根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第522条的市场后监督：行业与FDA工作人员指南
Postmarket Surveillance Under Section 522 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2022-10-07
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市后 案卷号：FDA-2011-D-0514
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/postmarket-surveillance-under-section-522-federal-food-drug-and-cosmetic-act PDF：https://www.fda.gov/media/81015/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
根据《联邦食品、药品和化妆品法》第522条的上市后监督：行业与FDA工作人员指南
本指南代表 FDA 目前对该主题的观点。它不为任何人确立任何权利，对 FDA 或公众亦不具约束力。若替代方法满足适用法规与条例的要求，您可采用该替代方法。如需讨论替代方法，请联系本指南扉页所列的 FDA 工作人员或负责办公室。
I. 简介
《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C 法）授权 FDA 要求制造商在器械批准或清关时或之后的任何时间，对 II 类或 III 类器械开展上市后监督。上市后监督是对监测令所要求数据的积极、系统、科学有效的收集、分析与解释，¹ 以解决有关器械安全性和有效性的重要公共卫生问题。
本指南文件将协助受第522条(522条)上市后监视令(522条)监管的器械的制造商,提供:• 概述《FD&C法》第522节;o 及时提出实现经核准的上市后监督计划的建议;和关于入学时间表的建议,以帮助及时完成上市后监督;
该指南文件还旨在提高利益相关方对FDA发放和追踪522份订单的方法的透明度。我们增加透明度的倡议包括将制造商处理522项订单的进展情况公布在FDA网站上。
总的来说,FDA的指南文件没有规定法律上可以执行的责任。 相反,FDA目前对一个专题的想法,只应视为建议所要求,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。
II. 上市后监测进程
当FDA发现一个潜在的问题,使用一种可能值得进行上市后监控的器械(如下文第二节B所述),相关审查组可评估522项命令是否适当,是否符合法定标准。
《FD&C法》第522节,21 U所要求的《联邦法典》第360(1)节授权FDA在下列情况下要求上市后监控:
• 二级或三级器械,其失灵很可能对健康造成严重的不利后果(《FD&C法》第522(a)(1)(A)(一)节);
• 二级或三级器械,预期在儿科人口中使用量很大(《FD&C法》第522(a)(1)(A)(二)条);
• 二级或三级器械,拟在人体内植入一年以上(《FD&C法》第522(a)(1)(A)(三)(一)节);或
• 二级或三级器械,意在作为在器械使用设施之外使用的维持生命或维持生命器械(《FD&C法》第522(a)(1)(A)(三)(二)节)。
3522 上市后监视研究数据库网页: FDA可确定适合二级或三级器械生命周期中任何一点的上市后监控的器械问题,符合《FD&C法》第522(a)(1)(A)节确定的法定标准。这些问题可通过各种来源查明,包括分析不利事件报告、召所要求或纠正行动、批准后的数据、审查上市前数据、审查上市前数据,其他政府机关的报告或科学文献的审查。
下文列出了在上市前和上市后时期可能引起后市问题的情况所要求的实例。
• 更好地了解不利事件报告或出版的文献中报告的可疑问题的性质、严重性或频率。
• 获取与现实世界临床实践有关的器械性能的更多信息。
• 处理可移植器械和其他器械的长期或不经常的安全和效力问题,上市前测试为这些器械提供的信息较为有限。例如,对一种器械的上市前评估可能基于代用标记。 一旦该器械实际销售后,上市后监测可能适合于评估该所要求的器械在检测或治疗该疾病或状况方面的效力,而不是代孕人通过上市后监控收集的数据可能包括用于长期使用的器械故障率所要求或故障率,或因器械使用而导致的潜在后遗症事件。
· 更好地界定在一种器械被推销后发生意外或无法解释的严重不利事件时,问题与器械之间的联系,如果严重不利事件的性质发生变化(例如严重程度),或严重不利wed的频率增加。
在评估发出522项命令是否适当时,考虑以下多个要素:目的是确定是否应下令对二级或三级器械进行上市后监视。此外,FDA还可以酌情在发出522份订单之前与外部利益相关方接触。
FDA在决定是否发出522号命令时考虑的一些因素包括:
• 是否满足《FD&C法案》第522节的法定标准?
公共卫生问题是什么?公共卫生问题的界定是小组讨论的最重要因素。
• 公共卫生问题基于什么?它应当基于FDA对现有数据的评价。例如,包括但不限于对上市前提交材料的审查所产生的科学/医疗关注所要求和/或对上市前数据中观察到的问题、回顾和/或观察。医疗器械报告、个案研究、文献或其他资料来源。
• 公共卫生问题是具体针对特定器械还是具体针对特定器械类型?
• 用于考虑批准或批准条件的器械,公共卫生问题是否可以作为上市前问题而不是作为522项命令的一部分加以处理?
• 是否有任何其他数据来源(例如,多指标类集调查、出版的文献、真实世界数据(RWD)来源)或行动(例如,订正标签、公共卫生通知、召回),或两者兼而有之,可用于处理公共卫生问题,而不是522项命令?
• 进行另一项正在进行的研究(例如:21 CFR 814.82(a)(2)和21 CFR 814.82(a)(9)中介绍的核准后批准前申请(PMA)研究涉及公共卫生问题?
· 应建议何种类型的522号上市后监控设计? 应考虑不同种类的上市后监控的可行性和及时性。
• 应考虑结合何种努力来解决公共卫生问题? 此外,在适用的情况下,对上市前审查有何变化?
如上所述,规约授权对“预期在儿科人口中大量使用”的二级和三级器械进行后市监视,并授权FDA命令将后市监视作为对预期在儿科人口中大量使用的器械进行清关或批准的条件。因此,要具体考虑预期使用儿科的器械。
请注意《公共卫生服务法》(《公共卫生法》)第402(所要求)(j)(1)(A)(二)节(42 U.S.C.,第42段)。第282(j)(1)(A)(ii)节还规定,“第282(j)(1)(A)(ii)节要求的任何小儿科上市后监控”
4 第522条第2款(a)项(1)(A)(二)项和第522条第2款(a)项(1)(B)(5)项。FDA将儿科人口解释为在诊断或治疗时21岁或21岁以下的病人,即:从出生到21岁,一直到但不包括病人的22岁生日。这一定义与《FD&C法》第所要求的第520(m)(6)(E)(一)节中“小儿病人”的定义相一致,与第522节中的儿科使用标准同时被添加到《FD&C法》中。 “522”被认为是“适用的临床试验器械”。儿科上市后监测必须符合《公共卫生和健康法》(42 U.S.C.§282(j))第402(j)节的登记和提交结果要求。有关这些要求的更多信息,请查阅
FDA打算与制造商合作,帮助FDA确定进行522次上市后监测小儿科研究的适当时限。
522号命令将具体说明受监视令监管的器械以及所要求的原因(即:6 命令通常还将包括任何一般或具体的指导,以协助522号订单的制造商拟订上市后监督计划。 7 FDA打算确定所涉的上市前提交材料(即:第522号命令中的[510(k)]、PMA、人道主义器械豁免申请或De Novo请求)预先通知[510(k)]、PMA、人道主义器械豁免申请。第522号命令还可以包括某些监测计划里程碑的时限,如科目入学、数据累积和提交最后报告,如果制造商不同意任何根据《FD&C法》第522节522条要求上市后监控的命令或条件,a 制造商可要求根据《FD&C法》第562节(见《FD&C法》第522(c)节)进行审查,21 CFR 822.7进一步说明了其他备选办法。
《FD&C法》第522(a)(1)(A所要求)节规定,该局可在批准或批准器械时或其后任何时间发布上市后监视令。当市场批准时正在考虑签发522份订单时,FDA可酌情向制造商通报522份可能的订单和监视计划时间表。根据第522(b)(1)条,每个制造商必须在收到订单后30天内8 制定上市后监视计划,并提交FDA批准(另见21 C.F.R.,第21段)。《FD&C法》第522条第9款和第822.10款第522条第2款(b)项第1项规定,制造商必须在发布订单之日起15个月内开始上市后监控。FDA通常认为,上市后监测是在第一个科目注册时开始的,如核准的监测计划所述。对于不涉及科目入学(如非临床研究)的计划,FDA认为,一旦数据权责发生制开始时,即如核准的监测计划所述,上市后监视已经开始。
根据FDA的经验,要求以预期目标方式登记科目的监视计划,更有可能按照所要求的522号订单发出之日起的以下建议时间表及时完成。
• 15个月内开始研究
8 本指南通篇使用“天数”或“日历日”一词是为了指日历日,区分日历日和工作日(如21 CFR 822.34所述)。 9 关于非临床监测/研究数据,可使用应计里程碑报告来跟踪进展情况。 • 20%的科目在18个月内注册;
III. 上市后监测计划
FDA将为每522份订单分配一个上市后监视(PS)订单编号(即PS)。制造商在提交拟议的上市后监督计划时,应注明指定的PS订单号,并按指定的PS订单号审查监督计划。如果522个订单中存在多个上市后监控问题,需要不同方法解决每个问题,然后就每个问题提交一份单独的上市后监控计划,并按PS订单号的个别要求跟踪。FDA将确认收到以独有文件编号确认的每份提交的计划。 10
制造商必须在收到522号订单后30个日历日内提交上市后监控计划。 11 参见《FD&C法》第522(b)(1)节和21 CFR 822.17,FDA将审查上市后监测计划,并在收到后60个日历日内作出反应。FDA打算迅速审查上市后监测计划,并与制造商进行互动合作,以便在收到计划后30个日历日内作出决定。制造商应优先解决FDA发现的任何监测计划缺陷,并与FDA互动合作,以便于在522个订单发布日期后60个日历日内完成全面监测计划审查。
21 CFR 822.9概述了上市后监督提交的一般内容和格式。FDA内部核对表见附录1,该核对表用于根据21 CFR 822.9确定提交是否行政上完成。
如21 CFR 822.10所述,在上市后监控计划中必须包含以下各节:• 上市后监视计划目标涉及监视问题12或拟使用的方法13 (见本指南第三节E);我们建议列入假设和成功标准
11 《FD&C法》第522(b)(1)节和21 CFR 822.8。
临床研究”(见)。 21 FDA指出,酌情有可能通过对来自社署来源的数据进行预期或追溯分析,满足522份订单的要求,器械登记和电子健康记录等。如果已经存在具有充分相关性和可靠性的《生殖健康标准》,且器械制造商将及时进行预期分析,关于医疗器械使用真实世界证据的补充资料,见FDA《指南》,“使用真实世界证据支持 《医疗器械监管决策》,可在
30 上市后监测计划中确定的里程碑将是FDA打算用来评估研究状况的里程碑(见第三.D.节,第3节,第4节)。与报告和上市后监测状况有关的更多详情,见第四、五、九和十节)。
• 《上市后监测报告》的内容和时间31
除上述项目外,FDA还建议上市后监测计划包括以下内容:分析类型、将评估的数据终点、内容(即待张贴的终点),并提议在FDA522号上市后监测研究数据库网页上张贴的次数。 • 背景部分(例如,简要描述器械、管理历史、使用标志)以及入学和征聘计划。
一般而言,《FD&C法》第522(b)(1)节授权FDA下令进行未来上市后监视,为期36个月,除非制造商和FDA同意延长这一时限,或:如果在FD&C法案第562节所述解决争端完成后没有达成协议,则根据FD&C法案第522(b)(2)节,FDA可能按命令规定,对预计对儿科人口有重大用途的器械进行36个月以上的预期监视,如果为了评估该器械对增长和发展的影响或增长、发展、活动水平的影响而需要这一期限,FDA可以与制造商互动合作,帮助 FDA为522次上市后监测研究确定了适当的儿科研究时间框架。
FDA将评价拟议的监督计划,以确定该计划是否属于行政性质
因此,FDA可发出下列信件之一:33
• 不可接受信函 -- -- 本信是当提交被认为行政上不完整时发出的,因为其中不包括21 CFR 822.9和822.10要求进行实质性审查的项目。FDA用于确定提交是否行政上完成的内部核对表见附录1。 • 核准函 -- -- 这封信表明FDA已核准所提交的拟议的监视计划,以及与监视计划有关的任何具体要求或建议。
• 严重缺陷函 -- -- 本信列举了与该计划是否将导致收集有用的数据以解答监视问题有关的严重缺陷。制造商必须在规定的时限内处理这些缺陷和/或要求具体资料的要求,然后才能批准监测计划。 34
• 不满信 -- -- 这封信表明FDA不同意提交的计划,因为FDA已经确定,它不可能收集有用的数据,解决522号订单中的上市后监视问题。该信指示制造商修订其监测计划,在规定时限内提交全新的提交,提出新的监测计划,旨在解决522号订单中的上市后监测问题。
如果制造商不同意FDA关于监督计划的内容,或如果监督计划未获批准,21 CFR 822.22介绍了可能的求助办法。 这些建议包括寻求根据21 CFR 10.75对FDA的决定进行内部审查;要求根据21 CFR Part 16举行非正式听证会;或要求医疗器械咨询委员会医疗器械争议解决小组进行审查。制造商也可要求与签署522号命令的FDA雇员会面。在进行这种审查期间,FDA不打算采取强制执行行动,除非科内说明。
X. FDA制定了本指南文件,部分是为了帮助促进与制造商及时讨论上市后监测计划、问题和挑战。
34 符合FDA处理 " 根据最不沉重的规定制定和应对缺陷 " 指南()中概述的最不繁琐规定的办法,如果发现有轻微缺陷,则予以确认,FDA打算以互动方式解决这些未决问题。 与FDA的互动应是确保522项监测计划充分并解决任何问题的主要方法。FDA打算与制造商合作,制定他们的监测计划,包括开始上市后监测的时限和预期以及上市后监测的进展,并计划将可能提供的任何临时数据公布在FDA网站上。然而,如果FDA由于制造商需要解决的突出缺陷,无法在522份订单发出后60个日历日内完成对市场监控计划的审查工作,我们打算在FDA的网站上将上市后监测归类为 " 计划逾期未交 " 。一旦秘书根据第522节发布命令,要求制造商进行上市后监控,如果制造商未能在522号订单发出后30个日历日内提交计划,且没有经批准的上市后监控计划,或未能在522号命令发出后15个月内开始上市后监控,即构成未遵守第522条的一项要求。不遵守《FD&C法》第522条的一项要求可能导致FDA酌情采取执法行动(见第十节)。
如果制造商希望提议修改经核准的上市后监测计划,这将影响所收集数据的性质或有效性,36 FDA可能认为会影响所收集数据的性质或有效性的经核准的上市后监测计划的变化实例可包括抽样规模的变化,制造商不应将这种监视计划的改变与任何522份报告结合起来,相反,应提交对PS订单号的补充,并附上请求和经修订的上市后监控计划,供FDA审查。须在下一份临时报告中按照命令的要求报告对上市后监测计划所作的不会影响根据计划收集的数据的性质或有效性的改动。
FDA理解,有时可能会出现研究延误,但FDA一般不打算由制造商例行修改上市后监测计划,以调整研究里程碑。制造商可要求修改最初的注册里程碑,FDA打算逐案审议每项申请。例如,如果新的信息表明,在批准上市后监测计划时,最初的研究入学里程碑不切实际,那么,改变最初的研究里程碑可能是适当的。然而,根据其过去的经验,FDA预计,只有在有限的情况下,才能对监督计划中最初研究里程碑进行修订,而且该机构打算确定上市后监测的进展并指定其地位(例如,根据经核准的监测计划中规定的里程碑,确定尚未执行、正在进行、逾期、拖延或不遵守。关于在情况报告中通报预期或正在发生的研究延误的建议,见第四节和第五节C。关于减轻研究延误的考虑,见第六节。
35522 上市后监视研究数据库网页:根据FDA将审查资源集中于完整提交材料的做法,修改经核准的上市后监测计划的请求,将首先进行接受审查,以评估补充品是否在行政上完成,FDA才能进行实质性审查。 38 如果补充品不包括附录1所列项目,则补充品不包括附录1所列项目。a 无法接受的信件可发来,注明遗失物品,制造商需要提供哪些资金,FDA才能对补编进行实质性审查。
一旦接受实质性审查,FDA还可发现其他缺陷,并附一份补编,并签发一份重大缺陷信函,确定制造商为获得批准而需要解决的问题。如果FDA确定,对核定计划的拟议修改不大可能导致收集有用的数据,解决上市后监测问题,FDA将发出一封不批准函,说明不赞同的理由。 39
除非FDA批准订正监视计划制造商仍然负责完成此前核准的监控计划之后的上市后监控。 FDA如未能达到经核准的监督计划所规定的里程碑和时限,可能会采取执法行动(见第十节)。
FDA可能命令上市后监控处理各种与器械有关的公共卫生问题。FDA和制造商应考虑采取科学上适当的最不繁琐的办法,解决监视问题。 40 A 522号命令可能包括多个公共健康问题。如果为解决上市后问题需要不止一项上市后监测研究,则根据522号订单,每项研究都被作为独特的要求加以跟踪。在适当情况下,通过对来自社署人士的数据进行预期或追溯性分析,有可能满足522份订单的要求,例如器械登记和电子健康记录。 41
下文表1说明了可以根据特定公共卫生问题使用的不同种类的上市后监测设计。
表1. 上市后监督设计的类型
类型设计随机化临床试验试验前景研究,比较一次或多次针对控制集团的干预行动的影响。主题随机分配给其中一个研究组。 未来共同研究 在研究中, 特定人口中的课题 被预期地及时跟踪 来评估 发生 的 利益 结果 的 发生 。这种研究可以包括一个或一个以上群体,按其接触某种器械的情况来界定,没有随机分配治疗任务。 一项研究,其中对特定人口中的课题进行及时跟踪;然而,与一项未来的组群研究不同,记录器械接触和结果的数据记录是过去相对于开始研究的时间收集的。 这种研究可以包括一个或一个以上群体,按其接触某种器械的情况来界定,没有随机分配治疗任务。 跨部门研究 一项研究,其中对是否存在接触和健康结果同时进行评估。 继续通过持续、被动、系统收集、分析、监测、和数据的解释。对监测采取被动做法意味着进行监测的组织不与潜在记者接触,而将初次报告留给其他人。监视的目的可以是收集关于多管号便携式和多管号非便携式有害事件或器械投诉事件的资料。 继续通过持续、积极、系统的收集、分析、监测和跟踪对不利事件的分布和趋势进行监测。积极的办法是指,进行监视的组织启动获取报告的程序。监视的目的可以是收集关于多管线便携式和多管线便携式有害事件或器械投诉的信息。 将若干研究的结果结合起来的元分析系统审查,这些研究涉及一系列相关的研究假设。通常通过确定一种共同的效应大小计量方法来做到这一点,这种计量方法采用一种形式,即对已公布或未公布的研究数据进行元回归,以此为模型。 未来和回溯研究 混合组群研究,通过追溯和展望收集数据。治疗任务没有随机化。 案例控制研究,其中根据结果(案例)的存在和与适当的比较组(非案例)相比较确定主题。比较了利息风险的比例,并计算了利息结果的奇数比率。 涉及在台架或实验室进行测试(例如磨损测试、疲劳测试)的研究。 一项涉及动物试验的研究(例如,植入动物体内的器械或材料)。 一种监视方法,不符合其他类别之一。
IV. 何时以及如何提交上市后监督报告
每21 CFR 822.38,制造商必须提交上市后监督计划中规定的临时报告和最后报告。FDA建议提交两类临时报告:“入学报告”和“临时上市后监测状况报告”。 《入学报告》提供了达到上市后监测计划所规定的入学里程碑的进展情况。就《入学报告》而言,时间安排可以这些入学里程碑的预期完成日期为基础。《市场监测状况临时报告》包括主题问责制以及器械性能数据。在某些情况下,提交《入册报告》的时间可能与临时后期市场的时间相吻合。 在这种情况下,制造商可以提交一份被称为“入市和临时上市后监督状况报告”的报告。
《最后后期市场监测报告》是一份书面报告,说明已经完成或终止的后期市场监测要求。
除非第522号命令规定了其他时限,否则对每个上市后监控要求,制造商在上市后监督的头两年应每六个月提交一次临时上市后监督状况报告,此后每年:自522上市后监控计划批准之日起或其他商定的起始日期起,就每项独特要求分别列出。制造商应继续按每项特殊要求继续采用这一报告时间表,直至最上市后监测报告提交。根据522号命令应在研究/监测完成后三个月内提交最后上市后监测报告,FDA认为,在监视期间收集最后一个数据点时(例如,最后一个主题完成上次后续访问时),就发生了这种情况。 43
42 FDA支持“3Rs”原则,即减少、改进和在可行时替代在试验中使用动物。我们鼓励制造商在希望使用他们认为合适、适当、有效、可行、非动物试验方法时,与我们协商。我们将考虑是否可以评估这种替代方法是否等同于动物试验方法。 43 对于非临床监测/研究,最后报告的提交预计不迟于上次数据点被采集之日起三个月内。 为了确保进行适当的审查,制造商应以黑体字标明报告的报告类型和封面字母的间隔时间(例如,《登记报告》,第12页)。6月-11月 市场监测情况临时报告、12月 市场监测情况临时报告、最上市后监测报告。FDA还建议,制造商应明确查明提交报告时需要对上市后监测的要求(即公共卫生问题)。
第522节不受《FD&C法》[21 U.S.C.§379k-1(b)]第745A(b)节关于电子文本要求的规定的约束。然而,建议所有上市后监控计划提交材料都提交电子拷贝。如果您选择提交电子拷贝,eCopy应附上一份你签名的附信的纸质副本,并寄至eCopy 程序网页#0+###显示的当前地址。参考FDA指南,“关于FDA的 医疗器械提交”,以了解关于eCopy方案的补充资料。
V. 后期市场监督报告的内容和格式
FDA是否有能力充分跟踪和评价上市后监测,取决于所提供资料的质量和及时性。本节建议的目的是帮助确保《上市后监测报告》载有充分信息,供FDA查明研究的器械,进行的具体上市后监测、这种上市后监测的状况,如果适用,造成任何拖延或未能完成上市后监督的原因。
FDA建议,后期市场监测报告(临时报告和最后报告)应列入以下明确列出的资料,并在各节中分别列出。所有报告均应包含以下所列数据,并按上市后监督计划的时间表提交。
FDA建议所有报告都包括一个章节,其中载有以下一般资料:
• 上市后监控跟踪编号(即PS)
- 制造商名称和联系信息(持有经批准的PMA或HDE的个人或实体的姓名),510(k)或De Novo命令: 公司名称/机构名称 街道地址 州/省/州
FDA打算审查《入学报告》,以评估监测计划里程碑的进展情况。如果上市后监测计划涉及新招生对象,46 FDA可要求制造商提交注册报告,直到完成注册为止。《入册报告》应包括足够的信息,使FDA和制造商能够跟踪实现上市后监测计划规定的入学里程碑的进展情况,包括:
• 开始和结束本报告所涉期间的日期 开始和结束临床地点征聘的开始和完成日期
- IRB批准的数目和开始监测的临床地点的数目
- 主题登记开始日期和预期完成日期
- 注册科目的数目(如果适用的话)信息应提交缔约方
45 FDA支持“3Rs”的原则,即减少、改进和在可行时替代在试验中使用动物。我们鼓励制造商在希望使用他们认为合适、适当、有效、可行、非动物试验方法时,与我们协商。我们将考虑是否可以评估这种替代方法是否等同于动物试验方法。 就非临床监测数据而言,可使用应计里程碑报告跟踪进展情况。 包括性别、年龄、47岁、种族和族裔在内的每一分组的全体主题人口和每一分组的全体主题人口,48• 根据上市后监测计划中规定的入学里程碑,比较目标和实际入学日期
FDA建议临时市场监测状况报告包括(酌情):
• 上市后监测的目的,包括目标与目的、• 报告的数据库关闭日期(不应超过提交报告前三个月)
- 如果临床研究:
- 上市后监测是否针对亚人口(例如儿科、外科、外科),年龄、种族和民族等指标,以及确保性别、年龄、种族和族裔多样性的目标。
- 专题问责后续专题时间表(例如注册、随机、完成、撤回、注册、随机、完成、撤销)在每一后续时间点,对全体人口,酌情按分组分列。为了限制安全和有效性数据中潜在的偏差,制造商应尽一切努力减少后续行动损失的主体数量。 如果适用,请解释:
- 入学方面的延误,以及应对挑战和达到上市后监测计划中规定的入学里程碑的计划的延误;• 任何死亡• 临时安全/效力调查结果的摘要和解释,• 拟在FDA522次上市后监测上张贴临时摘要数据
临床研究”(见)。 数据库网页51
FDA建议最上市后监测报告包括(酌情):
• 上市后监测的目的,包括目标与目的、• 最后报告的数据库关闭日期;• 上市后监测是否针对亚人口(例如儿科、老年病),以及确保性别、52岁、种族和族裔多样性的目标,53• 注册科目最后问责的后续科目时间表,与每个后续时间点对科目(例如注册、随机、完成、撤回、后续行动损失)的最后问责目标相比,· 后续行动损失的主体,• 任何死亡• 评估损失对后续行动可能造成的偏差(例如:后续行动对象的损失是否不同于那些仍然受到监视的对象?• 拟议摘要数据,张贴在FDA的522个上市后监测研究数据库网页上54。
VI. 评价临时后期市场监督报告
FDA打算在评估《临时上市后监测研究报告》时考虑多种因素,包括:
• 报告内容的完整性(特别是在实现
51 FDA将根据我们审查的全部内容,并根据适用的披露法,最后确定522个上市后监测研究数据库网页上张贴的信息。 临床研究”(见)。
- 目前和过去的招生恢复工作;对缓慢招生情况的评价;采取措施鼓励学习科目;拓展研究调查员和潜在科目;计划消除现场和主题参与的障碍。
虽然建议制造商在上市后监测报告中确定任何未完成的里程碑,制造商应尽快向FDA通报影响其达到上市后监测计划里程碑的能力的情况。
FDA打算在收到提交后30个日历日内审查临时市场监测报告。FDA一般会以互动方式和(或)通过缺损函要求补充资料。如果中期报告包含的数据不足或制造商未能达到既定的入学里程碑或时限,FDA最终可酌情采取强制执行行动,确保遵守第522号命令(见第十节)。如果数据对器械的安全和(或)效力引起新的关切,FDA可考虑采取行动,其中可能包括发布安全通信,酌情就患者管理提出建议。
VII. 评价上市后监测最后报告和FDA522项命令完成后可能采取的行动
FDA建议《最上市后监测报告》说明方法和结果,并解释如何解决522号命令中查明的公共卫生问题。 FDA在评价《最后后期市场监测报告》时将考虑若干因素,包括:
- 遵守上市后监测计划的方法以及偏离方法的原因;• 评估报告中的资料,以评估器械的性能;• 评估522项命令的执行情况(即公共卫生问题是否得到解决)。
FDA打算完成对制造商最后后期市场监测报告提交的审查,并在60个日历日内作出答复。如果FDA断定制造商履行了522号订单规定的义务,FDA将向制造商发函,说明这一决定。但是,如果上市后监测的结果引起新的问题或问题,可能需要采取更多的行动。
· 要求更改器械的标签,以反映从上市后监测中获取的其他信息;• 考虑采取其他行动保护公共健康(例如,要求更新器械的使用说明);• 酌情考虑临床建议,以指导病人管理(例如安全通信)。
VIII. 制造商报告状况
FDA在收到临时或最上市后监测报告后,将根据上市后监测计划的时间表确定你的报告状况。报告提交情况类别列于下文表2。每一份上市后监测研究的报告状况公布在522个上市后监测研究数据库网页上。 55
表2. 报告现况
FDA在商定时间表规定的到期日之前收到预定的临时或最上市后监测报告。 逾期未交报告 FDA在商定时间表规定的到期日之前尚未收到临时或最上市后监测报告。 逾期未交/收到的FDA报告已收到《临时或最上市后监测报告》,尽管收到的日期是在商定的时间表规定的到期日期之后。
IX. 上市后监测状况
在审查补充之后,加上上市后监督计划,或审查期中56或最后报告,FDA将考虑制造商在完成上市后监督方面的进展。
- 评估监督计划核准状况
- a. 监测计划里程碑是否达到。 b. 数据权责发生制的进展 c. 提交最后报告
根据上述情况,FDA将审查潜在的进展类别(见下文表3),并考虑522号上市后监测研究数据库网页上的适当进展状况。 5758 有关学习状况的信息通常在522个网页更新之前通知申办者。值得注意的是,在某些情况下,可能暂时搁置、重新设计或终止上市后监控要求。制造商的进度状况是根据机构所掌握的最新资料加以考虑的,可根据新资料的提供情况相应修订。下文表3说明了这些地位类别中的每个类别。
表 3. 后市监督监督状况
在FDA没有收到上市后监测计划或正在审查制造商拟议的上市后监测计划之前,自522号订单发出以来,不到60个日历日。 由于制造商需要解决的突出缺陷,FDA无法完成对拟议的上市后监督计划的审查,自522号订单发布以来,已经超过60个日历日。 从批准上市后监督计划到完成对第一份《临时市场监督报告》的审查为止,使用这一地位类别。 正在按照或提前按照核准的时间表进行监视。FDA认为,只要活动按照核准的程序进行,在向FDA提交最后报告之前,监视工作将持续进行,直至向FDA提交最后报告
58 FDA每周更新522个上市后监测研究数据库。FDA鼓励制造商审查其上市后监测状况,以确保其准确性,如果没有,则与法定研究方案@fda.hhs.gov联系,提出问题。 总体状况
说明监测计划。 监视工作的进展落后于核定时间表。例如,科目(或数据累积)的注册可能已经开始,但预计完成该里程碑的日期已经过去。监测的任何阶段,包括主体登记、数据分析或向FDA提交最后报告,都可能出现延误。虽然上市后监督计划中的里程碑是界定推迟监测的依据,监测的每个阶段将自行考虑。如果制造商有一个延迟阶段,但在下一个阶段又如期返回,则延迟状态将不再适用。 监视不符合第522款的要求,例如:自522号订单日期以来已超过15个月,监视工作尚未开始。 制造商已经满足上市后监控要求,FDA认为522号订单的要求必须得到满足。 制造商没有满足或无法满足第522号订单中确定的上市后监控要求(即:上市后监控问题不再相关,数据集无法按522顺序处理公共健康问题,FDA在已用尽一切适当努力满足要求之后,终止了上市后监督要求。 制造商没有满足或无法满足522号订单中经设计和核准的监视要求。为满足上市后监督要求所作的一切适当努力已经用尽,FDA同意允许制造商重新设计或用新的监测计划取代经核准的上市后监测计划,以解决522号订单中的公共健康问题。新计划取代了前一计划。 持有这一地位反映了上市后监测要求被暂时搁置的情况。上市后监督要求可能暂时暂停执行的情况的例子包括以下例子:• 虽然所有权的改变已经完成,但正在利用尚待进行的单独研究来处理公共卫生问题
522号命令中的描述问题,重新设计器械,需要事先市场批准后才能用于研究, 已经授权在美国销售,• 停止器械销售,但收到522份订单的监管提交尚未撤回。 当支持货仓的情况解决后,制造商负责实施监测计划。对照上市后监控计划核准的里程碑和发布经修订的522号订单以来的时间评估进展情况。 制造商联合要求将一个特定器械类型的器械的多项522订单合并为一项合并的522订单。FDA同意将522项多项订单合并为一项522项订单。
X. 未能遵守《FD&C法》第522节规定的上市后监督要求
未能或拒绝遵守《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C 法）第522条的一项要求,包括未能在522号命令发出后15个月内开始监视,《FD&C法》第301(q)(1)(C)条、《美国法典》第21篇第331(q)(1)(C)条禁止的行为,使FD&C法第502(t)(3)条错误地标注的器械,《美国法典》第21篇第502(t)(3)条。§ 352(t)(3). 注意违反第301(q)(1)(C)节或第502(t)(3)节的错误称谓可能导致采取执法行动,包括扣押产品、禁令、酌情起诉和/或民事罚款。 59
此外,“没有制定经核准的上市后监督计划或没有按照经核准的计划进行上市后监督”也可作为执法行动的基础,因为这构成未遵守《FD&C法》第522条,根据《FD&C法》第301(q)(1)(C)节,这是一项被禁止的行为,而该器械将根据《FD&C法》第502(t)(3)节（21 CFR 822.20）构成误标。
可能存在制造商不可能或不适宜填写特定上市后监督令的情况,制造商可要求豁免对其器械进行上市后监视的要求,FDA将在21 CFR 822.30下审议这一要求。除非给予豁免,制造商必须:
在这种情况下,终止或修改上市后监控的要求将逐案决定,但对于长期植入的器械,较少可能获准。 FDA建议,如果制造商打算在履行上市后监测承诺之前终止上市后监测,应尽早与FDA进行沟通。
或者,如果FDA确定一项监视计划,将不再回答或适当解决522项命令中的问题,例如:由于上市后监控设计,或由于停止销售或制造该器械,但522个订单目标仍然重要,FDA打算与制造商讨论制定一项新的上市后监测计划和时间表。
XI. 公开披露后期市场监督计划信息和报告
在批准制造商计划后,FDA可披露原始提交书的内容以及任何修正、补充或报告,根据适用的披露法,如《信息自由法》等。FDA将继续保护任何商业秘密或机密信息以及病人的个人隐私信息。
任何上市后监测研究,如《公共卫生和健康法》第402(j)(1)(A)(二)节所界定的“适用的器械临床试验”,必须符合此类临床试验的登记和提交结果要求。临床试验的某些信息可在临床试验网页上公开查阅。有关这些要求的更多信息,请查阅
为了提高FDA利益相关方,包括消费者、医疗服务提供者和行业的透明度,FDA张贴了有关上市后监测的信息(例如,研究说明,FDA522号市场监测研究数据库网页上的522号市场监测研究以及中期或最后研究结果(见下文详情)。这些资料是根据适用的披露条例和条例张贴的。
• 上市后监控应用号(即PS)
• 数据来源
- 比较小组
- 分析类型
• 研究终点说明
- 后续访问和后续行动的长度
FDA打算在其网站上发布或以其他方式公布信息,与上市后监测计划的临时数据发布计划相一致的临时结果。当临时数据包括可能有助于公众认识的补充资料,而临时释放计划没有对此作出具体规定时,FDA也可将这些数据列入522个上市后监测研究数据库网页。FDA打算酌情发布上市后监视临时简要数据和/或FDA对这些数据的分析,以保护公众健康,例如:当临时结果引起安全关切、有助于提供关键器械性能信息或可能影响治疗时。FDA一般认为,根据适用的披露法,如《信息自由法》,这类信息可以公开发布。在分享保护公共健康的适当信息时,FDA将考虑分享这些信息的益处,以及研究行为的其他考虑因素。FDA公开披露的临时报告信息实例包括: 注册科目数目; 注册场地数目; 临时安全/效力调查结果
但是,如果制造商认为某一特定情况中禁止公开发布临时结果,例如,因为它们构成个人识别信息、商业机密或机密商业信息,他们应在载有结果的临时报告中将此情况通知FDA,并解释他们为什么认为禁止披露数据。
最终市场市场监测报告结果(如适用)
• FDA对研究/监测优缺点的解释和总结
• 临时和最上市后监测报告接收情况类别
根据适用的披露规章和条例,可在FDA网站上张贴补充内容。 附录1:第522节 行政核对清单审查(Per 21 CFR 822.9和822.10)制造商在编写上市后监督提交时,可以使用该清单作为参考。
需要的项目类别为 " 是 " 或 " 否 " 或 " 否 " 或 " 不适用 " ,21 CFR 822.9 -- -- 提交必须包括:(a) 组织/行政信息(1) 器械的名称和地址为是或否或不适用/不适用/A(2) 器械的通用名称和商品名称为是或否或不适用或不适用/不适用/A(3) 提交材料的联系人姓名和地址为是或否或否或不适用或不适用/不适用/A(4) 器械上市前申请/提交编号和器械识别特征的联系人姓名和地址为是或否或否或不适用/不适用(5) 确定提交材料每一部分的页码的目录为是、否或否或不适用/不适用(6) 说明器械的说明(可参照适当的上市前申请/提交纳入该说明) 是或否或N/A(7) 产品编码和所有清单监视计划必须包括:(a) 处理522号 " 是 " 或 " 是 " 或 " 否 " 或 " 否 " 或 " 不 " / " (b) 研究主题,例如病人、器械 " 等522号 " 是 " 或 " 否 " 或 " 否 " 或 " /A(b) " 命令中查明的监视问题的计划目标;(c) 用于回答监视问题的变量和终点,例如:(e) 抽样规模和观察单位为 " 是 " 或 " 否 " 或 " N/A(f) 调查员协议,(h) 数据收集计划和表格为是或否;(j) 机构审查委员会的资料,如适用,是或否或否或不适用;(l) 监测监视的进行和进展的程序(n) 计划进行的所有数据分析和统计测试为 " 是 " 或 " 否 " 或 " 不适用 " (o) 报告的内容和时间,例如:否或不适用
脚注
[^1]: 21 CFR 822.3(i)。
[^2]: 关于《FD&C法》第522节规定的上市后监控的全套程序和要求,见21 CFR Part 822。并审查上市后监控计划和提交报告的情况,包括修订FDA与上市后监控有关的提交的审查时间;• 更新监视状况类别,以更好地反映进展情况。
[^6]: 21 CFR 822.5。
[^10]: 见21 CFR 822.8。
[^12]: 21 CFR 822.10(a)
[^13]: 21 CFR 822.10(d) · 研究的主题,14 例如,病人人数(可能包括列入对象和排除标准和定义,参照组的来源),14确保性别、15岁、种族和族裔多样性的目标16。• 评估监视问题的变量和终点,17 如初级和二级终点;我们建议列入终点的定义、预期的不利事件/后果清单、收集意外不利事件的协议、• 样本规模;18 我们建议列入在统计上合理并基于研究假设的样本规模计算,• 酌情说明数据来源(例如,医院记录、登记数据);19 我们建议列入数据来源相关性的说明(例如,它是否掌握了信息,以解决按顺序排列的监测问题? 及其可靠性(例如:• 说明数据收集计划20 (例如程序、• 数据收集表格、22个知情同意表格、23 和机构审查委员会核准文件或IRB豁免文件,24 酌情包括病人后续计划或时间表;25 我们建议列入后续行动的长度,一项尽量减少损失的计划,用于后续评估,估计后续率,• 调查员协定,如果适用的话27
[^14]: 21 CFR 822.10(b)
[^15]: 见FDA指南,“医疗器械临床研究中性别特定数据评价”(可在_
[^17]: 21 CFR 822.10(c)
[^18]: 21 CFR 822.10(e)
[^19]: 21 CFR 822.10(g)
[^20]: 21 CFR 822.10(h)
[^22]: 21 CFR 822.10(h)
[^23]: 21 CFR 822.10(i)
[^24]: 21 CFR 822.10(j)
[^25]: 21 CFR 822.10(k)
[^26]: 21 CFR 822.10(n)
[^27]: 21 CFR 822.10(f) 监测监视的进行和进展的程序,28 和估计监视期限的程序,29 如计划里程碑/时间表要素,29我们建议(酌情)列入:预计每月有数目的学习地点,经IRB批准,预计达到入学里程碑的日期(例如,第一科目,预计完成所有研究参与者后续行动的预计日期,并酌情完成与中间里程碑有关的信息(如:一项研究对替代端点的评价,这项研究还衡量临床效益)
[^28]: 21 CFR 822.10(l)
[^29]: 21 CFR 822.10(m)
[^30]: 21 CFR 822.20
[^31]: 21 CFR 822.10(o) 完成,指定进行监视的人是否具备进行这种监视的适当资格和经验,以及计划是否将导致收集有用的数据,以显示意外的不利事件或保护公共健康所需的其他资料,并回答监视问题。
[^32]: 见《FD&C法》第522(b)(1)条和21 CFR 822.16。
[^33]: 见21 CFR 822.19. FDA计划对制造商提交的补充材料使用类似的决定信,建议修改核准的监测计划。
[^36]: 见21 CFR 822.21。
[^38]: 见21 CFR 822.16。
[^39]: 见21 CFR 822.19。
[^41]: 见FDA指南,“使用真实世界证据支持医疗器械监管决策”,可查阅“0- 支助- 监管-决策-医疗器械”。
[^44]: • 上市后监控计划批准日期,以及• 器械商品名称,但须遵守522号命令;o 报告所列数据的说明,包括:临床研究数据 非临床数据(如台架/实验室) 动物45研究数据 其他提交类型:o 临时上市上市后监测状况报告临时报告,最上市后监测报告,最上市后监测报告;对FDA因报告不足或其他原因的通信作出答复(请具体说明)
[^47]: 见FDA指南,“医疗器械临床研究中性别特定数据评价”(可在_
[^49]: 见FDA指南,“医疗器械临床研究中性别特定数据评价”(可在_
[^52]: 见FDA指南,“医疗器械临床研究中性别特定数据评价”(可在_
[^54]: 同上,实现初级和二级终点和性能目标,• 报告中的信息是否涉及公共健康问题?计划应对挑战和达到既定的里程碑,o 当申办者未能达到这些入学里程碑时,FDA打算考虑减少申办者的研究延误。FDA可考虑(但不限于)下列缓解努力:
[^55]:
[^57]:
[^59]: 21 CFR 822.20 遵守522号订单。 60 如果制造商停止销售受上市后监控令监管的器械,除非FDA另行通知,它仍必须继续按照上市后监测计划进行上市后监测。
[^60]: 21 CFR 822.30
[^61]: 21 CFR 822.28
[^62]: 21 CFR 822.23
[^63]: • 医疗专业(例如心血管、肺部、脑部)• 研究/监视计划总状况(见第九节,第1节,第2节)(本指南表3)