神经血栓切除器械的临床前和临床研究：行业与FDA工作人员指南
Pre-Clinical and Clinical Studies for Neurothrombectomy Devices: Guidance for Industry and FDA Staff
发布日期：2007-06-18
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Good Clinical Practice (GCP) 案卷号：FDA-2020-D-0957
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/pre-clinical-and-clinical-studies-neurothrombectomy-devices PDF：https://www.fda.gov/media/71411/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
1. 简介
本指南介绍了 FDA 关于支持上市前提交的临床前与临床研究的建议，研究对象为用于缺血性中风的神经血栓切除器械。神经血栓切除器械旨在通过机械（即抓取或抽吸）、激光、超声等技术或其组合，回收或破坏颅内脑血管中的血栓。
本指南并未描述上市前通知（510(k)）提交、研究用器械豁免（IDE）或上市前批准（PMA）申请所需的全部要素，而是对 FDA 其他 510(k)、IDE 和 PMA 相关出版物予以补充，不能替代这些文件。
关于 510(k) 的一般信息，参见 21 CFR 807.87 以及题为“传统和缩写 510(k) 格式”和“上市前通知 510(k)”的指南，见 CDRH Device Advice（https://www.fda.gov/cdrh/devadvice/314.html）。
关于 IDE 的一般信息，参见 21 CFR Part 812 或“IDE 概述”（https://www.fda.gov/cdrh/devadvice/ide/index.shtml）。
关于 PMA 的一般信息，参见 21 CFR Part 814 或“Application Methods”（https://www.fda.gov/cdrh/devadvice/pma/app_methods.html）。
FDA 指南文件（包括本指南）不确立具有法律强制力的责任，仅说明 FDA 目前对某一主题的观点，应视为建议，除非引用了具体监管或法定要求。指南中使用“应当（should）”表示建议或推荐，而非强制要求。
本指南所识别的问题代表 FDA 认为在贵机构器械上市前需要解决的问题。在制定本指南时，FDA 仔细考虑了相关法定决策标准，并考虑了贵机构在遵循指南和处理所识别问题时可能承受的负担。FDA 认为已采用解决这些问题最不繁琐的方法。若贵机构认为存在负担更轻的方式，请遵循“解决最不繁琐问题建议方法”文件中的程序（https://www.fda.gov/cdrh/modact/leastburdensome.html）。
2. 监管途径
神经血栓切除器械的监管途径——上市前通知（510(k)）、De Novo 分类或上市前批准（PMA）——取决于能否确定适当的参照器械、器械技术及其预期用途。用于回收缺血性中风患者血栓的机械性神经血栓切除器械按 II 类器械监管（产品编码 NRY），需要 510(k)（21 CFR 870.1250）。
一般而言，FDA 将尝试将以机械以外方法或技术为基础的神经血栓切除器械作为 II 类器械审查。若无法根据贵机构提交的描述性特征与性能数据作出实质性等同判定，FDA 将首先考虑 De Novo 分类是否能提供适当的监管控制；若是，FDA 将以“非实质性等同（NSE）”函通知贵机构并启动 De Novo 程序。
De Novo 分类是否适当部分取决于贵机构器械的风险概况。若无法找到与合法销售参照器械实质性等同的器械，且 De Novo 分类亦不合适，则可能需要 PMA。³ 无论监管途径如何，贵机构均应对器械安全性和有效性进行充分评估。本文件其余部分介绍临床前与临床研究建议。
2 关于重新分类过程的资料,请见“新的第513(f)(2)条——自动第三级指认的评价,《工业和CDRH工作人员指南》,第10页。 某些上市前应用审查系统信息、工业和FDA工作人员指南”,载于_
我们一般建议确保彻底评估所有指为缺血性中风的神经血栓切除器械。
生物相容性 我们建议你对器械材料进行生物相容性测试题为“使用国际标准组织(ISO)标准ISO-10993”的指导意见“医疗器械生物评价第1部分:4 我们建议您选择适合与器械接触时间和水平的测试。 对于510(k)提交,如果同一材料,经过相同材料处理,用于与对象接触的相同类型和时间的参照器械,您可以指定参照器械,代替提供生物相容性测试。
临床前评价 通过台架和动物测试进行临床前评价有助于评估指为缺血性中风的神经血栓切除器械的可用性、安全和有效性。下文介绍我们关于台架和动物检验的建议。然而,根据你器械的设计、技术和性能,我们可以建议进行更多的临床前评估。
A. 试验议定书
我们建议试验协议说明明确界定的试验目标,并说明理由,支持你认为终点和通过/不合格标准有意义和在临床上具有相关性的信念。
B. 试验方法和条件
我们建议你明确说明测试方法和实际测试条件。我们建议您在模拟实际临床条件的环境中,在适当和可行的情况下进行临床前测试。
C. 已评价实际器械
我们建议你说明你是否使用了由具有代表性的制造工艺制造出来的神经血栓切除器。否则,我们建议你提交一份理由陈述,解释你是否认为你测试中使用的器械将足以评估最终完成的器械。
D. 统计分析
我们建议你提供其样本规模的理由,我们建议你报告的结果酌情包括:
• 95%的置信间隔。
我们还建议你提供一种概率衡量标准,说明你与其他器械或控制组作任何比较的统计意义。
台架测试 我们建议你进行台架测试,以评估你的器械:可操作性;灵活性;耐用性;压力。 我们建议您为其中每一个特性设定器械故障端点,以便在使用说明中传达适当的信息。
动物检测 如果你进行任何动物试验,我们建议试验涉及可用性、(即可操作性和灵活性)、安全和有效性,如下文所述。外科手术器械处可以回答你有关动物测试的问题
A. 可用性
我们建议你评估 神经血栓切除器械在动物模型中的可操作性和灵活性我们建议您评估用户在动物的临床条件下可靠地部署和使用神经血栓切除器械的能力(即:反映该器械使用迹象的脑神经血管。我们还建议你使用动物测试来评估最大尝试量,使使用者能够安全取出或销毁血块。
B. 安全
脑血管船缺乏邻近组织的支持,与周边血管相比,可能会造成更多、更多的安全问题。如果器械与容器壁(例如激光或吸附器械)发生接触或相互作用,我们建议你评估器械可能造成的组织损害的程度,最好是在动物模型中 体型相当的血管上
我们还建议你评估血管墙的完整性,并监测在器械部署期间凝块地点的近速、相邻和分解的血管,对于释放能量的器械,我们建议您在使用器械时 监视容器壁和周围组织的任何温度变化。
我们建议你评估 神经血栓切除器的出血和血栓 潜力
为了评价该器械出血潜力,我们建议您在使用该器械后对血凝块现场的容器和组织进行生理评估。
为了评估该器械的血浆潜力 我们建议你量化血压 包括数量、大小和位置或分解到一个动物模型中体积相当的容器中的凝块点。
C. 效力
我们建议你证明 器械能捕捉或摧毁 变体大小、凝固和成分(如纤维素、微粒素、小板类成分)的血栓我们还建议你说明你的器械是否在使用期间或之后造成较小血块的形成。 我们建议你使用动物模型和比较控制组的注射凝块 来描述重新剖析的成功率
- 临床研究 FDA认为,本指南文件所述神经血栓切除器械是21 CFR 812.3(m)(4).5所界定的重大风险器械。必须根据《研究用器械豁免（IDE）条例》(21 CFR Part 812),对神经神经血栓切除器械进行临床研究。除了要求获得FDA核准的IDA外,此类审判的发起者必须遵守关于机构审查委员会(21 CFR Part 56)和知情同意(21 CFR Part 50)的条例。 该处可以讨论你们关于开发一项IDE协议的任何问题,或讨论在美国境外收集的临床数据。
您的临床研究应针对以下建议:
A. 选择对象
我们建议你的临床研究 招收有 治疗隔离证据的病人例如,如血管隔离(心肌梗塞0级流中血栓解)或与最小溢出(TIMI一级流)相对照的渗透(TIMI1级流)的血管分布与该对象的神经诊断结果一致的血管分布。我们建议您评估脑血管造影的隔离程度。 如果您打算使用不同的方法, 请联系普通外科手术器械处 。
您的包容标准还应具体指明国家卫生系统规模研究所(NISSS)的4年级学生。我们建议你采用随机化计划,按照NIHSS分数对足够数量的科目进行分级,以确保治疗与控制武器之间的分数分布相似。我们认为,这种随机化办法可以改进结果比较。
第6页
协议中应明确说明您是否打算为将因缺血性中风而接受经批准的药物治疗的病人注册,未能通过经批准的缺血性中风药物疗法的人,或没有资格通过经批准的缺血性中风药物疗法的人。如果您打算结合未经批准而使用或使用该指示或使用途径的药物治疗方法研究您的器械,我们建议你与FDA合并产品办公室联系,以确定管辖权。更多信息可在合并产品办公室网站查阅,网址是:（见 FDA 相关指南）
排除标准 我们建议你排除下列主体:
- 怀孕
- 已知对放射对比物剂的高度敏感性
- 目前参加另一项调查性药物或器械研究
- CT或磁共振成像(MRI)显示显示出血的证据 · 颈动脉解剖、高等级性心肺衰竭的血管学证据,以防止接触凝血块,• 不受控制的高血压,被定义为:收缩性血压 > 185或异位性血压 > 110,除非连续的隔膜抗血压,否则无法加以控制。 • 过去48小时使用IV肝素,PTT > 2.0 使用IRR的Warfarin抗凝聚剂 > 3.0 使用盘点计数+0.30 000。
我们建议使用神经血栓切除器在症状发作后8小时内开始治疗。如果你计划在症状发作后8小时以上开始治疗,我们建议你解释延迟的原因。我们建议你记录症状发作的时间。
第7页 与症状发作有关的神经血栓切除器械治疗的开始和完成时间应属于研究程序所规定的时间窗口。 (因此,我们建议你排除那些从睡眠中醒来的有症状的患者。 ()我们建议你记录从症状发作到开始和完成神经血栓切除器的治疗的时间,并且把那些在时间窗口之外治疗的患者排除在外。如果您的审讯是为了在症状发作后8小时以上开始治疗,我们建议您在提交IDE之前 与普通外科手术器械处讨论您的试验设计。
克洛特载重:位置、大小和生态学,以对治疗和控制的人口进行有意义的比较,我们建议您只包括前置或后置循环中中风的科目。 我们认识到在前门或后门传播的科目上注册有困难,因此,我们将考虑研究这两类科目。如果您将两种类型都包括在内,我们建议您提供每种类型的子集分析。 我们建议您评估该实验物的血块的来源、大小和密度。 这些评估可以包括CT-Angics 或其他评估凝块特性的技术。 影响栓塞源与异性或慢性隔离的可能性的主体变量对于记录确定未来研究的主题非常重要。 因此,我们建议你将下列主题变量记录在案:• 心动回声心动图结果;
我们意识到很难为中风治疗研究招生科目,以及需要按照目前的缺血中风护理标准提供控制对象。 由于这些挑战,如果各种研究设计在科学上是健全的,并涉及相关的安全和有效性问题,包括与其他合法销售的器械或疗法随机比较,我们将对这些设计进行审议,或同时实行控制,将治疗手段与护理标准进行比较。我们建议您在提交IDE之前 与普通外科手术器械处讨论您的研究设计和统计问题
B. 初步评估
初步评估应包括以下衡量标准。 血管学
6 急性缺血性中风中机械内叶切除的安全性和功效:MERCI试验的结果,Stroke 2005;36(7):1432-8。
我们建议你使用血管定级法迄今公布的斯特罗克研究使用了TIMI流动等级表7.8,9 TIMI等级表为0-3级,0级完全排出,3级正常流动。我们建议你列入抵押资金流量的分级。 10 关于重新剖析的进一步讨论,请参阅第12节。 终点 我们建议初步评估包括CT扫描,排除腹腔内出血或其他被排除的病理学。还应利用CT扫描来评估低密度的数量。在使用对急性中风科的磁RI扫描而不是CT扫描的中心,磁RI扫描可用来显示没有出血。
我们还建议你用3或4秒脑血管成像法来评估实验对象,我们建议你记录凝血块和血流的位置(TIMI比例)。我们还建议你记录是否有抵押品存在或缺乏,因为这可能是临床结果的重要预测。
我们认识到,在磁共振成像上使用扩散和聚变错配,或有证据表明,在CT穿透扫描上存在缺血性脑膜,可能有助于选择更可能受益于再血管剖析的科目。如果研究旨在评估输精和扩散不匹配,我们建议您在提交IDE之前与普通外科手术器械处讨论这一问题。
我们建议您在入学前和治疗开始前使用NIHSS评分来评估科目。我们亦建议您从主题或照顾者处获得该主题的历史Barthel指数及修改的Rankin等级分数,
7 G J del Zoppo、Higashida RT、Furlan AJ、Pessin MS、Rowley HA、Gent M;PROACT调查员。第二阶段,通过在急性中脑动脉脉冲中直接投射进行重聚抗紫外酶随机试验,1998年,Stroke;29:4-11。 8 用于中风的气动质内质质质酶,PROACT II研究:随机控制研究,JAMA 1999年;282(21):2003-2011年。 9 Gobin YP, Starkman S, Duckwiller GR, Grobelny T, Kidwell CS, Jahan R, Pile-Spellman J, Segal A, Vinuela F, Saver JL. MERCI 1 : Gobelny T, Kidwell CS, Jahan R, Pile-Spellman J, Segal A, Vinuela F, Saver JL. MERCI 1: 5, Server JL. 5, Gobelny T, Kidwell CS, Jahan R, Pile-Spellman2004年Stroke;35(12):2848-54。 10 Higashida RT, Furlan AJ, Roberts H, Tomsick T, Connors B, Bar J, Dillon W, Warach S, Broderick J, Tilley B, Sacks D; 10 Higashida RT, Furlan AJ, Roberts H, Tomsick T, Connors B, Bar J, Dillon W, W, Warach S, Broderick J, Tilley B, Sacks D; 10 Higashida RT, Furlan AJ, Roberts H, Tomsick T, Connors B, Bar J, D美国干预和治疗神经放射学学会技术评估委员会;干预放射学学会技术评估委员会:为中心缺血症进行脑内脑血栓解析的试验设计和报告标准。2003年8月;34(8):e109-37。 11 Higashida RT、Furlan AJ、Roberts H、Tomsick T、Connors B、Bar J、Dillon W、Warach S、Broderick J、Tilley B、Sacks D;美国干预和治疗神经放射学学会技术评估委员会;干预放射学学会技术评估委员会:为中心缺血症进行脑内脑血栓解析的试验设计和报告标准。2003年8月;34(8):e109-37。
第9页
C. 后续评估
后续评估应包括以下衡量标准。
我们建议所有对象都有血管学,以评估在程序结束后立即恢复流量的程度。我们建议由独立的放射学家来审查所有血管图和用于评估恢复流量的任何其他成像。在利用后续血管成像法进行功效分析时,独立评分TIMI等级很重要。
我们建议您在神经-脑切开后24小时内获得CT扫描,并在排放时进行出血或其他事件评估。我们还建议,在30天和90天的后续时间点进行磁共振扫描、CT扫描或其他成像评估。我们建议你记录所有无症状和症状出血的发生和率。我们还建议,在90天后的后期内发生任何神经衰减后,立即获得CT扫描。
我们建议您在程序结束后立即获得国家卫生调查局和最低要求调查局,并在24小时、7-10天(或从医院出院时)、30天、20天、30天、我们推荐一名被蒙在治疗组后面的经认证的检查员或神经科医生进行评估。我们还建议你获得国家健康调查系统评分、最低收入调查、Barthel指数和格拉斯哥成果等级评分或程序之后30天和90天用于初级结果计量的任何其他得分。 研究期间,我们建议你记录 任何神经衰变的课题的严重性 与国家健康与健康研究所。
D. 成果措施
成果措施应包括以下计量。
安全终点 我们建议你记录并报告所有不利事件 不管你是否认为它们与器械有关包括根据对不利事件进行24小时的血管测量结果被排除在外的人,或直到开始替代中风治疗为止,以先到者为准。
所记录的不利事件应包括:未能部署器械或清除凝血块;• 血管受伤导致出出血,包括亚亚亚拉克诺尼德出血
· 被治疗的中风出血变异;• 在以前不涉及的其他领土上重新隔离或中风;
我们还建议你对不利事件的严重程度进行分类。严重不良事件(在某一科目上无法成功治疗)应包括脑内出血、动脉解剖、心肌梗塞和死亡等症状。我们建议你报告一下 在前额或后期循环中 无症状出血率和新中风
我们建议您单独记录 与神经系统恶化有关的不良事件我们认为,国家健康调查系统4点的变化应记录为神经恶化和不利事件。
我们还建议你记录在部署器械期间发生的不利事件,并在确定这些事件时列入这些信息。
确定你器械的主要功效终点将取决于其设计、技术和使用迹象。终点应针对以下测量。
您的临床有效性终点应该是 30天90天的结果评估 任何适当的, 验证的神经损伤等级,适当措施的例子包括最低要求、NIHSS分数、Barthel指数和Glasgow成果尺度。适当的临床终点和统计方法的选择取决于器械和研究设计。
我们建议您使用 TIMI 分级法 来记录在使用器械进行治疗前后的流量 重新剖析成功率重新定位的成功应当定义为,按照程序,在所有血管成形血管上建立TIMI二级或三级流动。我们还建议你评估研究中任何技术的可复制性,以评估无足轻重的体积,并包括一个适当的控制组,以验证这一代孕终点。我们认为CT上 的无脚的大小是
12 使用机械抽取器械处理Basilar 动脉代谢器械,2002年;33:2232-2235。
第11页替代端点尚未验证,但可作为二级替代端点。
成功措施衡量标准 学习成功的定义取决于您选择的主要功效衡量标准。对于使用最低要求的临床结果进行的研究,我们建议你们将成功定义为:与未经处理的控制措施相比,成果良好的主题(核心为0-2)数量大幅增加,与其他有效器械或治疗方法相比,其结果或同等结果。我们建议你比起控制(等同或优越)衡量安全成功的程度。主要安全和功效终点应包括对意图治疗的实验对象、治疗的实验对象和观察实验对象的分析。
临床替代信息来源 如果你认为已发表的报告足以支持你器械的安全性和有效性,你可以提交这些报告供我们审查。
脚注
[^1]:
[^3]: 见《联邦食品、药品和化妆品法》(21 U.S.C.360c(a))第513(a)节。另见关于PMA应用的NQO和“质量”的讨论。
[^4]: