应对公共卫生紧急事件的猴痘检测政策：实验室、商业制造商与FDA工作人员指南
Policy for Monkeypox Tests to Address the Public Health Emergency: Guidance for Laboratories, Commercial Manufacturers and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2022-09-07
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：一般 / 其他 案卷号：FDA-2022-D-1908
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/policy-monkeypox-tests-address-public-health-emergency PDF：https://www.fda.gov/media/161443/download
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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
应对突发公共卫生事件的猴痘检测政策——实验室、商业制造商与FDA工作人员指南
本指南代表FDA目前对该主题的观点。它不为任何人确立任何权利，对FDA或公众亦不具约束力。若替代方法满足适用法规与条例的要求，您可采用该替代方法。如需讨论替代方法，请联系本指南扉页所列的FDA工作人员或负责办公室。
I. 简介
FDA在保护美国免受新兴传染病（包括近期猴痘暴发）等威胁方面发挥关键作用。 2022年8月9日，卫生与公众服务部（HHS）部长根据《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C法）第564条确定，^1 存在影响或有重大可能影响国家安全或居住在国外的美国公民健康与安全的、涉及猴痘病毒的突发公共卫生事件或突发公共卫生事件的重大可能。2022年9月7日，部长宣布^2 存在证明授权紧急使用体外诊断以检测和/或诊断猴痘病毒的情形。在美国快速检测猴痘病例需要广泛提供诊断检测，以帮助控制这一传染性感染的传播。 本指南描述FDA对猴痘诊断检测紧急使用授权（EUA）请求的审评优先事项，描述FDA对由符合执行高复杂度检测要求的《临床实验室改进修正案》（CLIA）认证实验室开发并执行的某些诊断检测的执法政策，^3 提供诊断检测验证建议，描述FDA对经修改的FDA通告或授权猴痘诊断检测的执法政策，并描述FDA对某些血清学检测的执法政策。 鉴于突发公共卫生事件，本指南在未经事先公众意见的情况下实施，因为FDA已确定事先公众参与对本指南不可行或不适当（见FD&C法第701(h)(1)(C)(i)条与21 CFR 10.115(g)(2)）。本指南文件在未经事先公众意见的情况下发布，但仍可根据FDA良好指南规范接受意见。 一般而言，FDA的指南文件不确立具有法律强制力的责任。相反，指南描述FDA目前对某一主题的观点，应仅视为建议，除非引用了具体的监管或法定要求。FDA指南中使用“应当（should）”一词，表示建议或推荐，而非强制要求。
II. 背景
猴痘病例已从疾病非地方性流行的国家（包括美国）报告，并继续在若干地方性流行国家报告。猴痘病毒是一种人畜共患感染（从动物传播给人类的病毒），由与天花病毒（天花的致病因子）相似的痘病毒科正痘病毒属引起，并可在人类间传播。 2022年7月23日，世界卫生组织（WHO）宣布全球猴痘暴发为国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC）。^4 2022年8月4日，随着美国继续报告病例，HHS部长根据《公共卫生服务（PHS）法》第319条发布声明，宣布全国存在与猴痘相关的突发公共卫生事件。^5 2022年8月9日，HHS部长确定存在涉及猴痘病毒的突发公共卫生事件或突发公共卫生事件的重大可能。2022年9月7日，部长宣布存在证明授权紧急使用体外诊断以检测和/或诊断猴痘病毒的情形。 为有效应对猴痘暴发，快速检测病例与接触者、适当的临床管理与感染控制，以及实施社区减缓措施至关重要。FDA认为本指南所载政策与建议将通过帮助在暴发的这一阶段快速增加检测可用性并扩大医疗保健环境、参考实验室与商业实验室中的可用检测能力，帮助解决这些紧迫的公共卫生关切。 EUA授权使FDA能够通过便利在某些突发公共卫生事件期间所需的医疗对策倡议（MCM）的可用性与使用，帮助加强对化学、生物、放射与核（CBRN）威胁的国家公共卫生保护。根据FD&C法第564条，在HHS部长作出证明紧急使用授权的声明后，当满足某些准则时，FDA专员可允许未批准医疗产品或已批准医疗产品的未批准用途在某些紧急情形下用于诊断、治疗或预防由CBRN威胁因子引起的严重或危及生命的疾病或病症。 目前有一项FDA通告的、由疾病控制与预防中心（CDC）开发的非天花正痘病毒（包括猴痘病毒）诊断检测。^6 该检测一直在帮助解决关键检测需求。但美国政府认为在暴发的这一阶段对猴痘检测存在额外的关键需求。本指南中的政策旨在解决这些检测需求，并考虑到扩大检测可用性以及解决未来潜在检测需求的重要性。FDA将继续监测并评估美国的检测形势以及关于本次暴发的其他相关因素，并酌情修订其政策与建议。
III. 范围
本指南所述扩大猴痘或其他非天花正痘病毒^7检测可用性的政策，适用于如下文所述在突发公共卫生事件期间开发猴痘检测^9的某些实验室^8与商业制造商。下文讨论的政策、验证建议及其他建议应考虑用于患者标本的初始检测，并视情况随后进行确证检测。 FDA注意到，本指南中的执法政策不涉及按本指南所述在授权前或未获授权情况下提供的检测的21 CFR第803部分下医疗器械报告（MDR）。在突发公共卫生事件期间提供猴痘检测的开发者预期遵守适用的MDR要求，包括报告合理表明其器械可能导致或促成死亡或严重伤害的医疗器械事件，以及若再次发生则可能造成或促成死亡或严重伤害的故障。此外，除非并直至签发授权特定检测额外检测环境的EUA（或附带CLIA分类的上市授权），根据CLIA，该检测的使用限于高复杂度CLIA认证实验室，包括当场所由实验室的高复杂度检测CLIA证书覆盖时在护理点的检测。
IV. 政策
FDA一般预期超出下文所述政策范围的检测开发者提交EUA请求或上市前提交，并在提供或分销猴痘检测前获得授权或通告。
A. 诊断检测
下列政策旨在帮助便利在暴发的这一阶段美国检测猴痘病毒的诊断检测的可用性与可及性。本节所述政策适用于检测猴痘病毒的诊断检测——无论是专门针对猴痘还是针对非天花正痘病毒——并拟用于医疗保健提供者怀疑患有猴痘的个体。
- EUA请求审评的优先排序 签发EUA是酌情决定的。FDA审评并处理EUA请求、并最终在满足相关法定准则时签发EUA的决定，基于个案确定此类行动在紧急情况下对保护公众健康是必要的。当有必要在紧急情况下保护公众健康时，政府“可以”签发EUA，如FD&C法第564(a)(1)条（21 U.S.C. 360bbb-3(a)(1)）所述，其相关部分规定，“在符合本条规定的前提下，部长可授权……拟在实际或潜在紧急情况下使用的药品、器械或生物制品进入州际商业。” 在暴发的这一阶段，对于猴痘诊断检测，FDA打算优先审评高通量诊断检测、带家庭标本采集的检测或快速^10诊断检测^11的EUA请求，所有这些均来自在本指南《联邦公报》可用性通知发布后30日内告知FDA其打算提交EUA请求的、具有高制造能力的有经验开发者。^12 FDA将监测形势并可能调整该优先排序，包括酌情缩短或延长该时限。 为便利 FDA 的优先排序工作，FDA 建议开发者向 FDA 发送下列初步信息，以表明其打算提交猴痘诊断检测 EUA 请求：
- 检测技术描述
- 制造能力，包括产能爬坡时限
- 检测通量
- 开发、验证与提交 EUA 请求的预期时间表
- 任何可用验证数据，包括支持所用任何非病灶标本类型检测有效性的数据（如适用） FDA建议以题为“Diagnostic Test for Monkeypox – Intent to Submit EUA Request - Test Summary Information”的电子邮件向MPXDx@fda.hhs.gov提供该信息。FDA的目标将是以滚动方式通过回复电子邮件迅速回应，告知开发者FDA当时是否打算优先审评拟议检测。FDA打算让该回应为开发者是否提交EUA请求的计划与决定提供信息。 在提交EUA请求后，若FDA授权检测，或因任何理由（包括无回应或确定缺乏支持授权的充分数据）拒绝审评、拒绝签发或以其他方式决定不授权检测，FDA打算通过电子邮件通知检测开发者。
- 由实验室开发并执行的猴痘诊断检测 目前，FDA不打算反对在符合执行高复杂度检测要求的CLIA认证实验室中开发并执行的猴痘检测的提供，条件是：
- 检测使用分子PCR技术；
- 检测使用病灶拭子；
- 检测已经适当验证；以及，· 实验室在提供检测后五个工作日内（或对本范围内当前已提供的检测，在本指南日期起五个工作日内）通知FDA其已适当验证该检测。 关于建议的通知内容，见第IV.A.4节。 本节所述政策不适用于带家庭标本采集的检测或居家检测^13，亦不适用于使用病灶拭子以外标本类型或PCR以外技术的检测。^14 一如既往，FDA保留酌处权，并可在个案基础上决定不反对其他情形下的检测提供，例如对直接参与患者护理的实验室（如学术医疗中心实验室），若不反对使用不同标本类型或不同技术对提供患者护理很重要。希望讨论的实验室应联系FDA：MPXDx@fda.hhs.gov。 FDA认为，鉴于全国猴痘病例数增加以及在突发公共卫生事件的这一阶段继续扩大国家猴痘检测能力的紧迫需求，本节所述政策目前是适当的。目前有一项由CDC开发的FDA通告诊断检测，但可用信息表明美国需要额外的猴痘诊断检测。^15 为解决即时能力需求，FDA不打算反对如本节所述额外诊断检测的开发与提供，为期足以解决可用性与可及性关切，FDA认为鉴于当前信号，应在30日内通知FDA的实验室解决这些关切。因此，我们打算在本指南《联邦公报》可用性通知发布后30日内接受通知，但FDA将监测形势并可能酌情调整（包括缩短或延长该时限）。此外，FDA将监测是否对本政策作任何其他修订。本政策应有助于促进对已提供猴痘诊断检测的持续与即时获取，通过开发新检测帮助增加美国各地本地社区对诊断检测的更广泛获取，并帮助加快检测结果周转时间，同时FDA通告与授权检测日益可用。 对于本节所述检测，若FDA识别出检测的重大问题或关切，FDA打算通过电子邮件通知实验室并与实验室合作解决关切。若关切无法及时充分解决，FDA一般会预期实验室采取适当步骤，可包括实验室停止提供检测、对无论是否经修改的检测进行召回，和/或通过签发表明先前检测结果可能不准确的更正检测报告通知终端用户。
- 对FDA通告或EUA授权诊断检测的修改 当高复杂度CLIA认证实验室正在修改通告或授权的猴痘分子诊断检测（包括该实验室并非原始检测开发者的检测），且修改不改变510(k)或EUA中规定的预期用途（例如纳入预期不会改变预期用途的新的/不同提取试剂盒或仪器），且不改变分析物特异性试剂（例如修改不改变PCR引物和/或探针或酶）时，^17 若检测已经验证、验证证明修改不会对检测性能产生不利影响，^18 且实验室按第IV.A.4节所述向FDA提交验证通知，FDA不打算反对在无新的或经修订的EUA或新的上市前提交（例如510(k)）的情况下实施对诊断检测的修改。 若实验室修改其并非开发者的检测，FDA鼓励实验室与原始开发者合作，以便支持修改的验证数据可由原始开发者在补充EUA请求或新的上市前提交（适用时）中提交给FDA。此类补充EUA请求或上市前提交有可能通过允许更多实验室使用带额外组件的检测来增加检测能力。 当商业制造商正在修改其自己的通告或授权猴痘分子诊断检测，以作出不改变510(k)或EUA中规定的预期用途且不改变分析物特异性试剂的修改时，^19 若商业制造商已在补充EUA请求或新的上市前提交中向FDA提交支持修改的验证数据，FDA不打算反对在FDA审评补充EUA请求或上市前提交期间实施对诊断检测的修改。 若FDA因任何理由（包括无回应或确定缺乏支持该请求的充分数据）拒绝审评、拒绝签发或以其他方式决定不授权补充EUA请求，FDA打算通过电子邮件通知开发者。若如此通知，FDA一般预期开发者在FDA通知日期起15个日历日内停止分销并提供其经修改的检测。此外，若FDA识别出检测的重大问题或关切，FDA一般预期开发者采取适当步骤解决此类问题，可包括对检测进行召回和/或就表明先前检测结果可能不准确的更正检测报告进行通知。 为提供透明度，当开发者正在分销或提供本节所述经修改的通告或EUA授权诊断检测时，本指南第IV.A.5节中的建议适用。FDA进一步建议开发者在其网站上发布关于经修改检测性能特征的数据，并且使用说明或检测方案与检测报告准确反映修改，并显著披露检测自FDA通告/授权以来已经修改，且经修改的检测未经FDA审评。
- 通知内容 本节所载信息适用于按第IV.A.2或IV.A.3节所述进行通知的实验室。通知应通过电子邮件发送至MPXDx@fda.hhs.gov，主题行为“FDA Notification of Development and Validation of Monkeypox Test。”在该通知中提供某些信息将有助于FDA评估潜在检测能力。因此，我们鼓励实验室纳入下列全部适用类型的信息：
- 您提供通知所依据的本指南政策（例如，是第IV.A.2节所述开发的检测还是第IV.A.3节所述经修改的检测）
- 实验室名称
- 检测名称
- 检测方法，包括标本类型
- 实验室主任姓名
- 地址
- 实验室CLIA ID#
- 您开始或打算开始患者检测的日期
- 联系人姓名、地址、电话号码、电子邮件地址
- 估计初始检测能力（例如每周检测数）
- 对于本指南第IV.A.3节所述修改的通知，请纳入未经修改的FDA通告或授权检测的检测名称与开发者，以及对所做修改的简短描述。 您将收到确认收到电子邮件的自动回复，FDA打算在对您通知电子邮件的后续回复中为您提供唯一参考编号。
- 结果报告 为提供透明度，若检测按第IV.A.2节所述政策提供，或适用时按第IV.A.3节提供，检测报告应显著披露检测未经FDA审评。除非检测获FDA授权，任何明示或暗示检测已经FDA审评或授权的声明将是虚假的。同样，任何声明或暗示FDA将授权检测的陈述可能具有误导性。 实验室应立即按照适用法律将检测结果通知适当的联邦、州或地方公共卫生机构。
B. 诊断检测的验证
在突发公共卫生事件背景下，检测在使用前经适当验证至关重要，因为假结果不仅可对个体患者产生负面影响，亦可产生广泛的公共卫生影响。例如，诊断检测的假阳性结果可导致个体准确诊断与适当治疗的延迟。假阴性结果可导致个体缺乏适当治疗以及疾病进一步传播。 鉴于检测验证的重要性，FDA在其网站上的模板中就应对诊断猴痘检测执行的验证检测提供建议。模板中的建议是自愿的，开发者可使用替代验证方法来解决FDA建议中讨论的分析与临床验证原则。 FDA在其网站上提供了开发者可选择使用以便利EUA请求的两类自愿模板。^20 一类是载有关于应执行以提供检测分析与临床有效性信息的验证检测建议的摘要模板。另一类是提供额外细节（包括研究设计考量与填空式回应文本）的自愿综合模板。取决于检测特征，可能建议额外验证研究。但开发者在提交EUA请求时无需使用任一模板。 为证明使用与FDA通告CDC检测^22相同的引物与探针^21开发的检测的验证，FDA一般建议检测限（LoD）评价与临床一致性研究证明与FDA通告检测一致的性能。关于FDA对这些性能评价建议的额外信息，见FDA网站上的自愿模板。 FDA打算随着暴发演变更新其关于验证检测的建议。目前，FDA的初始验证建议是使用人工配制标本进行临床验证，但若临床样本更广泛可用，FDA可能修订该建议。 开发者可使用替代方法。FDA鼓励开发者通过向MPXDx@fda.hhs.gov提交预EUA，与FDA讨论验证其检测的任何替代技术方法。FDA可能在整个紧急期间提供其他模板。
C. 血清学检测
在新兴暴发中，使用血清学检测可提供可能加深我们对疾病过程理解的信息。虽然猴痘血清学检测可能有帮助，但其被误用的潜力很大。至少目前，猴痘血清学检测不能用于诊断或辅助诊断活动性感染，亦非免疫检测。因此，重要的是猴痘血清学检测结果用于适当目的，且结果被正确传达。 目前，FDA不打算反对由属于开展疾病研究并纳入患者直接医疗护理的实体的一部分的高复杂度CLIA认证实验室（通常称为学术医疗中心实验室）开发并执行的猴痘血清学检测的使用，条件是实验室按第IV.C.2节所述向FDA给予验证通知，且检测报告中纳入第IV.C.1节所述的某些信息。这应在通过患者血清学检测数据可用性促进研究的同时，减轻猴痘血清学检测结果被误用的可能。例如，这些实验室可每日或在一段时间内频繁检测其患者以监测免疫应答，并且最可能从暴发这一阶段血清学检测所学信息中获益。 FDA鼓励实验室与FDA分享其验证数据以及其关于此类检测效用的所学。若未来证明猴痘血清学检测的临床效用，FDA可能决定审评血清学检测的EUA请求符合公众健康最佳利益。 若FDA知悉关于已通知血清学检测的问题或关切（例如性能差或关于检测的误导性声明），FDA将向实验室传达这些关切并为实验室提供解决这些问题或关切的机会。若关切无法或尚未及时解决，FDA将预期实验室停止提供其检测，且FDA可酌情采取额外行动。
- 结果报告 FDA建议在血清学检测的检测报告中纳入某些澄清信息，以帮助患者理解检测结果，例如下列声明中的信息：· 不用于诊断活动性感染。
- 阴性结果不排除猴痘病毒感染。若怀疑活动性感染，有必要进行猴痘病毒或正痘病毒的病毒检测。
- 抗体检测结果不应用于诊断或排除正痘病毒感染。
- 天花疫苗接种后阳性或阴性抗体结果的临床意义尚未确立。
- 通知内容 按上文所述通知FDA其测定已经验证的实验室应向MPXDx@fda.hhs.gov发送电子邮件，主题行为“FDA Notification of Serologic Monkeypox Test。”例如，通知应纳入下列全部适用类型的信息：
- 实验室名称
- 检测名称
- 检测方法，包括标本类型
- 实验室主任姓名
- 实验室地址
- 实验室CLIA ID#
- 您打算开始患者检测的日期
- 联系人姓名、地址、电话号码、电子邮件地址
- 估计初始检测能力（例如每周检测数） 您将收到确认收到电子邮件的自动回复，FDA打算在对您通知电子邮件的后续回复中为您提供唯一参考编号。
V. EUA模板的可用性
FDA已通过从其网站^23下载提供一系列模板，开发者可选择使用以便利各类猴痘检测EUA请求的准备与提交。模板反映FDA目前对猴痘检测验证建议以及开发者应提交以便利EUA流程的数据与信息的观点。模板提供信息与建议，FDA计划随着对猴痘病毒了解更多以及对各类猴痘检测EUA流程经验更多而酌情更新它们。 开发者可使用替代方法。打算使用替代方法的开发者应考虑寻求FDA的反馈或建议以帮助其通过EUA流程。FDA鼓励开发者通过MPXDx@fda.hhs.gov与FDA讨论验证其检测的任何替代技术方法。 公众成员可将关于模板的问题提交至MPXDx@fda.hhs.gov，或可将关于模板的意见提交至为本指南设立的公开卷宗。