上市前批准申请和人道主义器械豁免模块化审查：行业与FDA工作人员指南
Premarket Approval Application and Humanitarian Device Exemption Modular Review: Guidance for Industry and FDA Staff
发布日期：2025-01-13
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket 案卷号：FDA-2024-D-5332
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/premarket-approval-application-and-humanitarian-device-exemption-modular-review PDF：https://www.fda.gov/media/73513/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
本指南代表了美国食品药品监督管理局(FDA或Agency)目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
I. 简介
本指南旨在向行业和FDA工作人员说明上市前批准(PMA)申请与人道主义器械豁免(HDE)模块化审查方案，并概述提交或审评模块化PMA或HDE的程序。
本指南中“我们/Our”指FDA器械与放射健康中心(CDRH)或生物制品评价与研究中心(CBER)工作人员；“您/Your”指申办者。
总的来说,FDA的指南文件没有规定法律上可以执行的责任。 相反,本指南目前对一个专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的本指南中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。
II. 背景
在传统的PMA1或HDE2中,申请者提交所有数据,如21 CFR 814.20(PMAs)和21 CFR 814.104(HDEs)所述,同时,不论测试何时完成。 FDA只有在收到所有所需资料后才开始审查。
1 查阅PMA指南文件-FDA网站,以查阅PMA指南文件。 《FD&C法》以成文方式确立模块化审查方法。 3 正如人道主义器械豁免方案指南所述,申请者也可以对HDE采用这种模块化方法。
模块化审查办法旨在提供一个机制,申请者可据此提交非临床数据和制造信息,供在收集、收集利用最终器械设计来汇编和分析临床数据。因此,模块式PMA或HDE是在不同时间提交的、合并成完整应用的章节或“模块”的汇编。这种方法的目的是提高审查过程的效率,允许申请人在完成非临床测试和分析后不久向FDA提交申请单列模块,以供审查。此外,模块法使申请人能够比传统的PMA或HDE应用程序更有可能解决FDA在审查过程较早时指出的任何缺陷。
建议对处于临床研究早期阶段的产品采用这种模块化审查方法。当申请人非常接近提交原PMA或HDE或器械设计处于通量状态或可能发生变化时,这种模块化审查方法是不合适的。FDA工作人员考虑多种科学和监管办法,4 在审查模块式产品管理协议和高级实体期间,简化监管程序。
III. 范围
模块审查方案是传统产品管理协议和高级实体的准备、提交和评价的替代办法。由于FDA认为,PMA和HDE补充材料很少适合模块审查,本文件的范围限于申请批准原《个人资料协定》和《高级实体协定》的申请人。
IV. 定义
外壳是构成PMA或HDE的每个模块内容的大纲和说明。本文件还列出了各科或“模块”的时间表和提交计划。
模块PMA或HDE是按预定和商定的时间表提交的章节或“模块”的汇编,该时间表合并在一起,在收到最后模块后, 成为完整的 PMA 或 HDE 应用程序 。
3 经《民主力量与民主联盟法》第209条修正的该法第515(c)条。 模块是PMA 或 HDE 的一个独立部分,可以独立提交和审查。模块是一套元素、测试、信息等,处理器械应用的选定学科或一组学科(例如生物相容性、非临床和工程工场测试)。经审评组同意,这些学科可按申请方酌情将之分组到每个单元中。除制造和生物研究监测(BIMO)信息外。制造和BIMO的信息应分独立单元提交,除非作为最终临床单元的一部分列入。
模块修正案是申请人向FDA提交的信息,以修改正在审查或关闭的模块。例如,申请人对不足函或最新联系信息的答复可以作为对模块的修正提交。
V. 模块审查的用户收费考虑
正如“市场批准前申请和器械生物学许可证申请的用户收费和退款”指南中所讨论的那样,一个配有有效eCopy的模块式PMA的收费在第一个模块提交后即应支付。如果FDA在付款前收到PMA的第一个模块,在我们收到付款5 之前,将不接受审查。 FDA将通过电子邮件将这一行动通知申请人。 6 当财务管理厅通知CDRH或CBER已收到付款时,FDA就开始审查。更多信息,见FDA指南, " 医疗器械提交eCopy计划 " 。 最后,模块式PMA的用户费用退款处理方式不同于传统的PMA或从模块式PMA转换的原型PMA。
与传统的PMAs和模块化PMAs不同,模块式HDEs与传统的HDEs一样,不收取使用费。
VI. 提交模块式PMA或HDE的工业说明
A. 联络小组
附录一载有模块化审查通常涉及的步骤流程图。第一步是通过电子邮件与主管生殖健康和生殖健康司审查司内的助理主任/主任/主任或主管审查办公室监管项目管理主任/项目管理主任联系,以表明你打算提交模块化的PMA或HDE。协助确定适当的审查司和审查小组,工业和消费者教育司(工业和消费者教育司)9联系CDRR-RH监管器械或COBER办公室。
6 《FD&C法》第738(f)(1)节授权FDA在收到付款之前不接受申请。 申请”和《FD&C法》第738(a)(2)(D)节。 动作。 9 联系办法请查阅工业和消费者教育司联系网站。 通信、外联和发展(COOD)10 用于CBER监管器械。 FDA认为,尽早与适当的分区/小组进行互动,继续沟通将优化模块式PMA或HDE的成功机会。
B. PMA或HDE Shell(1)
与适当的助理主任/主任或审查办公室监管项目管理主任联系(通过电子邮件)时,您应该包含一份拟议壳体的草案。 FDA建议申请人在设计壳建议时,以贝壳样本(附录二 — 贝壳样本)为范本。您应在提案中详细描述每个模块的内容,以便FDA充分了解您计划提交的模块。壳体提案应涉及21 CFR 814.20(PMAs)和21 CFR 814.104(HDEs)所要求的所有要素,以及每个模块的预计提交日期。
如果临床试验期很长,产品开发时间很长,开发 shell 时应仔细考虑提交模块的时间表。在最终确定器械设计之前),可能会导致对器械进行修改,要求你提交补充数据,FDA则需要重新评价封闭模块。
如果计划提交模块化材料的时机不适当,FDA可能不批准关于壳的建议。如果您在6个月或6个月以下之内提交了最后模块,FDA认为,模块审查可能不合适,因为它可能没有足够时间让FDA在接受最后模块之前完成对所有模块的审查。
此外,申请人不应计划密切连续提交模块。提交模块的时间表应让审查司有足够的时间在收到下一个模块(即至少90天)之前完成对一个模块的审查。提交模块供同时审查破坏了模块审查方案的目的,因为FDA无法审查周期缩短的多个模块。如果打算同时或连续提交多个模块,FDA建议提交传统的PMA或HDE。
本提交计划的例外可能是制造模块,如果资源允许,本模块有可能与其他模块同时审查。在贝壳审查期间,应与审查小组讨论这一时间安排。
(2) 对拟议壳牌进行非正式审查 一旦收到非正式要求进行PMA或HDE模块审查的请求,助理主任/主任/主任或审查办公室监管项目管理主任将非正式请求分派给审查工作人员。此人应对下列下列行为负责:
10 可以通过1-800-835-4709或240-402-8010或Ocod@fda.hhs.gov的电子邮件联系OCOD。 向FDA通报建议的任何改动,并就壳牌达成协议。
a. 确定PMA或HDE审查对器械是否合适。 非正式审查的第一步是确认PMA或HDE审查对器械是适当的。被指派的审查员回答了FDA指南中列出的PMA接受审查清单中的一系列初步问题,FDA的指南中“上市前批准申请的接受和提交审查”或HDE申报审查核对清单,“人道主义器械豁免方案”,分别确定PMA或HDE资格。 11 根据对这些初步问题的答复,如果对初步问题的答复表明不应继续审查模块提案,审评员使用上述指南文件中列明的程序通知申请者。
b. 在确认PMA或HDE是适当的监管途径之后,审查拟议的壳牌内容;审评员评估拟议的罐壳的内容,并通报任何建议的修改。如果无法在30天内与指定的审评员达成协议,请与适当的审评组和/或司管理层联系。
(3) 在你与FDA就拟议的炮弹达成协议后,我们建议你们采取以下步骤,提交最后的炮弹。
如果您是提交到CDRH,我们建议您通过客户协作门户(“CDRH门户网站”)以电子方式提交最后的外壳,CDRH门户网站:一旦通过CDRH门户网站提交,CDRH文件控制中心将接收该壳。 最终的外壳也可以邮寄给CDRHDC。 目前CDRHDC的邮件地址可在eCopy医疗器械提交网页上提供。
如果您是向生物和生物伦理中心提交,我们建议通过FDA电子提交网关以电子方式提交最后的壳。或者,也可以通过CBDCC_eMailSub@fda.hhs.gov通过CBER提交文件的电子邮件箱(最多150MB)提交,也可以通过邮箱寄给CBERDCC。有关FDA电子提交网关和DCBERDC目前邮寄地址的补充资料,可查阅CBER-Regulated Proference Internet Reference in evironments in CBER-Regulated Productions网页的电子格式。
为便利登录进程,您应明确指定审查工作人员的姓名,以及您在您的
11 这些问题见于两个清单中的“初步问题”一节;FDA在这一步骤期间不审查整个核对清单。 在你提交的材料中附上一份他们同意你提议的外壳的电子邮件信函的PDF副本,或许也是有益的。在收到你的提交后,FDA指定了一个独特的文件控制编号(壳号),审查工作人员将确认最后确定的贝壳符合商定的提议,并在收到后15天内发出接受函(例如电子邮件)。然后,您可以按照商定的时间表提交模块供审评。
(四) 在正式提交并被接受之后,如果需要更改罐壳(例如,进行器械设计修改,从而需要额外或不同的测试或必要的模块数目的增加或减少),您应通过电子邮件通知审评组,并解释为何有必要作出修改。在对这些变化进行非正式审查之后,FDA不妨与你讨论这些变化。在通过电子邮件收到审评组的同意后,可修改模块的时间或顺序。对于对内容、每个模块的标题或模块数目的重大变化,您应正式提交修订后的外壳,作为您对最终敲定的外壳所做的修正。
C. PMA和HDE模块(1)
在提交模块时,您应明确指定提交文件为模块,并注明首字母中先前指定的弹壳编号和模块标题。FDA在收到模块后,将按顺序排列模块编号。
• 给审查壳的审核工作人员、办公室和司的送文函;· 模块中的测试和结果执行摘要;• 简要的器械说明和业务原则;和
模块之间某些信息(例如器械描述)的重复是必要的,以便分派到该模块的审查人员能够有效地加以审查。
(2) 审查FDA模块的时间框架的目标是,在收到模块后90天内完成对每个模块的审查,并发出短信或接受函。模块化审查旨在根据合理情况具有互动性质。审评组可在审评每个单元期间视需要互动要求申请者作小的澄清或提供补充资料。在完成对模块的审评之前,需要澄清或提供补充资料的未决问题须先通知申请人。接受函通知申请人,模块内的所有问题均已解决。每个模块可以继续在罐壳中确定的预测提交日期内提交,而不论先前模块在系列中的审查状况如何(例如:上一单元的短绌信待答复)。如第六.B.(4)节所述,任何模块对预计提交日期的改动应通过电子邮件通知FDA审查小组,并商定。
FDA打算审查对90天审查时表下一个模块有缺陷的信件作出的修正。当FDA发出一个模块有缺陷的信件时,我们停止FDA对该模块的审查时钟,并暂停该模块。当FDA收到对模块缺陷信函的完整答复时,我们认为这是一个对模块缺陷信函的修改,审查时钟被重设,如21 CFR 814.37(c)(1)所述,提交未经请求的重大修正案,涉及PMAs, 21 CFR 814.37(c)(1)所述,涉及HDEs, 21 CFR 814.106,在审查PMA或住房管理局期间的任何时候,都可能导致FDA推迟答复。
(3) 模块审查对FDA和申请人都具有全部效益,如果模块提交不完整,则无法实现模块审查的全部效益。因此,在将特定模块提交FDA审查之前,你应完成支持该模块所需的所有测试。FDA打算向申请人发出缺陷信,说明在我们收到缺失信息之前,审查可能不会进行。FDA打算在90天内审查每个单元,从提交载有缺失信息的修正案开始。
(4) 如果FDA确定一个模块可以接受后对器械进行修改,您应联系适当的审查人员,讨论和非正式地审查修改和任何必要的测试,以支持修改和测试。如果接受审查的工作人员认为修改是一项重大改变,您应对每个受影响的模块提交修改意见,并附上修改后的内容提要和修改说明。重复测试列表, 以及为支持修改生成的数据。 修改后将重新启用相关模块 。如上所述,FDA打算在收到修正案后90天内发出缺损函或接受函。如果在模块提交后对适用于您的器械的政策和规章有任何修改,FDA建议与审查工作人员联系,讨论是否更新你的模块,如果更新,如何提交更新。未作为修正案提交的最新情况应列入最后单元。
(5) 最后单元的提交 申请者提交最后单元(即最终临床数据、拟议的标签、以及《产品管理协议安全和有效性摘要》和《危险产品安全和可行效益摘要》,将完成模块应用,并参考纳入先前提交的模块,完成模块应用。您应在首字母中明确标明最后提交的模块为“混合 Mudular PMA 或 HDE ”。您应具体(按贝壳和模块标题)提及FDA已经接受的模块,并确定任何有未解决缺陷的模块。为使PMA或HDE完成,您应对最后模块中的所有未解决的缺陷做出回应。
FDA在收到最后模块后,将已完成的模块应用转换成原PMA或HDE,并指定PMA或HDE编号。
(6) 在完成的模块应用程序转换后,在转换成原PMA或HDE后接受和/或归档,在FDA作出接受和(或)提交决定的情况下,将作为原PMA或HDE进行审查。这一决定的依据是,最终模块是否包括完成21 CFR 814.20(PMA)和21 CFR 814.104(HDE)所要求的申请的所有必要信息。
对于一个PMA,FDA的“上市前批准申请的接受和提交审查”指南描述了21 CFR 814.20所要求的资料类型,在FDA提交申请之前,必须提交这些资料。FDA计划利用本指南所述信息作出接受和提交决定。FDA一般在收到最后模块后15天内发出接受或拒绝接受决定的通知书,如果得到接受,在收到最后单元后45天内作出归档或未提交决定。如果FDA决定将PMA归档,申报日期是申请完成的日期,通常是最后单元的接收日期。21 CFR 814.40下的180天“PMA时钟”也从该日开始,如果FDA决定不接受PMA,FDA将发出信函,注明遗失物品。如果FDA决定不将该PMA归档, FDA将向PMA申请人作出不提交决定。
FDA的指导是 FDA的指导“人道主义器械豁免(HDE)方案”描述21 CFR 814.104所要求的信息类型,在FDA提交HDE之前必须提交。FDA在收到最后模块后30天内,将就HDE作出归档或未提交决定。 12 如果FDA决定将HDE归档,提交日期是申请完成的日期,通常是最后模块的接收日期。21 CFR 814.116下的75天“HDE时钟”也从该日起算,如果FDA决定不将HDE归档,FDA将向HDE申请人作出不填的决定。
附录一 - 模块式PMA或HDE流程图
- 每个模块都有一个90天的审查时钟。在确定何时 每个模块都提交。例外可能是制造模块,如果资源允许,无论其他模块何时提交,均可提交。 ** 最初的PMA或HDE审查从区域贸易协定和RTF审查阶段开始,然后进行实质性审查,传统PMA或HDE也这样做。 附录二 - 贝壳样品
公司/器械名称 名称 标题内容 预计提交日期
模块标题(例如,物理化学、生物相容性/毒性、动物/生物) [模块名称,例如,物理-化学单元执行摘要* :HUD指定字母(HDE模块)的复制件或参考件、器械说明和操作声明原则是否符合模块非临床实验室研究参考书目/参考标准,例如: 物理化学试验 生物相容性/毒性试验 动物/生物试验
模块标题(例如,工程/引擎、灭菌/报废/包装、软件) [模块标题,例如,单元执行摘要* 符合单元参考书目/参考书目/模块非临床实验室研究标准操作说明的器械说明和操作原则说明(HDE模块)例如: 工程/基准测试 • 灭菌、货架寿命和包装信息(制造部门还应提供农药信息) • 软件验证和核查信息标题
模块标题(例如制造)** [模块名称,例如:模块执行摘要* 模块执行摘要* :HUD指定信函(HDE模块)的复制或引用; 器械说明和制造信息操作原则; 参考“某些上市前应用审查的质量管理体系信息; 某些上市前应用审查的质量管理体系信息;工业和FDA工作人员指南”
整个PMA或HDE的所有PMA或HDE最终的PMA或HDE模块目录,包括所有模块,包括HUD(HDE模块)SSED或SSPB(即:临床数据(包括协议、结果和分析)• 《销售后计划操作手册》(例如拟议的长期后续研究)(如果适当)最后模块参考书目/参考书目
- 内容提要应载有模块提供的测试和结果摘要。 ** 制造单元应作为一个单独的单独单元提交,不应与其他学科分类。 附录三 - 常问问题
就本 " 常务问题 " 中未涉及的任何具体问题,与设在CDRH或CBER的适当审查司内的助理主任/主任或审查办公室主任或审查办公室监管项目管理主任联系。
- 什么是“样壳”?
本指南文件附录二提供了一个模块外壳的例子。 FDA建议尽可能采用这一模式,理想的情况是最多不超过3-4个单元。然而,我们理解,有时建议的模式不合适,应当加以修改。审查人员将与你合作,建立一个双方在审查期间都能接受的贝壳。
- 在决定是否提交模块式PMA或HDE时,我应当考虑什么?
模块化审查办法的目的是提供一种机制,使申请人能够在收集非临床数据和制造信息的同时提交非临床数据和信息供审查,利用最终器械设计来汇编和分析临床数据。
FDA建议,在决定是否提交模块式PMA或HDE时,你认真考虑开发产品的时间表以及你承诺寻求FDA批准的承诺。如果提交模块的时机不适当,FDA可能不接受PMA或HDE shell建议。例如,如果在提交最后模块的6个月或不到6个月之内,FDA认为模块审查可能不合适。在提交最后模块后6个月或不到6个月之内提交shell提案,使FDA没有足够的时间在接收最后模块之前完成对所有模块的审查。
如果临床试验时间过长或产品开发时间过长,您在开发外壳时应仔细考虑提交模块的时间表。 过早提交模块可能导致改变,需要重新评价封闭模块。
- 从提交模块到提交模块之间的适当时间长度是多少?
您应该提供向FDA提交每个模块的大约时间。选择参加模块化审查方案的申请人应每隔一段时间提交模块(即:这样做将使FDA有足够的时间审查该单元,提供反馈,并在下一个单元到达之前结束该单元。制造模块可能是这方面的例外,如果资源允许,可以与其他模块同时审查。在贝壳审查期间,应与审查小组讨论这种时间安排。 4. 每一单元应该包括哪些内容?
您应该在每个模块中包含以下内容:
• 给审查壳的审核人员、办公室和司的送文函;· 单元中包括的测试和结果的执行摘要;• 简要的器械说明和业务原则;和
此外,您应提交每个模块的完整信息(即所有测试都应完成,并提交结果),这将使FDA能够审查数据并作出决定。可能需要使用某些信息(例如器械说明),以便分派到该模块的审查人员能够有效地审查该模块。如果该模块不完整,FDA打算为所审查模块发出短信。
- 模块式PMA或HDE是否包括区域贸易协定和/或区域信托基金阶段?
模块式产品管管区和高级产品管区没有进行区域贸易协定或区域信托基金审查。在对拟议的壳进行非正式审查期间进行了初步审查,以确定模块式PMA或HDE是否为适当的监管途径。然而,在收到最后模块后,FDA将完成的模块应用转换成原PMA或HDE。当时,审查在开始实质性审查之前先进行区域贸易协定和(或)区域信托基金审查阶段,传统项目主管机构和高级实体也这样做。
- 临床模块是否需要最后提交 ?
该方案的一般目的是使申请人能够处理问题,如果存在的话,每个单元都有非临床数据,而申请人同时利用临床单元的最后器械设计准备和收集临床数据。为此,我们强烈建议把临床模块作为最终模块,BIMO的信息可以作为自己的模块或作为临床模块的一部分提交。如果您不打算将临床模块作为最终模块提交,我们建议您与FDA讨论您的模块计划,以确定是否合适,在提交模块贝壳提案之前。
- 模块化审查期间是否使用了互动交流?
模块审查意在互动性质。审查小组可在每次模块审评期间,通过电子邮件、电话或非正式电话会议,以互动方式要求作出澄清或提供补充信息。然而,我们理解,在我们提出要求时,某些信息可能不易获得。在此情况下,FDA可在短绌信中提出这些请求,作为对现有模块的修正,或在提交模块定稿时处理。 在性健康和生殖健康方面,将指定卫生技术办公室的一名审查员作为每个单元的主要联络点。COBER, 合规和生物质量办公室和产品审查办公室的审查单元;因此,您应讨论与城市和城市发展中心适当的监管项目管理处的联络点。
- 我可否请求延长时间,以解决所查明的缺陷中的所有缺陷? 来信?
没有正式的延期修正请求。如果打算在提交最后模块之前解决缺陷,则应以修订相关模块的形式提交相关信息。如果在提交最后模块之前没有解决缺陷,您应针对最后模块中的缺陷提供应对措施。
- 当我提交我的最后一个模块时,那些杰出的模块会怎么样?
在提交最后模块时,您应该解决先前提交的模块中的任何未解决的缺陷。一旦提交最终模块,FDA即认为壳壳及其模块关闭,并将完成的模块应用程序转换成原PMA或HDE。当前模块和以往模块的所有信息都将纳入对原PMA或HDE的审查。然后,FDA在进行实质性审查之前,将就PMA或仅就住房管理局作出接受决定和提交决定。
- 什么时候我才能为模版PMA 支付用户费?
模块化PMA费用在第一个模块提交后即应支付;见FDA指南“市场批准前申请和器械生物学许可证申请的用户收费和退款”。14 第一个单元的90天审查钟从FDA财务管理办公室通知CDRH或CBER已经收到付款和提供了有效的eCopy之日起开始。
14 《FD&C法》第738(f)(1)节授权FDA在收到付款之前不接受申请。
脚注
[^2]: 见FDA的指南, " 人道主义器械豁免方案 " ,引入了替代监管途径,允许对PMA的提交采取模块化办法。2003年10月26日颁布了2002年《医疗器械使用者费用和现代化法》(MDUFMA),第107-250号公法(第107-250号公法)。
[^4]: 见FDA的指导, " 最不沉重的规定:概念和原则,”以及《FD&C法》第513(a)(3)(D)(二)、513(a)(3)(D)(三)、515(c)(5)(A)、515(c)(5)(B)和515(c)(5)(C)节。
[^7]: 见FDA的指导, " 预先批准申请和器械生物学许可证的用户收费和退款
[^8]: 见FDA的指导, " 人道主义器械豁免方案 " 和FD & C第738(a)(2)(B)(一)节。
[^12]: 21 CFR 814.112(a)