准备和审查对整体人工盘 (Total Artificial Discs) 的研究用器械豁免申请：行业与FDA工作人员指南
Preparation and Review of Investigational Device Exemption Applications (IDEs) for Total Artificial Discs: Guidance for Industry and FDA Staff
发布日期：2008-04-11
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Investigational Device Exemption (IDE)、Orthopedic 案卷号：FDA-2020-D-0957
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/preparation-and-review-investigational-device-exemption-applications-ides-total-artificial-discs PDF：https://www.fda.gov/media/71039/download
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官方文件全文
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本指南文件确定的问题代表了我们认为需要处理的问题。在制订指南时,我们仔细考虑了FDA决策的有关法定标准。我们还考虑了你努力遵守指南和处理我们确定的问题时可能承受的负担。我们认为,我们考虑了解决指南文件中所提问题最不麻烦的办法。你认为有 一种较轻的 负担方式 来解决这些问题,请遵循“解决最不重负担问题的建议办法”文件概述的程序。www.fda.gov/cdrh/modact/leastboudsome.html。
B. 器械描述
根据21 CFR 812.25,你的调查计划必须包括器械说明,其中应包括:
C. 以往调查报告
请参见关于编写先前调查报告的脊柱系统指南的 " 事先调查报告 " 一节。除了脊柱系统指导中的信息外,你还必须说明所有非临床测试是否都符合良好实验室做法(GLP)(21 CFR Part 58)。(21 CFR 812.27(b)(3)) 否则,我们建议你解释为什么你认为GLP的要求不适用。
- 临床数据 有关本节的信息,请参见脊柱系统指南 " 先前调查部分报告 " 项目1。
说明先前的调查如何影响器械设计后来的改变,应酌情将病人选择和(或)外科手术技术和仪器设计纳入临床数据报告。 (21 CFR 812.27(a))
关于本节要求的项目的详细说明和资料样本表,请参阅“矫形器械应用临床数据演示”(临床数据演示指南)5。
- 动物动物数据 在开始人类临床研究之前,用于确定整个人工盘相对安全的动物数据也必须包括在内。(21 CFR 812.27(a)) 进行动物研究的原因可包括:• 评价不同的设计概念、外科仪器或技术;
根据21 CFR 812.27(a),你必须包括在该器械或其部件上进行的任何动物试验的完整报告,不论试验是不利的还是辅助性的,- 与评价您系统的安全性或有效性有关的信息。动物报告必须具体说明研究的目的,并提供任何支持性病理学、病理学和放射学评估。动物报告还应包括病理学家评价的执行摘要。列入IDE的系统灭菌版本,说明该系统与你们动物研究中使用的系统版本之间的差异,并解释为什么你认为测试和结果是有意义的。
你关于任何动物试验的报告应包括: 确定动物模型和选择动物模型的理由(例如与人体解剖或疾病有关);• 确定研究中使用的器械部件或材料(如颗粒),并说明选择这些部件或材料的理由;• 研究的评价时间点和选择这些时间点的理由;• 每一时间点评价的动物数目和所选动物数目的理由;• 讨论该器械的体能和临床行为预期结果。 我们认识到,选择和验证动物模式可能很困难,因为没有完美的模式。许多动物研究涉及绵羊、山羊、灵长类动物、狗或袋鼠。您应该确保您选择的模型能够满足临床使用中预期的解剖、生理、生物机械学和体积负荷。每个动物模型应适合于研究的目的。
6 Cunningham BW、Orbegoso CM、Dmitriev AE、Halab NJ、Sefter JC和PC McAfee。钛颗粒对后边脊髓节质的开发和维护的影响:活性兔子模型,Spine 15:1971-1981,2002年。 功能动物研究 功能动物测试, 我们建议你 进行所有测试 灭菌成分 最后器械设计。您应该使用功能动物测试控制器 来为您的器械和材料的性能建立参考框架。
功能动物模型应反映器械的预期用途。特别是,你的试验模型和动物体内植入的程度应反映器械的预期用途。
如果在脊椎或标明的脊椎水平上没有全面评价你器械或系统中任何材料的磨损颗粒,FDA可以建议你使用小型动物模型(如兔子)进行研究。本研究的目的是评估对磨损碎片的当地和系统反应(例如生物相容性、神经反应、组织反应和毒性)。
研究中使用的磨损颗粒应代表体积、形状、数量和化学成分(即:不论台式试验产生的磨损碎片数量如何,一组动物应获得足够的剂量,以便在进行历史分析时能够找到颗粒。如果无法识别和定位磨损颗粒,也许无法就粒子迁移或局部组织对器械颗粒的反应得出结论。我们建议为高剂量组群提供1,000万颗粒,尽管视粒子大小和组成情况,可能需要更大数量。血细胞学结果应计入注入动物体内的磨损颗粒总量。例如,如果微粒被注入腰椎,应在注射点和(或)身体其他部分观察到这些微粒。
FDA建议您在整个研究过程中记录物理和神经观察。动物应在3和6个月的时间点上牺牲,尽管根据材料或器械,可能需要更长的时间点。从以下领域评估的每个器官/组织的三个(3)个不同点采集三(3)个样本:脊柱区域、寄生虫区域、杜拉和当地淋巴结。 根据移植物的材料和水平,FDA可以建议你评估其他组织或器官,如脾脏、肾脏、心脏、肝脏、肺部等。和胰腺。 独立的毒理学家应该采集所有样本,分析从样本中产生的病理病理幻灯片。
文献中提及动物研究可能适合于评价对磨损颗粒的生物反应。如果你引用文献 支持你器械的生物反应解释文献研究中的粒子如何代表预期通过体力使用你的器械(例如,由耐久性和(或)磨损测试产生的磨损颗粒代表)。 似宜通过评估对磨损碎片的细胞皮反应来评估骨解的可能性。这种测试可以通过在小动物颗粒植入研究或使用功能性动物研究期间对细胞科反应进行评估来实现,例如,Cunningham等人描述的方法。
- 机械数据 美国食品药品监督管理局建议你通过临床前期机械测试 来描述你的全部人工盘的特征或者,你可以提交一份理由陈述,解释为什么你认为这种测试对于确定器械的相对安全来说是不必要的。必须包括确定受设计、材料、附着脊椎的方法影响的适当机械测试,以及目标病人人数。(21 CFR 812.27(a))。
您的 IDE 必须包含您系统或其部件上进行的所有机械测试的每次测试的完整报告, 无论是不利还是支持,与评价整个人造盘的安全性或有效性有关。(21 CFR.278(a)) 您还必须包括所有机械测试的综合摘要。 (21 CFR812. (b)(3)) 每项测试报告应包括:
- 查明所测试的建筑或次级构筑的构成成分;· 确定测试符合的任何测试标准,包括查明所有偏离测试标准的情况并说明理由;• 测试设置;• 选择装载方式的理由(轴、弯、弯、毒、剪等);• 讨论该系统临床要求方面的结果(参照预期的生理负荷和任何辅助文献)。
除非你们有充足的理由,所有机械测试应代表整个系统最差的个案结构设计,而不是个别部件的机械测试。构成所选最差的大小写构造的器械组件应该是最终的、消毒的部件。当所测试的系统与您的系统有差异时,我们建议你解释结果如何或为什么与建立你的系统的相对安全有关。
试验环境取决于正在进行的机械试验的类型。可能需要在模拟生理溶液中进行其他试验(例如动态和磨损碎片试验)。 我们建议您加入您为每种类型的机械测试选择的测试环境的理由。
所有测试都应说明清楚,并附有明确、详细的理由,证明测试和结果适当且与临床相关。
目前,美国测试和材料学会和国际标准化组织(标准化组织)正在制订测试标准,以便对全部人造盘进行静态和动态定性和穿戴评估。其中两项标准已经公布(ASTM标准F2345-05:关于脊椎人造元件的静态和动态特性的标准试验方法;ASTM标准F2423):功能、营养学和穿戴总分解假肢标准评估指南),我们建议你在拟订试验议定书时参考这些标准。
我们建议进行静态和动态机械测试,以充分描述器械的特性。对于大多数的人工盘设计, 我们建议你进行轴压缩和压缩剪切测试。根据你器械的设计,FDA可以建议进行更多的测试。
静态测试应包括六种最差案例的样本。周期(AF/N)曲线数。两个或两个以上的样本在特定负荷下应存活1,000万个周期。如果动态测试频率超过1-2赫兹,然后您应该解释测试频率对器械材料的影响、测试环境、测试温度和机器精度。例如,如果器械含有粘结材料,例如超高分子分子重量聚乙烯(UHMWPE),您应解释所选择的测试频率如何影响这些材料。
我们建议您在一个或多个运动方向(例如:完全弹性/伸缩, 完全横向弯曲 。 对于您没有测试的任何方向, 我们建议您加入支持忽略测试的理由 。
许多全部的人工圆盘在旋转时不受限制,因此,可能不适用强压试验。尽管如此,应列入不提供强压测试的理由。
我们建议您描述您的器械在运动不同方向的 运动(ROM)理论范围(ROM) (即弹性、扩展、横向弯曲)轴值
耐久性测试的目的是为器械确定磨损生成潜力,并可能评估稳定性。耐久性或穿戴试验应包含包括所有运动方向的循环装填。应将这一试验结合起来,将所有运动方向都纳入一个试验。因为大多数器械都会同时在体内 遇到同时动作(同时运动多轴)FDA建议你们在耐久测试期间 选择两个或两个以上动作我们建议,不论采用何种试验方法,每个试样都按1 000万个周期向各个方向试验。如果单独对一项或数项动议进行测试,您应改变不同试样的运动顺序,以确定测试顺序是否产生任何效果。
由于脊椎的不同区域有不同的ROM,因此耐久性测试参数将取决于器械的预定地点(即宫颈或腰栏)。下表概述了FDA建议的宫颈和腰盘更换测试参数。选择这些参数的依据是对各种合成盘的测试。如果选择了不同的参数,我们建议你提供支持你选择的理由,其中可包括在尸体脊椎模拟运动研究中对该器械进行评估。 因为器械的动静取决于植入程度和使用的测试方法, 如果你提供尸体测试结果,我们建议你解释 尸体测试的结果 如何代表你的器械最差的病例记录器
建议的可变性和穿戴试验参数 脊柱区域弹性/扩展(度)横向交替(度) 轴旋转(度)频率(赫兹)试验期前期(N) 子宫颈 +7.5 ×6 ×2 伦巴 + 7.5 ×6 ×6 ×3 ×2 000万周期
您应进行所有耐久性测试,并在生理解决方案(如牛幼崽血清)中穿戴测试,并从测试解决方案中提取磨损碎片,以进行定性。应从溶液中提取带碎片,采用孔尺寸的过滤器,收集亚微粒。您应包含碎片提取或过滤程序的完整描述 。此外,您应该用体积分布、形状和化学成分来描述磨损碎片的特征,并保留磨损碎片,供未来分析。ASTM F561和ASTM F1877所述方法或类似方法可能有助于收集和说明磨损碎片。
FDA建议您至少每百万个周期收集和描述一次碎片磨损,以确定磨损是否在增加、减少或保持不变。 一些人工盘器械受到限制(即,有有限的ROM),可能需要进行其他试验,以便在器械的ROM的顶部评价该器械。在ROM的顶部进行测试应表明,当该器械达到这些顶部时,该器械不会破裂或产生过度损耗碎片。
取决于您在器械 IDE 中提交的数据数量(例如在美国境外收集的动物数据和/或临床数据),提交 IDE 时, 可能不需要耐久性测试和穿戴测试。 在某些情况下,在进行临床研究的同时进行这种试验,并在你的IDE年度报告和上市前批准申请中报告结果,或许是可能的。我们建议你和OSDB联系 讨论你处理 碎片磨损的生物反应的计划
我们建议你评估高端部件、低级部件和系统中使用的任何盘外空间器的沉降风险。您应该包含一个理由来证明已经进行的测试是充分的。该器械应在剪切(或压缩听觉)中试验,以便在体积负荷中预计,其中应包括适当的安全因素。根据器械的设计,FDA可建议你在一个以上的装载方向评估沉降和驱逐的风险。
由于许多光盘更换器械包括粘合剂材料,这些材料可能受到爬行和压力放松的影响,我们建议你提供测试 来评估这种行为 以及你的理由 来证明已经进行的测试是充分的 你应在最后的连续压缩下 进行爬虫测试灭菌器械,以证明盘片高度在器械寿命期间可以保持。您还应包括随附的歇斯底里分析。
我们建议你通过适当的测试 解决器械部件 沉入脊椎体的风险您应该包含一个支持所使用的测试方法的理由。
我们建议你进行尸骨研究 对照正常脊椎 来评估体内器械的运动范围请解释所选择的尸首样本数量如何支持具有统计意义的结果。
有时,整个人造盘的迁移需要靠压力器械、利门托塔克西和快速的结骨来形成器械的顶板,以实现适当的固定。支持你根据测试结果选择测试和结论的理由应当确定,器械迁移的风险最小。一般来说,我们建议用活体动物模型进行测试,以证明最终板的表面能够迅速生长和适当固定骨骼。我们还建议你提供完整的测试报告,包括选择的测试模型的理由、组织学、增长特征以及实现增长的时间。
我们建议您提供测试结果(如剪切、张力、磨损),以确定器械上任何涂层的稳定性和耐久性。您还应附上一个理由说明您的测试如何支持您的结论。 此外,我们建议您用材料描述涂层,外观特征(如厚度、形态、孔径大小),以及涂层如何应用到器械表面。测试应包括对预期在活体条件下的器械涂层进行评估,以证明涂层不剪切。ASTM F1044、F1147、F1160和F1978所述方法或等效方法可能适合于这些试验。如果涂层不是永久性的,我们建议你描述生物副产品的任何潜在潜力,包括: 降解机制; 化学反应的类型,如果有的话;• 涂层或其任何降解产物是否对周围组织造成任何损害。
我们认为,在具有适当组织学分析的功能动物模型中进行试验,可以对任何涂层进行最佳定性和评估。
- 生物相容性数据 FDA可建议根据用于构成贵系统的材料进行生物相容性测试。请参阅题为“国际标准ISO-10993的使用,医疗器械生物评价”的指南第1部分:8. 补充信息的评价和测试。我们建议你参考AAMI/ANSI/ISO 10993-1或相当的方法来说明你为解决生物相容性而应提供哪类资料。
此外,FDA可以建议动物数据,说明对脊椎内器械材料的反应(见C.2节,动物数据)。
如果任何合成盘部件是由聚合物制造的,我们建议你提供以下资料,说明最终的特性,消毒材料:
• 平均分子量
对于用聚合物制造的任何材料或有可能沥滤的材料,我们建议你对最终、最后灭菌器械:提取应同时使用极地(如盐碱)和非极溶剂(如六溴、乙酰烯)。我们建议您为抽取测试选择的溶剂提供理由。测试报告应包括:
· 所使用溶剂的类型
- 每十亿分之六(ppb)中检测到的浸漏液和杂质的数量。
我们建议你确定每种可浸漏的杂质,无论是质量或数量上的检测,其例子包括:
• 任何低分子重量材料;
- 大陆架生命数据 我们建议你评估所有可能受到保存寿命、灭菌或老化影响的器械(例如那些带有聚合物或可残留化合物的器械)。您应该描述最终的、消毒的器械在老化前后的物质特征,以确定老化是否改变了物质结构(例如:器械分子重量分布、晶体、交叉连接)或机械特性。如果储存寿命或衰老影响到部件的材料,您应在该部件或系统老化前后对该部件或系统进行同样的机械测试。
D. 临床调查计划
为支持PMA应用而提交的临床研究的设计和进行,应提供21 CFR 860.07(c)(2)意义内构成有效科学证据的数据。关于FDA关于数据列报的建议,请参考临床数据列报指南。 脊柱系统指导中提供的许多信息直接适用于全部人工盘的国际数据。为简明扼要起见,本指南只提供与整盘人造光盘有关的具体信息。
- 选择临床调查计划:可行性或试点研究与临床调查研究的比较 与许多矫形植入物的IDES不同,用于合成盘的综合数据往往涉及采用新的器械设计或技术或新的临床终点或评估。从可行性研究或试点研究到用于支持未来PMA应用器械安全和有效性的关键研究,总人造光盘的规程范围可能各不相同。这些不同类型的研究旨在处理不同的问题,收集不同种类和数量的安全性和有效性信息。
您的调查计划必须包含21 CFR 812.25中所列的内容。除了本节中的信息之外,请参见《脊柱系统指南》调查计划一节第1项关于应列入调查计划的信息的建议。
《议定书》的目的或目标 临床协议应从一个或多个明确界定的目标和一个或多个明确界定的假设开始。关于应列入议定书的信息,请参见《脊柱系统指南》调查计划一节第2项,以了解关于信息的补充建议。
研究设计 FDA执行《食品药品和化妆品法》第513(a)(3)节的条例允许FDA确定提交或以其他方式提供的其他证据是否构成有效科学证据,以确定某一器械的安全或效力。执行条例还允许FDA确定现有证据整体上是否足以证明,足以支持以下确定,即有合理的把握,即该器械在根据IDE研究提供的数据提交PMA材料时的安全和有效的使用条件下是安全的和有效的。21 CFR 860.07(c)(2)确定了下列有效科学证据来源:• 由合格专家编写有详细记录的案件记录; 虽然在某些情况下,不受控制的研究可能适合可行性研究,(例如,第3段),但有些情况下,这种研究可能适合进行可行性研究,(例如,第3段)。 建立安全性,评估外科手术技术,和/或端点,在特定情况下,按特定情况注册加注g,同时随机进行同时控制的研究,或根据历史进行的研究
来 来 你 r 有关您应包含的关于您的研究的信息的补充建议。
无论你计划纳入什么类型的控制 协议,你应该把调查和控制组的vi ion 放在一起。请参见...,我们赞扬你提出一个理由,支持将病人集中到一个单一的控制系统,即一个完整的列入标准清单。您的包容标准应该充分界定您计划调查的患者群体。 是否包含 n , 取决于标准和设计是否合适 ,FDA在开发未来关键试验以显示人工光盘系统的安全和有效性时,建议多中心、随机、有前景,同时控制临床试验是适当的,这种研究设计可带来未来获得的数据的好处。它还提供了更大的所有参数,并消除了其他研究设计带来的某些偏差,从而比其他类型的研究设计具有优势。
只要选择的研究设计能提供数据,充分证明脊椎系统的安全性和有效性,并尽量减少内在偏差,就应适当。人造光盘器械是新颖的,目前尚未广泛使用,可能难以制定有效的客观性能标准,以取代临床结果。 无论你将哪种类型的控制 纳入您的协议您应该提供Belo所描述的调查和控制组的完整描述,并应该提供根据公认的科学可靠的临床和统计原则进行研究设计的理由。您应描述您的协议如何解决内在偏见并准确反映您的器械意图的用途。
请参见脊柱系统指导设计调查计划部分第3项。 4. 小时 脊柱系统指南调查计划部分项目3.1和3.2,用于就控制的选择提出补充建议。
如果您计划使用基于文献控制的控制, 即从已出版的研究报告中重新组组。 您应该证明任何元分析 yo 所提供的控制在统计上是有效的 。我们鼓励你与审查处就文献监管问题进行协商。
- 包容C 我们给你提供适合你学习的标准 取决于你的器械, 目标(疾病) populatio 和疾病过程的解剖位置(即宫颈,关于列入标准的其他建议,请参见脊柱系统指南调查计划一节第4项。
除了脊柱系统指导中列出的包容性标准之外,我们建议N-聚变,• 相邻脊椎水平状况,包括放射和相邻脊椎水平;• 基准评估比额表的母分和最高分。
(e) 由于脊椎固有的不稳定性,从分解到整顿,可能出现涉及具有一种以上聚变水平的病人的脊椎固有的不稳定性,通常会显示出圆柱形;
imit 他接下来的章节涉及特定疾病过程和亚解剖脊椎区域,在对先天和青少年先天性小儿科和先天性小儿科疾病进行调查性骨髓硬化诊断中,脱氧病(DDDD)4.6(宫颈病(DDDD))4.6(宫颈病)。
• 说明对前核聚变、无外科手术的任何限制;临床描述(面部退化、盘形高度、骨质炎等);小于5度的骨质疏松症;· 最低骨架条件 不稳定或根据公认的参数确定的稳定状态;和迷你B初级或转移肿瘤,使用某些非聚变脊椎系统可能不适合脊椎肿瘤患者。脊椎转移肿瘤的具体信息见下文17。
与单一聚变水平的病人相比,结果更差。由于对多级运动节奏器械的处理知之甚少,如果你计划列入对两级或以上级器械使用情况的评估,您应包含具有统计意义的样本大小和临床关联性解释,说明 supp 实际临床用途或准确反映您的器械或目标人群的预期用途。我们还建议你将多级聚变的结果与单级聚变的课题分开来划分。FDA还建议,为了保持研究的一致性,您应将任何多种聚变水平的学科研究到仅局限于一两个相邻水平的疾病学科。
单独来说
请参见项目4.1(脊柱系统指南中腰部DD计划一节,以建议列入符合这些条件的主题。
目前,被认为对全部人工光盘的禁忌症。这些病人体内脊椎的轴心、翻译和旋转力量可能导致这些类型的器械早日失效。请参见脊柱系统指南调查计划部分第4.2项,以建议列入符合这些条件的主题。
二级至创伤性骨裂破处理,与允许中至重(中二、三、四和四等和四等中间等级)的甲子环球叶片阳性病人治疗矛盾
纳克
Pseudoarthrsis的evis外科手术,为病人提供全人造盘
- 排除排除标准 r 排除标准完整清单。除了脊柱系统指南所列排除标准之外,我们建议排除标准,处理安全问题,排除主体:• 剩下的盘片空间不足5毫米(但我们建议,如果需要骨折愈合,你们FDA相信立即行动的原则。您应提供配给,支持安全使用整盘人工盘片治疗外伤至外伤的骨折。请参见脊柱系统指导中项目4.3,以了解关于列入符合这些条件的主题的建议。
FDA认为,(五) 共鸣曲、相关的不稳定或两者兼有,不适合选择全部人工盘。不过,如果你打算列入有温和的一等科目,您应该提供理由支持 i 您的器械是安全的 治疗 一级 spondylolisthesis。请参见《调查计划》第4.4项,关于列入具备这些条件的课题的建议的脊柱系统指导。
FDA认为,对以前用于治疗伪发病的核聚变失败,应共同进行修正外科手术。 e Ecommend 你提供的标准应该能充分界定 你计划调查的病人群体排斥标准可以解决与特定类型主题或排他性主题相关的安全问题,这些问题可能对研究结果或数据分析产生负面影响。关于排除标准的其他建议,请参阅脊柱系统指南调查计划一节第5项。
在下文讨论的补充排除标准中。
排除标准应针对安全问题
确定主体,并保留5-7毫米的盘片空间,因为根据器械的具体预定用途或机械,修改这一标准可能是适当的。 );· 除了你计划学习的条件外,还有其他脊椎状况;可能增加额外运动的症状或排除插入器械(你应明确界定和列出排除的条件);
• 慢性药物,影响骨骼新陈代谢(小类、骨骼抑制剂等);
• 具有先天性迟缓症或后天性衰减症,与中央、横向、或脊髓或脊髓的中央/多边综合加速,其治疗会破坏脊椎的稳定或增加运动可能会增加症状;
· 心智迟钝(如果你包括心智迟钝的病人,您应提供使用器械设计在这些科目上支持的理由,并包括诊断组的分层;
• 严重脊髓灰质炎大于3毫米( > 迈林1级);
• 患有严重退化性疾病,包括面部退化性动脉硬化和相邻水平退化,防止器械安全植入,而不会严重破坏脊柱的任何部分,
· 具有非原子畸形,必然造成脊椎或面关口不稳定
• 已经或将要接受任何程序,使患者在手术后缺乏后遗症或中栏或前栏在手术后不稳定,(例如,使用面部节肢解裂器械);以及
• 任何其他脊椎畸形、不稳定、骨质疏松或基发病,从而无法安全使用你的器械或其他外科手术。(你应说明并明确界定进行这些诊断时的放射测量或临床症状的范围,这些测量或症状将把病人排除在你的研究之外;)如, Cobb 角度 > 10。 )
简化或澄清研究设计以有助于简化研究设计和解释研究结果的排除标准,我们建议排除以下主题:
• 脊椎有多个层次;以及(但是,如果包括前科手术的病人,我们建议你提供理由,支持将这些病人与以前没有手术的病人合并。 ) 7. 调查员、调查地点和主题数目 我们建议你具体说明调查员的数量 调查地点和对象关于调查员、调查地点和主题的补充建议,请参阅脊柱系统指南调查计划一节第6项。
- 研究期限和后续时间表 为了适当评估所有安全和主要成效结果,你的研究应设计成包括两年或两年以上的后续数据。关于补充建议,请参见脊柱系统指南调查计划一节第7项。
因为新设计的脊椎器械 往往用来治疗年轻、更活跃的人群的脊椎紊乱我们建议您设计您的研究,以解决在植入后5至10年(即:FDA在批准您的PMA申请9时,可以要求为一项条件。 因此,我们建议,你的IDE议定书应包括所有主体同意长期后续行动。您应登记足够数量的初始科目,以提交长期数据,说明在意外损失后留置的大量专题,以便采取后续行动。
术后 我们建议你详细描述你计划在治疗期间采用的任何其他患者护理程序,例如手术、康复、不动等。重力,重力。
安全性和有效性 对于在每个时间点测量的初级和二级评价参数,你应描述具体的参数尺度和解释方法(即:)以及你的理由和对这些措施的任何证实。关于补充建议,请参见脊柱系统指南调查计划一节第8项。
下文概述了为全面人工光盘研究建议的终点,下文各节将更详细地讨论这些终点。
对于腰脊椎研究,主要评价参数应包括背部和(或)腿部疼痛;以及
对于宫颈脊椎研究,主要评价参数应包括:脖子和手臂疼痛;以及病人ADL功能。
FDA建议你们对治疗的每个脊椎水平和相邻的“正常”脊椎水平、临床和放射学进行评估并编制文件:
- 没有器械迁移;• 没有器械故障;
FDA还可以建议你根据器械的设计,作为研究终点评估:骨质生长;固定是否充分或稳定;• 其他适用参数。
选择以下参数作为初级或二级参数取决于预期用途。
- 神经状态,应在每一时间点进行评估;• 与健康有关的生活质量;
每项主要评价参数的成功标准将因系统设计、病人人数、患者人数、病情、病(见D.10节,研究成功与否)
对于全部人工盘,辐射评估取决于病人人数和研究目标。保持脊椎部分稳定性、缺乏移徙、维持或改进运动范围。
辐射评价应提供关于调查性人工光盘器械的安全信息和有效性信息。同一放射参数的测量往往既能提供安全又能有效的信息。 脊柱系统指南调查计划部分第8.1项,请查阅关于放射端点的补充建议。
我们建议你提供证据,证明操作水平和相邻水平稳定,不允许任何方向在原地滑坡。我们还建议你记录每架飞机可能运动到操作水平和相邻水平的移动程度。
对植入地点进行放射学评估、对最初安置情况进行评估、以及对器械随后的任何迁移情况进行评估,有两种不同的目的。您应确定并记录手术时或手术后立即将植入物成功安置在预定地点。在每次后续的间隔访问中,你应明确评估和记录器械与初始植入地点和理想地点有关的位置。放射测量报告应包括,但不限于,与最初植入有关的位置,与预期位置有关的位置,以及弹性和扩展期间的位置。
除上述测量外,您还应报告您对相邻段退化的放射评估以及这些段的一般状况。
FDA认为,为使植入固定状态被视为稳定,取决于器械的设计,生长区的骨骼应超过骨骼的75% 植入用于生长的界面
对于旨在维持运动的器械,我们建议你用辐射文件维持或改进运动。由移动/扩展平面放射、光学和光学或采用其他专门的放射学方法来估计在作业阶段和相邻阶段对运动的保全情况。您应该解释一下您在放射协议中 如何测量运动
我们建议你评估的辐射效率终点包括: 成功地保存或改进运动(旋转、弹性、扩展、横向弯曲)(a) 基于所处理的解剖水平的生理学及其附近水平的翻译、角运动或两个或两个以上之结合运动;• 没有证据表明有关运动部分之间有连接性心血管骨骼;
对于使用该器械的两级治疗,两个等级应保持运动,以被视为成功。 除了以下信息之外请参见脊柱系统指南关于疼痛和功能评估一般性建议的调查计划部分第8.2项。
我们建议你使用疼痛评估分数, 在特定的后续时间, 以手术前和手术后的方式评估患者疼痛的严重程度和频率。你应该试着区分 脊椎问题造成的疼痛 比如神经根突袭学生在入学和手术后,由于其总体健康状况,可能遭受一般疼痛。 您也应尝试说明该药使用止痛药的类型以及该药会如何影响疼痛评估分数。
对职能的评价应侧重于主体独立运作的手术后能力,例如,他们如何在房屋或邻里移动的能力,或完成与她们接受手术前地位相比的其他日常活动。根据所研究的人口情况,评价还可包括对象恢复娱乐活动的情况。重返工作也是工作人口关心的一个参数。
在确定患者在疼痛和功能改善方面成功的标准时,您应考虑到安慰剂效应10、11的潜力,并使用一个一致的数字值[如关于欧西里残疾指数的15/50],以便在每个主观评估尺度上确定患者是否成功。您应明确说明临床上有意义的改进水平,这与统计上的改进水平可能不同。
由于所谓的减轻痛苦机制之一是保持脊椎水平的运动,用完全人工圆盘处理,您应包含一项分析,以评估运动范围与疼痛和功能结果之间的任何关联(仅作最后分析)。
除了以下信息之外,脊柱系统指南调查计划一节第8.3项,请查阅关于盘片和脊椎高度评估的补充建议。
10 Moseley JB、O'Malley K、Petersen NJ、Menke TJ、Brody BA、Kuykendall DH、Hollingsworth JC、Ashton CM、Wray NP。膝关节炎动脉动手术控制试验,N Engl J Med. 2002 Jul 11;347 (2):81-8, 病人概况载于:J Fam Ppract. 2002年10月;51(10):813。 11 Harris W.H: 骨折和腹骨骨折后臀部的创伤性关节炎:通过麻木节肢结扎J Bone United Surg治疗,第737、51-A、第4号,1969年6月。 我们建议你测量与操作水平相邻的盘高,并随着时间的流逝,跟踪盘高测量的稳定性。FDA不一定为这一参数建议具体的成功标准,因为这些标准将取决于你的器械的预定用途和预期性能。
请参见调查计划部分关于FDA在这些研究中就与健康有关的生活质量所提建议的脊柱系统指南第8.4项。
关于安全评价的其他建议,请参见脊柱系统指南调查计划一节中项目9。
我们建议你报告并分类为补充固定,以及其后与指数水平有关的任何程序。这包括后遗症合并(无论是拆除器械还是离开器械)、减压、在相同、相邻或遥远水平的结扎、头骨切除。其他外科手术应单独报告。
我们建议您也把心智迟钝和动作紊乱的症状列为不利事件,特别是宫颈植入手术调查。宫颈紧张症症状(擦拭标志)和步态分析可能是适当的评估,以确定宫颈植入器是否有这些迹象,允许半受限制或不受限制的运动范围。
使用金属金属表面的臀部植入物使用已公布的信息引起了安全关切,例如肿瘤形成的风险,12 尽管检索分析可能能够解决金属内金属损耗碎片方面的一些安全问题,FDA认为,金属离子释放是脊椎植入器械的问题。FDA认为,所有旨在保持人类脊椎任何部分运动的金属内脏器械的调查规程都应包括血清金属离子水平分析。不妨参考文献中公布的建议,以评价金属-金属共金属总圆盘患者的金属离子释放水平。你的调查应该评估 肿瘤形成和致癌的风险或者,你应提供一条理由理由,并附上证明说明,说明
12 Doherty AT, Howell RT, Ellis LA, Bisbinas I, Learmonth ID, Newson R, Case CP. 12 Doherty AT, Howell RT, Ellis LA, Bisbinas I, Learmonth ID, Newson R, Case CP. 12 Doherty AT, Howell RT, Ellis LA, Bisbinas I, Learmonth ID, Newson R, Case CP. 12 Doherty AT, Howell RT, Ellis LA, Bisbinas I, Learmonth R J Bone United Surg Br. 2001;83(7):1075- 1081. 不需要额外的安全测试,或者您已经通过其他测试充分解决了这些问题。
- 成功主题 主题成功可能包括将客观和主观标准结合起来。在确定在主观自我管理的评估尺度中构成成功主体的临床重大改进数量时,应考虑到安慰剂效应(通常为20%-30%-13、14)。
主题的成功应基于以下各项的成功: 疼痛的初级评估参数; 功能的初级评估参数; 缺乏永久性神经缺陷; 缺乏长期的神经缺陷; 缺乏对疾病和病情的诊断; 疾病和病情的诊断的诊断; 病情的诊断和诊断; 病情的• 没有二级外科手术干预;和
视目标人口、研究设计和研究目标而定,列入其他评估可能是适当的。接受某些二级外科手术治疗或因治疗失败而经历严重不良事件或神经缺陷的患者,应算在内。疼痛和功能的改善应表明临床上的重大好处,例如改进至少一个主观严重程度类别,以证明手术风险(例如“中度残疾的明显残疾”或“中度或轻度疼痛的剧烈疼痛”)的合理性。
关于主题成功问题的其他建议,请参见脊柱系统指南调查计划一节第10项。
- 成功研究 您还应确定临床试验的学习成功率,其中应考虑到治疗的目的、与控制组的比较以及研究目标(例如:所有主要终点参数以及安全信息都应在研究成功与否的定义中加以说明。您应明确识别用于界定研究臂差异的预先指定的可允许差异(delta),并说明其理由。
13 Moseley JB、O'Malley K、Petersen NJ、Menke TJ、Brody BA、Kuykendall DH、Hollingsworth JC、Ashton CM、Wray NP。膝关节炎动脉动手术控制试验,N Engl J Med. 2002 Jul 11;347 (2):81-8, 病人概况载于:J Fam Ppract. 2002年10月;51(10):813。 14 Harris W.H: 骨折和腹骨骨折后臀部创伤性关节炎:用假肢节肢性J骨合体治疗,p.737,51-A,No.4,1969年6月。 应在每个手术后时间点提供学习成功率,但将特别注重研究初级终点(例如2年)的结果。
关于主题成功问题的其他建议,请参见脊柱系统指南调查计划一节第10项。
- 统计分析和数据列报 我们建议你确定在研究开始之前你打算进行的统计分析的类型。采用贝叶斯或常客统计分析方法可能是适当的。请见“非诊断性医疗器械临床试验统计指南”15 和“医疗器械临床试验中使用贝叶斯统计指南”。
如果在研究开始后您转换方法,我们建议您解释并模拟开关的原因,以避免可能的偏差。我们还建议你与FDA讨论任何在改变统计方法之前改变统计方法的建议。
我们认为,统计方法不足以替代你的学习(即通过整个研究跟踪病人或过早结束信息化经济学)。您应在初始 IDE 中提供统计计划,以核算或调整缺失的数据。
分组分析可以帮助您和FDA更好地了解显示该器械的亚人口群体的行为。因此,当您提交PMA应用程序时,FDA可要求进一步进行分组分析,以评估研究用器械在这些亚群中的安全和效力。但是,在对总人口没有统计和临床重大影响的情况下,不应利用事后分析来证明有效性。
为了更好地确保研究收集足够的数据,您的协议应反映您计划在PMA应用中提交的数据类型。
关于统计分析的其他建议,请参见脊柱系统指南调查计划一节第11项。
- 病人数据报告表(病例报告表) 所开发的通用报告格式应包含来自议定书的所有有关资料。 请参看关于通用报告格式建议脊柱系统指南。辐放射报或病人自我评估调查表)必须与这些通用报告格式上记录的数据保持一致。 (21 CFR 812.140(a))
我们还建议贵组织的信息、数据和分析包括以下表格和资料。
操作数据表应记录植入型、大小、所用编号以及任何手术内观察或不利事件。不良事件表应标明与安装器械有关的所有潜在风险。表格还应提供报告其他不利事件的空间,不论是否与器械有关,并包括事件日期、采取的行动和解决日期的空间。在适用情况下,您应在文件中说明事件的严重程度和与器械或程序的联系。
我们建议你提交每个临床评估规模或评估问卷的复印件,例如视觉分析比例、欧西里残疾指数、短表格36。病人满意度 工作状况
我们建议为独立的辐射学审查单列一份通用报告格式。
研究出处表格应记录病人退出研究的理由,例如学习完成、退出或后续损失。
我们建议你列入一个特别测试报告表格,用于报告与你的调查程序有关的任何其他评估的结果(例如:金属离子结果)。
脊柱系统指导调查计划部分第12项详情请查阅。
在使用计算机化或互联网上的病人评估表格时,我们建议你遵循FDA题为“临床试验中使用的计算机系统”的指导。
- 风险分析 根据21 CFR 812.25(c),你的IDE必须说明和分析调查对象将面临的所有增加的风险;尽量减少这些风险的方式;调查的理由;并说明病人人数,包括人数、年龄、性别和状况。 您应提供足够信息,确定获得的利益和知识大于所涉对象可能经历的风险和潜在并发症。在列出所有潜在风险时,您应该根据这些风险是一般的脊椎外科,还是具体针对器械的,来区分风险。关于补充建议,请参见脊柱系统指导调查计划一节第13项。
与器械相关并发症有关的潜在风险的例子包括但不限于:
- 器械断裂、下沉、沉降或脱落;· 异物分解或分系聚变(与运动丧失有关);• 器械或其任何部件的过度穿戴或迁移,即使这种故障没有立即导致整改手术或症状;• 相邻的分层分解;· 神经血管折中二级,以器械对这些结构的撞击;和副产品对当地或远处组织或其他生物组织的潜在致癌潜力或其他生物影响或系统性影响,与在物理条件下就地运行的器械有关的碎片(金属离子释放)或分解产品。
与外科手术方法有关的潜在风险的例子包括但不限于:• 局部排水;
被视为一般外科并发症的潜在风险的例子包括但不限于:• 脑血管事故——死亡。
- 检索研究 我们建议您在您的协议中加入一个计划 来对外植器械进行检索分析这是因为整个人造光盘的长期性能并不好。关于检索研究的其他建议,请参阅脊柱系统指南调查计划一节第15项。
除了在脊柱系统指导中提出的关于检索研究的建议之外,我们建议你分析一下周围骨骼和软(肺血管)组织(在安全限度内)的活体切片,以进行任何炎症或其他反应,以及,在适当情况下,周围组织内金属离子或材料碎片含量。您的协议、标签和外科手术技术手册应包括处理和归还外植器械的具体指示。调查员培训也应涉及调查的这一方面。
- 脊柱性肿瘤 保持运动的器械可能不适合用于主要或转移性肿瘤病的病人,由于疾病过程和辅助治疗 影响骨质质量、脊椎稳定性 以及对象寿命长。但是,如果您选择,在脊椎肿瘤患者中使用运动保留器械,您应提供理由解释为何此类调查在科学上合理,以及预计对相关对象的好处如何大于对相关对象的风险。脊椎系统指南调查计划部分第16项,请查阅关于处理脊椎肿瘤时稳定脊椎器械的补充建议。
E. 监测
您的调查计划必须包含您监测调查的书面程序18 以及任何监视器的名称和地址(21 CFR 812.25(c))。您的监视器必须具备培训和经验,以根据本部分和其他适用的FDA条例,监测调查研究。(21 CFR 8112.43(d)). 关于补充说明,请参看脊柱系统指南的监测部分。
18 如21 CFR 812.46所述,这些程序应针对对不遵守情事的反应。 有关列入信息、数据
您的全面监测计划必须包括以下内容:
• 选择合格的监测员(21 CFR 812.43(d));确保调查员遵守调查计划和要求(21 CFR 812.43(c)(4));• 确保调查员在记录保存和报告方面遵守规定(21 CFR 812.25(j))。
F. 标签标签
根据21 CFR 812.20(b)(10),你的IDE必须包含该系统所有标签19的副本。有关标签内容的建议,请参见脊柱系统指南的标签部分。
除了脊柱系统指导中建议的信息外,你的人工磁盘系统外科手术技术手册应包括:
- 预定用途和指示;· 与主题系统或产品索引相关的潜在风险,为这种信息插入产品。
您应突出或用粗体字标出影响使用安全或当前实践中很少强调使用安全的指示案文。
FDA还建议你将资料列入外科手术技术手册,以便提取该器械并修改原程序。此外,你的外科手术技术手册应说明除改换或再植外的救助程序。
G. 采用事先知情同意技术
根据21 CFR 812.20(b)(11),贵组织的国际编号必须包括向主体提供的所有表格和资料的副本,以便获得知情同意。根据21 CFR Part 50, 在研究对象进入研究阶段之前,您必须取得并记录当事人的知情同意。协议中应解释如何确保调查人员适当获得知情同意并记录知情同意。
19 研究用器械标签必须符合21 CFR 812.5的要求。 此外,知情同意文件必须包含21 CFR 50.25所述要素。关于知情同意文件的补充建议,请参见脊柱系统指南的 " 知情同意 " 一节。
28个
脚注
[^2]:
[^3]:
[^4]: • 器械的预定用途和使用标记;• 支持脊柱型外附的合成盘全片的放大草图或照片;· 完整地书面说明各个组成部分,包括任何组成部分之间如何相互联系;· 完成机械图纸,包括每个组成部分的各个方面和容度,如果适用,包括整个系统的各个方面和容度;· 一份所有安装主体系统所特有的仪器的清单,并附有这些仪器的放大草图或照片;• 查明制造器械部件的材料以及这些材料符合的任何自愿材料标准。
[^5]: · 查明失败机制;• 进行功能研究(如保持运动和/或盘高,不聚变或沉降);处理对粒子和基质材料的生物反应;• 评估生物相容性或毒性。
[^7]: 以充分描述器械特性。您还应当描述您确定器械ROM的方法 。
[^8]: • 聚合物的交叉联系程度。
[^9]: 另见题为“人事管理令引起的批准后研究程序或处理”的指导:• 日常生活(ADL)功能的病人活动。
[^15]:
[^16]:
[^17]: