用户使用,供预定用户使用。用于实地分级使用的生物剂量测定器械,测试应包括性能测试,以表明该器械的坚固性,并在相关情况下,进行性能测试,以证明器械的标本收集和运输性能特征。用于剂量改进的器械的性能评价可能更侧重于性能测试,以显示该器械的测量精确性能特性。在这两种情况下,试样船运稳定性性能测试都至关重要,如果测试要进行的地方远离获得病人样品的地方。如标签所示,所有标本稳定性参数的接受标准应清楚说明,并按预定用途环境说明理由。
- 未辐照样品 未经过辐照的样品既可用于评估正常范围(参考间隔),也可用于评估定性或半定量分析的预期值。此外,这些样品还可用于将感兴趣的分析结果注入适当的矩阵,从而生成精心制作的样品。 对分析表达法参考间隔或预期值的评估应包括适当数量的正常样本,以确定生物度计分析表达法是否取决于试验对象年龄,普通样本可以预期或从适当的样本库获取。 所有正常样品应按预定的用途采集。例如,如果在乙二亚胺甲酸乙酸(EDTA)管中采集血液,用于生物剂量计,则应在乙二亚胺甲酸乙酸管中采集正常样本。如上所述,应当用正常样本收集关于疾病状况的基本人口资料和信息。
D. 分析验证研究
生物剂量测量的对辐射剂量的生物反应,被辐射反应中的病人与病人之间的差别所打乱,使简单的剂量/反应相互关系变得困难。 因此,应向FDA提供有关生物途径的有据可查的解释,以证明化验结果与自然生物反应所交付的辐射剂量之间缺乏关联。可通过同行评审文献和台架测试获得此类信息。应当向FDA提供控制良好的分析研究,以确定在特定抽样子集中该器械整个测量间隔内的器械性能。这一分析性 hybrida资料对于证实生物剂量测量器械的预期用途索赔至关重要。 此外,考虑开发生物计量计可能使用的许多和多种技术中每一种技术的范围广泛的分析特征,超出了本文件的范围。因此,鼓励您检查可能适用于您的器械所使用的技术类型的指南文件,以确定适合为您的器械演示的分析特性类型。例如,如果生物剂量测定器械器利用遗传测试来测定遗传标记,或考虑参考“关于具有高度特性的标记物的药生遗传试验和遗传试验指南” (%%%% ments/ ucm071075.pdf) 确定适合为您的器械演示的分析特性类型。 最后,临床和实验室标准研究所(临床和实验室标准研究所)起草的适当标准文件是额外的有用资源,可详细介绍适合你的器械的具体分析性性能测试。本节通篇将提及可能适用的具体标准文件。
在以下网站上找到:
- 交付剂量的准确性 为了显示分析准确性,如果器械输出为辐射剂量,然后,器械对生物辐射反应的测量,很可能与实际计算的剂量相比。因此,交付剂量的准确性至关重要,设计适当遥测的程序应纳入所有研究程序。我们期望,由于生物测量结果会因生物对辐射的反应而令人困惑,个人之间会有差异,这可能会使输出与所投射的辐射剂量的相互关系复杂化。 统计分析计划,包括接受标准,应围绕准确性研究制定,并适合器械产出(定性或定量)。欲了解更多关于研究设计统计考虑因素的资料,请参阅本文件第五节附录A。所有准确性研究的设计都应旨在显示在临床决策中与预定使用你的器械有关的切分点(即:为更明确的医疗管理而进行大规模伤员伤病或随后的临床伤员伤病),并载有预先规定的成功标准。应当提供接受标准的理由,并在临床上说明理由。 制造商可考虑使用参考方法来验证其生物剂量测量器械的准确性。例如,在某些情况下,二心染色体分析(DCA)可能是适当的参考方法。然而,制造商应当了解现有参考方法的局限性。例如,DCA有若干限制,包括超过5Gy的检测不再依赖剂量。由于这些限制,申办者还可能选择不比照参考方法评估检验性能。
- a) 测量间隔或预期值a) 如果生物剂量测定器械报告数字(定量)结果,提交材料应包括确定器械测量间隔的研究。应设计测量间隔研究,以证实检测限制、空白限制、验证限制和实验的直线性。与临床相关的辐射吸收水平介于2-10 Gy,我们建议制定测试规程 来评估你实验的局限性 在临床相关剂量范围之外(上面和下面)如果高辐射水平可能导致分析误报低值(即钩效应),请参考CLSI文件EP6-A和EP17-A2,以协助设计这类研究。
(b) 如果生物剂量测定器械报告质量或半定量结果,提交材料应包括确认决策削减点和如何将产出分配给临床类别的研究报告。围绕关键决策削减点的样本应纳入这些研究。 3. 干涉 干扰物质可能影响分析结果。因此,生物剂量测量器械的提交材料应包括适当的干扰研究的结果(见CLSI EP07-A2号文件),以进行定量测试。请列入在质量或半定量器械干扰测试的截断点附近进行的样品,干涉研究可具体针对所审查的矩阵进行。 例如,如果检测使用血液,应检查血红蛋白、比利鲁宾和脂质的干扰,以模拟严重热解、缺氧和脂质样本。 同样,对已知或预期会干扰的常见药物,或预期在大规模辐照情况下会服用的药物,也应进行检测,以进行检测。欲了解联邦政府辐射灾害假想应急计划的更多信息,以及在这种情况下建议的适用药物和治疗清单,见题为“核爆炸反应规划指南”的文件。应考虑生物反应如何会干扰你的检测,并制定相应的风险缓解措施,以对安全和有效性提供合理的保证(例如:这种信息可能适合列入标签中的警告和限制部分。 最终决定检验哪些化合物的检测干扰应依据科学推理来决定,应用科学推理来测量你器械的技术特性和正在接受审问的主要生物途径。例如,如果生物剂量计包含从支持炎热路径的表达特征,应检查抗炎药物的干扰,并在正常自愿者中检验检测效果,可能患有关节炎和其他炎症等令人困惑的疾病。或者,动物模型可用来评估这些潜在的混淆(见下文第四节G.2)。 4. 其他分析测试议定书 除了上文具体提到的那些程序外,还应将分析测试程序列入生物计量方法报告,根据预期用途、产出、产出、结果和结果,视适用情况酌情列入提交生物测量报告。以及技术。一般说来,至少应有三个地点(其中至少一个应在美国)证明可复制性,提交材料应包括对可变性来源的评价,包括操作者对操作者的评价,仪表至仪表,日常的,
4 这份文件是FDA工作人员机构间政策协调Pre-Sub关于防备和应对辐射和核威胁的机构间政策协调Pre-Sub编写的(最近一次访问时间是4月14日)请注意,该网站不受FDA控制。
还应评估可重复性。相关的LoD(检测限制)、LoQ(量化限制)和LoB(空白限制)可在关于定量器械的单独研究中加以说明。在产品到期日期到期时,应实时进行包括控制和校准器在内的试剂的稳定性,视情况而定。还应在航运模拟研究中加以研究。如上所述,为支持特定技术的验证和特殊控制措施而进行的研究可能适用,例如分子分析。 除了本文件其他部分指出的CLSI文件外,以下内容可能有助于了解这类分析性绩效研究的通常设计方式:EP05-A3,“评估量化计量程序精确度”
- EP09-A3,“使用病人样本计量程序比较和比值估计”
- EP12-A2,“评价定性试验性能的用户议定书”
- EP25-A,“对体外诊断试剂稳定性的评价”
E. 控制和校准器
生物剂量测定器械的设计应酌情包括使用机载或外部控制。在分析和临床验证器械过程中采用的任何建议的质量控制程序和接受标准都应列入使用说明。关于监管材料及其建议用途的说明应连同上市前审批或批准分析一并提交。应在上市前提交材料中提供的信息包括控制绩效、价值分配、和试剂稳定性,见题为“评估性和未评估的质量控制材料”的指南 (%%% 79179. htm)。同样,如果试验系统需要外部校准器,也应随试验一起提交。鼓励您查阅题为“为活性诊断校准员提交的510(k)节选”的指南(-% ments/ucm0928001.pdf)。
F. 仪器和软件
如果你的生物测量器械 使用软件请提交下列指导所列信息:题为“关于预先提出医疗器械方面的建议的指南” (89543.htm) (“软件预先提交指南”)和“医疗器械中现成软件使用指南”()。您应提交的信息由与软件故障相关风险有关的“关注级别”确定,见上文《软件预先提交指南》中的解释。
G. 动物研究的考量
通常,在提交体外免疫缺陷综合症报告时不使用动物数据。IVD申办者预计将通过从临床试验中可能收集的样本,或利用适当存档的剩余(过剩)样本,在未来研究不可行时,从预定用途人群中获取样本,以证明测试性能。然而,就生物剂量测定器械而言,我们承认可能没有适当的人类标本。因此,在下列条件下,使用动物模型数据补充人类临床样品以证明器械性能可能是适当的:5
- 所检测到的分析器在存档样本中不稳定; - 对现有样本库的认真搜索未能产生足够的样本进行测试;- 未来的研究要么是不道德的,或可能按照道德标准进行的未来研究不会产生足以证明器械测量间隔内试验性能的样本。
- 界定适当的动物模式 如果将动物模型数据列入生物剂量测定器械预上市前提交,提交的材料还应包括选择动物模型或模型的适当理由。您应该提供证据,证明模型足以替代人类研究。特别是,确定所评估的分析分析中存在高同质性,动物模型显示在所调查的生物路径中对辐射的类似反应非常重要。我们建议你提出理由(例如:有关出版物),在您选定的动物模型中给出的辐射剂量与人类的剂量相当。 在选择动物模型时,你应该考虑实验结果的可转移性, 以及模型遗传一致性的影响,例如,虽然鼠类模型可能适合及早证明生物计量学的概念研究,它们与人类的生物差异在展示人类生物多测量法有效性方面提出了挑战。大型动物模型(非人类灵长类动物、警犬或黑鹰),其中辐射反应更接近人类反应的大型动物模型,可能是进行成效研究的更好选择。您应确保在临床前测试中纳入性别的公平分配,并考虑将不同年龄范围的动物包括在内,以便能够评估生物剂量计中包含的解析器的辐射反应中的年龄和性别差异。请注意,本指南仅提及生物剂量测定器械提交时使用动物模型数据的情况,不适用于《动物规则》关于批准药物(21 CFR 分部分I)或生物产品(21 CFR 分部分H)的途径。用于根据《1990-2020年 《动物规则》,见FDA最终指导产品开发,根据《动物规则》,工业指南,可在 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/product-development-under-animal-rule-guidance-industry 获取
考虑咨询生物统计学家,协助确定这些研究所需的动物数量。 通常不需要多种动物模型来证明有效性。然而,当无法确定一个单一的适当动物模型时,可能需要多个动物模型,以便确定该器械正在评估的所有分析物。开发者可以进行文献搜索,以确定在生物多测量器械有效性研究中使用的最适当的动物模型。 请注意,使用动物模型进行的所有器械研究,凡旨在支持向FDA提交上市前提交的,都必须符合所有适用的法律和条例,包括:《动物获益法》(7 U.S.C. 2131及其后)及相关条例(9 CFR Part 2)
- 公共卫生服务部门关于人性照料和使用实验室动物的政策 6
- 非临床实验室研究条例的实验室良好做法(21 CFR Part 58,包括21 CFR 58.90)7
- 美国政府关于用于试验、研究和培训的活体动物的利用和照料原则8
- 照顾和使用实验室动物指南9 此外,IVD申办者应遵循以下准则: / 反车辆地雷动物安乐死准则10
- 实验室动物痛苦感知和减轻11
- 各种混淆因素对动物研究的影响 在某些情况下,动物住房环境条件、兽医护理和支助性护理可能会影响生物剂量测定结果。例如,分析表达方式可能受到影响
6 美国卫生与公众服务部、国家卫生研究所、实验室动物获益办公室、国家卫生研究所、2015年;2016年4月14日访问)。 7 虽然《一般法律惯例条例》没有具体涉及动物研究的数据质量和完整性,以准确度衡量六氯丁二烯的准确性,FDA认为,它们是确保动物功效研究的数据质量和完整性的健全和相关的系统。FDA建议使用《一般法律惯例条例》,以确保这些研究数据的质量和完整性。 8 美国卫生与公众服务部,国家卫生研究所,实验室动物获益办公室 -- -- 公共卫生服务部门关于人人照料和使用实验室动物的政策,2015年;2016年4月14日访问)。 9 国家科学院国家研究理事会、实验室动物研究所,《实验室动物照料和使用指南》更新委员会,2016年4月14日访问), 10 美国兽医医学协会,反车辆地雷动物安乐死准则:2013年版,2013年,(2016年4月14日访问)。 11 国家研究理事会(美国)实验室动物痛苦的承认和减轻、实验室动物痛苦的承认和减轻、实验室动物痛苦的承认和减轻委员会,2009年。华盛顿特区:国家科学院出版社。
与一般人口相比,实验室动物的饮食或居住条件不同。您应该规范这些研究中使用的动物饲养方式, 提供同样的照顾,饮食,研究中包含的动物浓缩标准,以便帮助尽量减少实验性不一致。此外,为了避免因环礁节奏模式引起的辐射反应变化所造成的变化性,我们建议您在每天(例如上午)同时投射辐射。对所有动物模型来说。 也不妨考虑向动物模型提供与预期在辐射质量照射情况下向人们提供的同样的支助性护理。例如,您可以考虑提供补充照料,如亲产和/或口腔生理液,以及鼓励进食的软营养丰富的可口食品。您也可考虑提供补充热量,以及抗生素,如果表明是为了确定这些类型的医疗干预是否改变了生物反应,是否用生物多光测定法来评估。如果中微子数是生物多测量算法的一部分应了解G-CSF(腺细胞-肠道刺激因素)处理如何影响由此得出的辐射水平估计。 这些信息对于确保为试验提供适当的标签可能至关重要。 3. 将动物数据与人类数据连接起来 当动物模型数据对于在临床相关剂量或剂量范围内证明生物剂量计的有效性是必要的时,应提供两类研究。首先,应设计一系列实验,以便在动物结果和现有人类临床信息之间建立联系。如果现有的人类研究是从整个人体接触中得出的,在一周内以2Gy分数交付,然后进行动物研究,以反映这种接触模式,以表明动物结果和人类数据如何相互反映。在确定物种比较时,有若干复杂的统计考虑因素,视器械输出量(例如,数量、质量、这些统计方法应与FDA逐案讨论。一旦适当的示范表明动物的实验结果可以与人类的临床经验联系起来,然后可以对动物进行研究,以解决在辐射剂量、剂量率、时间课程和人类临床研究无法研究的来源方面的器械性能。 动物研究还可用于处理可能不易利用人类临床研究加以处理的情况。视器械评估的行动机制或生物路径而定,可考虑测试动物模型,或提供文献支持,以了解抗胆固醇、抗血压、糖尿病药物等常用药物的影响,和其他普通药物(例如,特定代谢途径、CYP450或生长系数)在分析中可能具有的药物。动物模型中也可以研究其他可能混淆分析结果的情况,如合并伤害。 动物研究的设计应尽量少使用动物,以便按照机构动物照料和使用委员会(IACUC)的准则,表明统计意义。 12 因为这些研究对于证明a
生物剂量计,并且因为需要进行替代研究设计,以尽量减少动物数量,鼓励在开始测试之前向我们提交研究议定书,以便获得FDA对研究参数和统计分析计划的同意。欲了解生物计量学研究设计统计方面的更多资料,请参阅本文件第五节附录。
H. 建立性能特征 -- -- 临床鉴定研究与人体样本
FDA预计,将在设计得当的临床研究中确定生物剂量计的安全和有效性,该研究将捕捉人体物体中的器械性能。然而,如上文所述,非临床模型可以用来补充人类临床数据,提供有关剂量、剂量率等方面的信息,以补充人类临床数据。在人类临床研究中无法从道德角度获得的时间和辐射源。这些关键性研究的设计应附有适当的统计分析计划,并附有预先确定的接受标准。兹鼓励你参考本文件第五节附录A和题为“关于评价诊断性测试研究报告结果的统计指导”的指南。 详情请见本文。
- 未来临床研究 可以进行研究,以便根据为治疗目的投送的辐射情况,对生物分计量仪的性能进行预期评估。因为病人人数可能有限,所以你应该考虑一种研究设计,在治疗过程中收集每个病人的多个样本。此外,只要有可能,你应在作为临床基线的辐射和(或)其他治疗之前采集样本。理想情况下,您应该设计一些研究来评估生物剂量计的性能,评估时间超出接触后你打算在标签中声称的时间范围。例如,如果您打算将接触后24小时至7天的索赔标注在器械上,那么您的研究应至少包括接触后8天。然而,我们承认,在一些病人群体中,治疗方法在使用前、后或与辐射同时进行,可能会混淆生物剂量测定测试结果。在接触后,如果有适当的科学理由和附带的补充动物数据,在预期时间里缺乏人类临床数据是可以接受的。 对所有未来的临床研究而言,应掌握所有病人的剂量、剂量率、时间周期和辐射源的信息。此外,还应收集基本的人口信息,包括患者年龄、性别和种族。只要有可能,还应收集关于病人临床状况的资料(如身体质量指数和药物)。 未来IVD临床研究不要求采用侵入性取样程序,而且测试结果不用于支持病人管理,一般认为这些研究符合21 CFR 812.2(c)(3)规定的要求,免于适用第812部分规定的研究用器械豁免(IDE)要求,但21 CFR 第812.119节除外。如果您担心未来的临床研究的风险分类应事先提交“关于风险确定、风险确定
医疗器械提交:与美国食品药品监督管理局工作人员举行任务前方案和会议”(-% ments/UCM311176.pdf)。 我们承认,在为进行器械有效性测试而收集足够的临床样本方面,存在着若干挑战。因此,建议您在开始测试之前先使用提交前程序讨论临床研究的设计和实施。提交前最好应包括临床鉴定研究程序、统计分析计划和样本获取战略说明。 2. 利用留存样本进行临床研究 如果由生物剂量测定器械评估的分析或分析结果在相关测试矩阵中具有适当的稳定性,然后鼓励您适当使用(为其他目的收集的)留存样本,以证明您生物剂量测量器械的临床性能。欲了解更多信息,请参见题为“使用无法单独识别的残余人类样板进行体外诊断器械研究的知情同意”的指南( 78384.htm)。适当的追溯性样本应具有关于基本病人人口统计(但个人无法识别的信息)的文件以及关于辐射暴露概况的基本信息。
- 临床研究的局限性 我们承认,对生物计量学材料临床研究的解释可能存在重大限制。例如,治疗剂量率不会反映辐射灾难中某人所经历的预期剂量率。 此外,临床研究可能不能反映生物剂量测定器械所要针对的所有可能类型的放射性灾害。除了上文讨论的动物研究和分析研究外,生物剂量测量报告应包括讨论临床研究的局限性,以及分析研究,动物研究,或将分析和动物研究结合起来,以减轻这些限制,以证明对器械预定用途的安全性和有效性有合理的保证。
I. 标签标签
生物剂量测定器械的标签包括使用说明、包件插入、器械本身的任何外框或容器标签、试剂、和酌情监管材料。 以下引用将有助于为您的器械建立清晰完整的标签。
题为“医疗器械标签患者指南”的指导 (%%s/ucm07782.htm)
CLSI文件GP-14“在体外试管测试产品中安装自用试管产品”
体外诊断器械标签要求（见 FDA 相关指南） 除上述参考资料和本指南文件中已经提供的信息外,在为符合21个CFR 801部分(一般标签要求)和809部分(额外的IVD标签要求)所列标签要求的生物剂量测定器械开发标签时,应考虑以下内容:视情况而定。
- 使用说明 对于打算供非专业人员使用的生物剂量计,21 CFR 809.10(b)所要求的信息应当以非专业人员用户能够理解的方式加以描述。详细技术资料(例如:试验程序或数据统计分析的科学原则)可在单独一节中介绍,然后说明适合非专业用户的澄清说明。在起草用于辐射生物测量器械的适当指示时,也应考虑到以下各点。
- 标签必须就标本的收集和准备提供指导(见21 CFR 809.10(b)(7)),说明的起草应考虑到预定的最终用户。例如,考虑受过培训的医疗服务提供者是否将收集样本,或者是否将指示病人这样做。
- 标签必须提供建议文书程序和操作指示的分步骤纲要(见21 CFR 809.10(b)(8)和21 CFR 809.10(b)(6)(五))。理想的情况是,应使用编号而不是点点来澄清问题。
- 标签必须详细说明校准和质量控制程序(见21 CFR 809.10(b)(8)(五)和21 CFR 809.10(b)(8)(六))。这些指示有助于确保该系统的最佳运作。这一节应包括关于如何和何时进行质量控制检查的建议,以及如果控制物质价值不在允许范围以内,应如何和何时进行质量控制检查的指示。
限制 标签必须说明程序的限制,包括已知的外来因素或影响结果的干扰物质(见21 CFR 809.10(b)(10))。您还应包括因偏差或不精确(例如,综合伤害、高剂量率、高剂量、高、高剂量、高、高、低剂量、高、低剂量您还应当注意所有已知的反常行为。本节应透彻描述在器械性能测试中未审查的使用情况。例如,如果不使用中子辐射源评估器械性能,则这一信息应列入标签。
对结果的解释 标签必须包括说明您的器械(定性)或测量间隔(定量)的预期值(见21 CFR 809.10(b)(11))。在定性器械方面,我们建议用未受辐射的物体的预期值来描述预期值,以及围绕临床决策的切分点,即评估你的器械(如2 Gy和/或10 Gy)的切分点。如果结果为定性,请解释如何解释正反结果,包括其临床意义。或者,如果器械是定量的,您应该解释测量间隔内输出的临床意义。应列入一项说明,以便在其他临床症状和症状以及已知的与病人所在地点有关的剂量测量或辐射散布数据的背景下解释结果。 还应提供解释控制结果的指示(执行情况监测器),并注明如果控制不按预期进行,检测结果无效,还应针对最终用户应重复测试的任何情况提供指导。
性能特征 标签必须包括器械的具体性能特征(见21 CFR 809.10(b)(12))。所有研究，包括台架试验、动物试验和临床研究,都应在试验的包件插入中加以总结。性能数据应清楚准确,最好以图形和文字格式提供。仅通过动物研究获得的临床信息(没有人类临床辅助数据)应特别强调,应作出免责声明,指出在这些特定条件下临床样本中未对分析的性能进行评估。
J. CLIA 分类
CLIA(42 U. S. C.263a) 规范实验室检测,要求临床实验室在接受人体材料以提供诊断信息之前,必须先取得证书,预防或治疗任何疾病或损害人类健康或评估人类健康。实验室获得的CLIA证书类型取决于其进行测试的复杂程度。放弃的测试、中度复杂度测试和高复杂性测试,42 CFR 493.5(a)。 在审查上市前通知提交书(510(k))或上市前批准申请时,CDRH确定CLIA对IVD测试的分类。准备用于实地分流的生物度计,为CLIA的目的,为家庭使用而清除的供家庭使用的生物度量计是放弃的(42 CFR 493.15)。如果申办者在预定用途地点进行的研究中表明生物剂量计采用的方法简单而准确,以致误差结果的可能性微不足道,或生物剂量计在试验进行错误时对病人没有造成伤害的合理风险,则生物剂量计符合《CIA》豁免的法定标准。如果被归类为中度复杂程度的试验的申办者认为其试验符合CIA豁免的法定标准,他们可提交CLIA豁免申请。 请求按放弃的方式对试验系统进行分类的申请。 也可用双倍510(k)和CLIA 应用路径的放弃。欲了解更多关于CLIA分类和CLIA通过申请放弃的更多信息,包括Dual 510(k)和CLIA通过申请途径放弃的CLIA豁免,参见题为“CLIA分类行政程序”的指南(第0章)70762.htm。
V. 附录A:生物剂量测定器械统计考虑因素
本附录载有生物剂量测定器械的一些统计考虑因素。关于可能适用于生物剂量测定器械的诊断器械的进一步统计考虑,在题为“关于诊断性测试研究报告结果统计指导”的指南中全面讨论,与设计医疗器械研究有关的进一步概念和原则,在题为“医疗器械枢纽临床调查设计考虑”的指南中讨论。 此外,如上文所述,建议您在为临床、临床前、临床、临床前并进行分析研究。
A. 失明研究(麻木)
为了避免器械结果的偏差,生物剂量测量器械的使用者应不知道(即视而不见)实际吸收辐射的程度(例如,)同样,为了避免参考方法测量中的偏差,比较方法的使用者应不知道器械结果。一般来说,用户应不知道其他诊断性评价的任何结果,反之亦然。
B. 性能估计信任度间比较
在临床研究文献中,性能估计的可信度间隔也称为估算的精确度。绩效可变性受研究抽样规模的控制,是评价研究设计和研究结果的另一个关键考虑因素。由于抽样规模较大,对性能的估计的采样可变性较小,因此,估计的不确定性减少。估计数不那么精确,导致对真实性能可能值的置信度间隔缩小。如果您有不止一项研究,酌情对综合研究进行周密的预先计划分析,可以提高估算的精确度。
C. 研究分析
生物剂量计研究议定书应包括统计分析计划。SAP用于解释研究数据,以支持该器械在预定用途上的安全性和有效性。思爱普应事先确定,并充分详细提供,以便FDA进行审查。分析计划应确定要评价的性能计量(例如,具体性、敏感性)。关于性能计量的任何成功标准都应使用说明和数学说明(例如,第3款),对标准作出明确的预先界定。意义测试的无效假设和替代假设、性能衡量的估测标准、产生置信间隔的方法等。 )阻止作为安全和安全主要证据的未经计划的热量后分析,
有效性。热后分析可扩大研究的第一类误差率(可能具有虚假的统计意义),因此一般被视为探索性证据,而不是安全和有效性的证实性证据。 特别是,SAP应说明如何确定研究的样本规模。抽样规模的确定应与研究的预先规划的统计分析相一致,特别是初级分析。应详细说明研究中用以证明性能声称的统计能力所依据的假设。 在对抗逆转录病毒药物的临床研究中,实验室的结果往往没有按界定的类别或数值来描述。用来描述这些结果的术语包括“不可解释”、“无效”和“不确定”。 您的测试结果也可能被称为“含糊不清”。由于各种原因,包括无法在检测失败后获得新的样本,结果可能缺失。 SAP应包括一项处理所有这些可能的器械结果的计划,以及没有或无法评价的样品或样本。例如,计划可能包括报告没有有效器械结果的主体数量和比例,理由是没有取得有效结果。如果对某一物体或试样重复应用(一读后)该器械并非有意、不可能或无用(例如:器械结果总是无法解释的),那么,例如,无法解释的器械结果可以作为一个单独的类别处理,以便进行分析。如果重复测量标的或标本是可能和适当的,然后计算缺失的器械结果有时有助于统计分析和解释研究数据。下文第五.C.4节载有关于缺失数据的进一步评论。 如果研究的设计具有适应性,其适应性特点应当预先规划(即研究应当设计适应性)。应当评估其操作特征(如第1类误差率、功率)及其在研究中引入操作偏差的可能性(由于适应性特点)。以临时分析为基础的一些调整实例包括及早停止研究(例如,徒劳研究、重新估计抽样规模和改变假设)。监测一项研究,直至研究有或没有条件的预定科目数目成为适应性设计特征,通常不需要特别考虑。遗憾的是,关于诊断研究适应性设计方面的文献很少,但有一些参考文献。 13 应提供相应的双向95%的互信间隔。估计这些措施所使用的方法及其相应的95%的置信间隔应事先明确规定。统计分析(例如95%的置信间隔)应使用有效的统计方法,说明主体内测量的相互关系结构。
13 Gerke O, Hoilund-Carlsen PF, Poulsen MH, Vach W. 诊断与治疗研究中的临时分析:差异和相似性。 Am Nucl Med Mol image 2012;2(3):344-52;Tang LL和刘A.连续诊断试验样本规模重新计算,生物统计学,2010年;11(1):151-163。
- 定量、连续或半定量产出 统计分析和方法取决于生物剂量测量器械提供的结果类型。对于提供定量测量的器械,测量的偏差和不精确应与其他性能特点一起加以评价。可以利用差别绘图方法比较器械预测的辐射吸收水平与测量间隔内实际交付水平(实际剂量或参考水平)的比较。 14 必须在临床决策切点附近比较器械输出和交付的辐射剂量结果。器械结果的系统性差异(偏差)应在这些决定点附近估计。请参见CLSI文件EP09-A3,“使用病人样本进行计量程序比较和比值估计;经核准的准则第三版和EP05-A3,“评估量化计量程序精确度;接受者操作特征分析也可能有助于评价报告定量的生物剂量测量器械的诊断准确性,连续或半定量结果,或报告从定量、连续或半定量基本值得出的定性结果。RCC分析评估了该器械对有或无兴趣的主体进行区分的总体能力。假的正正和真实正分数(1个具体化,用于计算数值中每一种可能的截断值,因为数值在观察到的数值的所有范围各不相同,ROC分析的一个优点是,该图将显示在一系列临床决策切断点上估计的器械的敏感性和特性。ROC曲线下的区域是衡量器械歧视性能的全球尺度,AUC值为0.5和1.0,表示随机和完全的歧视,请参见CLSI文件EP24-A2, " 对实验室诊断准确性的评估 " 15 如果利息条件不是二进制(例如:在评价医学测试的歧视能力方面,哥伦比亚联合自卫军的概括性已经存在。
- 定性产出 对于设计来围绕临床决策截断点提供质输出的器械,评价器械评价应包括使用诸如:
14 Bland JM 和 Altman DG. 衡量方法比较研究中的协议;1999年医学研究统计方法;1999年;8(2):135-60。 15 Pepe M,《为分类和预测而进行医学测试的统计评价》,牛津,2003年;Zhou XH、Obuchowski NA和McClish DK,《诊断性Bias医学统计方法》,第二版,Wiley,2011年;Zou K,《诊断性能统计评估-ROC分析专题》,Chapman & Hall/CRC,2012年;Krzanowski WJ和Hand DJ。2009年,Chapman & Hall/CRC;Zweig MH和Campbell G. 收件人-操作特征图:《临床医学基本评估工具》,Clin Chem 1993年;39(4):561-577。 16 Obuchowski NA. 当金本位标准是连续标尺时,ROC型诊断精确度。2005年,Acad Radell 2005年;12:1198-1204。
诊断概率比率为负和正(NLR、PLR)。 PLR的定义是灵敏度 / (1 - 具体度) / 真实正分数与假正分数的比例。NLR的定义是(1 - 灵敏度)/特性,假负分数与真负分数的比例。PLR值和NLR值越小,表明条件状态的分类越好。PLR和NLR分别与测试阳性和负性标的概率成比例。 3. 分析不精确 精确度是指一系列复制测量结果的差异或可变性程度。标准偏差和变异系数是不精确的常见衡量标准。重复性是指在同样的测量条件下进行重复测量时的不精确性。中度不精确是指重复测量时不精确的情况,因为一些条件故意变化(如运行、日间、操作员、仪器、试剂批量)。见CLSI文件EP05-A3,“对量化计量程序精确度的评估——第三版”。 对于旨在报告质量结果的生物测量器械,复制器械结果与预期对对象或标本的质量结果的百分比的一致程度,可以报告。 4. 缺少数据 SAP应说明如何处理和记录缺失的数据。如果分析、报告或分析和报告都不包括缺少衡量结果的课题,则报告的结果可能会产生误导。在报告结果时,需要说明试图衡量的所有主题。必须分析缺少的数据对研究结论的影响。在某些情况下,鉴于缺少数据,可能有必要评估研究结论是否可靠,在这种情况下,可以进行意图诊断或信息技术分析。一项信息技术数据分析包括每个主体或标本,而不论主体或标本是否缺少辐射生物测量器械的结果、实际剂量、以及临床参考诊断,或比较国的其他结果。
D. 演算法开发期间的特性选择
如果你的生物剂量测量器械 将多种信息 纳入算法 以便产生单一输出验证这一算法对于了解该分析的性能能力十分重要。在演算法开发期间,一般必须在关键性性性能鉴定研究之前获得对算法性能的可靠估计。 交叉验证是一种程序,用以估计算法在它所根据的同一数据集上的性能。发展数据集反复分为培训和测试数据集,在培训数据集上制定算法,并在测试数据集上进行评估。 然后平均得出许多拆分的性能估计数。与原始数据集规模相同的一套培训,通过对主体或标本进行取样,对其余未选定的主体或标本进行替换和评价,以获得与原始数据集相同的规模的培训。 17 交叉验证要求算法的开发自动化,因此如果算法开发过程具有主观方面,则不可能实现自动化。算法构建过程的所有步骤,包括,特别是选择算法所使用的特征(分析仪、测距仪等)的步骤,应交叉验证,18 请注意,内部交叉验证不能取代独立于(外部)用于开发的数据集的数据集中的关键验证。 此外,为了进行关键验证,应使用测试的最终版本。
E. 电子数据
鼓励您以适当格式提交直线数据,提供电子版本的直线数据,使数据集描述清楚,可以解释。这些以及用来产生结果的相关程序应列入易于转换为统计软件的格式。下列URL上的信息在您准备这些材料时可能有所帮助:0++再市场 Submissions/ucm136377.htm
17 Efron B和Tibshirani R,《改进交叉估价:632+诱捕方法》,J Amer Statistist Assoc 1997年;92(438):548-560。 18 Simon R等人,《利用DNA微阵列数据进行诊断和预测分类的坑子》;J国家癌症研究所,2003年;95(1):14-18。