发布上市后医疗器械新出现信号 ("新出现信号") 的公开通知：行业与FDA工作人员指南
Public Notification of Emerging Postmarket Medical Device Signals ("Emerging Signals"): Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2016-12-14
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市后 主题：Postmarket、Safety - Issues、Errors、and Problems 案卷号：FDA-2015-D-4803
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/public-notification-emerging-postmarket-medical-device-signals-emerging-signals PDF：https://www.fda.gov/media/95125/download
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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
上市后医疗器械新出现信号（“新出现信号”）的公众告知
本指南代表FDA目前对该主题的观点。它不赋予任何个人任何权利，对FDA或公众不具有约束力。如果您采用的替代方法满足适用法律法规的要求，则可以采用该替代方法。如需讨论替代方法，请联系本指南标题页所列的负责FDA工作人员或办公室。
I. 简介
FDA负责保护和促进公众健康。¹ 这包括帮助公众获得其维持和改善健康所需的关于医疗产品的准确、基于科学的信息。² 在医疗器械获批或获准时，其具有医疗服务提供者、患者和消费者用于作出患者管理决定的获益-风险概况。一旦医疗器械上市，新信息（包括未预期的问题）可能改变器械的获益-风险概况。
FDA发布本指南，以说明医疗器械与放射健康中心（CDRH）关于向公众告知医疗器械“新出现信号”的政策。为本指南之目的，新出现信号是关于已上市医疗器械的新信息：1）支持器械与不良事件或一组不良事件之间新的因果关系或已知关联的新方面，并且2）FDA已进行初步评价并确定该信息有可能影响患者管理决定和/或该器械已知的获益-风险概况。未经确认、不可靠或证据强度不足的信息不构成新出现信号。
本指南说明CDRH在决定是否就新出现信号告知公众时拟考虑的因素，以及其在发布和
FDA指南文件（包括本指南）不确立具有法律强制执行力的责任。相反，指南描述FDA对某一主题的当前观点，且除非援引具体的法规或法定要求，否则应仅视为建议。在FDA指南中使用“应当（should）”一词，表示某事项被建议或推荐，但并非强制要求。
II. 背景
所有医疗器械都有获益和风险。FDA在确定器械的安全有效性时，权衡使用该器械对健康的可能获益与由此使用可能导致的伤害或疾病风险。³ 一旦FDA作出其认定，医疗服务提供者、患者和消费者必须在作出患者管理决定时权衡这些获益和风险。但是，给定器械的获益和风险并非全部信息都可能在器械上市前为人所知。一旦器械更广泛分销并在真实世界条件下以及比支持上市申请时所研究的更广泛患者人群中使用，关于器械安全性和/或有效性的新信息（包括未预期的不良事件）可能变得可用。此外，随后对器械、其制造过程或供应链作出的变更可能导致新的安全问题。⁴
此类新信息可包括但不限于：与医疗器械相关的新识别类型的不良事件、已知不良事件严重性或频率的增加、新的产品-产品相互作用、可能与器械使用不当或设计相关的器械故障或患者伤害，或对患者获益的降低。新出现信号可能与一家制造商的一种产品、多家制造商的一种类型产品或类似产品，或多家不同制造商的多种不同产品类型相关（例如材料问题）。
FDA努力向医疗服务提供者、患者和消费者提供关于已上市医疗器械获益和风险的当前信息，以便他们能够作出知情的治疗和诊断决定。⁵ 为确保对新信息进行彻底评估并及时沟通新出现信号，FDA医疗器械与放射健康中心
⁴ 此类变更可能触发需要新的上市前提交。 ⁵ FDA根据全部适用法律、法规和政策披露此类信息，包括FD&C法第301(j)和520(c)条、《商业秘密法》、《隐私法》以及FDA披露法规。 （CDRH）已建立对支持医疗器械与不良事件或一组不良事件之间新的因果关系或已知关联新方面的信号进行评价的流程。该流程在下文第IV节进一步说明，通常包括：1）从多个来源收集可用信息，2）与受影响的医疗器械公司互动，3）由多学科主题专家团队审查，4）酌情进行其他利益相关方参与（例如外部专家、其他政府机构），以及5）管理层监督。
III. 范围
本指南文件说明CDRH在决定是否就与器械相关的新出现信号告知公众时拟考虑的因素，以及其在发布和更新告知时拟遵循的流程和时间表。本指南仅适用于符合由CDRH监管的器械⁶法定定义的已上市产品，无论监管分类如何；但是，它不适用于FDA 试验用器械豁免（IDE）法规21 CFR part 812下的试验用器械。
IV. 信号与信号管理
关于器械获益-风险概况的知识往往随着器械更广泛分销并在真实世界条件下与更多样患者人群一起使用而增加。 未预期的不良事件可能随着器械使用和患者暴露增加而发生。信号代表医疗器械与不良事件或一组不良事件之间新的潜在因果关系或已知关联的新方面。
以下提供CDRH内部信号管理的一般概述。意图是描述典型的CDRH信号管理流程；每一具体情形将因器械和事实而异。
关于器械相关信号的信息可通过多种来源引起FDA注意，包括但不限于：医疗器械报告（MDR）、MedSun网络报告、强制上市后研究数据、临床试验或科学文献发表的数据、包括行政数据库评价在内的流行病学研究、医疗保健理赔数据或登记，以及全球、联邦或州卫生机构的询问或调查。
识别信号后，召集由多学科主题和监管专家组成的CDRH信号管理团队。信号首先经过细化，据此识别、收集和评价来自其他数据源的额外信息。 信号细化阶段包括与器械制造商的互动，除非因患者伤害风险时间不允许或不可行，例如CDRH无法联系到全部制造商。在信号细化阶段，CDRH尝试更好地理解所观察不良事件或新识别风险的基本性质，包括器械使用与不良事件或风险之间因果关系的可能性， 并就是否该问题有限（例如限于一种器械型号或一家制造商）或可能有更广泛影响（例如某一器械类型多家制造商的产品）进行初步评估。CDRH也可选择向其他利益相关方寻求信息或与其磋商，例如外部临床或科学专家、患者、行业以及其他政府和监管机构。
收集和解释充分表征信号所需额外数据可能很复杂，可能需要时间开展必要分析以充分评估该问题、其对器械性能的影响、其临床意义，并识别适当的风险控制策略。
随着对信号更完整的理解形成，信号管理团队在管理层输入和监督下，识别（如有）用于减轻已识别风险的公共卫生和/或监管行动。FDA有多种不同工具，FDA可根据情形采用，包括但不限于：公众沟通和/或其他外联、请求制造商修改产品标签（包括适应证、禁忌证、警示/注意事项和使用说明）、制定FDA指南文件（包括与上市前试验或要求相关的指南），以及命令开展上市后监测研究。
V. 确定FDA何时应就新出现信号发布公众告知的考量
FDA在评价和向公众告知关于医疗器械的新出现信号过程中考虑许多因素。此项评估不聚焦于假设的获益和风险，而聚焦于其存在和特征有科学证据支持的获益和风险。尽管FDA过去已经并将继续向公众告知新出现信号，CDRH认为适用本指南文件所含因素将改善向公众告知新出现信号之流程的一致性、透明度和可预测性。这些因素可包括但不限于下列：
• 有害事件的可能性（概率）；
- 有害事件的程度（严重性）、持续时间和可逆性； ；
- 获益的程度（例如给定状况、症状或功能改善的程度，以及该器械是否提供维持生命或挽救生命的获益）；
- 数据或信息的质量；
- 器械使用与不良事件之间因果关系证据的强度；
- 患者暴露范围（例如该器械使用有多广泛、暴露持续时间，包括该器械是否预期永久植入）；
- 是否对脆弱患者人群有不成比例的影响（例如儿童、孕妇、老年人、癌症患者、慢性病患者、居家/无人监测患者）；
- 预防、识别、监测或减轻风险的潜力；
- 替代疗法的可及性、风险和获益；
- 即使有新信息患者仍可能无法获得其本应接受之治疗的可能性；
- 对类似或相关器械的影响（例如多家制造商的多种型号）；
- FDA完成对可用信息评估并形成建议的预计时间；以及
- 公共领域已有信息的准确性和可及性。
提供关于新出现信号的公开信息，旨在使医疗服务提供者、患者和消费者能够获得可能有助于其作出患者管理决定的关于器械的最新信息。这并不意味着FDA已明确得出医疗器械与新出现信号之间存在因果关系的结论；关于新出现信号的公众告知也不意味着FDA建议医疗服务提供者、患者或消费者限制使用该器械。 此外，此类告知并不必然意味着当时预期制造商采取具体行动。但是，除非1）可信科学证据支持新的因果关系、但FDA需要额外时间得出更明确结论（例如通过开展额外分析），或2）FDA已得出存在因果关系的结论、但FDA需要额外时间形成建议（例如FDA认为应向其某一咨询委员会征求意见），CDRH一般不拟发布公众告知。FDA的沟通应清楚说明FDA所知和所不知，以及FDA是否建议具体行动及原因。
每当FDA讨论医疗器械安全时，FDA基于可用信息运用其最佳判断，以确定是否沟通、何时沟通以及说什么。 当下列全部陈述适用时，CDRH工作人员拟着重考虑就新出现信号发布公众告知：
- 该信息支持医疗器械与一项或多项不良事件或临床结局之间新的因果关系，或已知关联的新方面 （例如事件发生率或严重性增加或获益降低）；以及
- 可用证据具有足够强度；以及
- 该信息可能对患者管理决定具有重要临床意义 和/或可能显著影响该器械已知的获益-风险概况。
CDRH工作人员拟在收到产生新出现信号的信息后30日内，就是否需要发布关于医疗器械新出现信号的公众告知进行初步评估。若在评价新出现信号期间作出不发布公众告知的决定，FDA工作人员拟在收到新的或实质性信息后30日内，使用上述考量对该决定进行内部再评估。
VI. 公众告知内容与随访/结案
FDA努力使所有沟通清晰易懂。FDA在决定沟通以及沟通内容时，考虑我们的沟通对不同利益相关方的潜在影响以及人类行为要素。FDA认识到，在缺乏背景的情况下提供风险信息可能使患者感到惊慌，导致其停止使用有获益的器械或回避潜在有获益的治疗，或可能导致医疗服务提供者对其患者何种治疗选择可能最佳产生疑问。但是，在某些情形下，若信息经过审慎和周到的沟通，向公众提供早期信息的获益超过这些风险。本指南文件说明FDA在决定是否就新出现信号告知公众时拟使用的因素和流程。FDA认为适用本指南将通过向公众提供其维持和改善患者健康所需的准确、基于科学的信息，帮助FDA履行其公共卫生使命。
新出现信号公众告知的内容可能因可用信息类型以及受影响器械的具体获益和风险而异。一般而言，关于医疗器械新出现信号的公众告知应包括：
• 该公众告知所适用器械的描述；
- 新出现信号的摘要，包括作出发布公众告知决定所依据的客观证据；
- 关于该器械及其使用的已知获益和风险的信息。
除在信号管理过程中与受影响公司互动外，FDA将在发布公众告知前不久告知受影响公司，除非因患者伤害风险时间不允许或不可行，例如CDRH无法联系到全部制造商。
一旦发布新出现信号的公众告知，FDA可提供更新，以：
• 提供自先前公众告知以来收集的与新出现信号相关的新信息；
- 告知公众尚无额外实质性信息可用和/或自上次发布以来器械的获益-风险概况未发生已知变化；
- 告知公众FDA和/或制造商正在采取或已完成的额外行动；或
- 告知公众FDA已完成其评价并确定不需要额外监管或公共卫生行动。
对公众告知的更新应至少每年两次发布至FDA网站，或在必要和适当时更频繁（例如在收到新的实质性信息后），直至信号评价完成并向公众告知FDA的结论。
脚注
[^1]: 见《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C法）第1003条，21 U.S.C. 393。
[^3]: 见 21 U.S.C. 360c(a)(2) 和 21 CFR 860.7。