评估病毒突变对COVID-19测试的影响的政策 (修订)：检测开发者与FDA工作人员指南
Policy for Evaluating Impact of Viral Mutations on COVID-19 Tests (Revised): Guidance for Test Developers and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2023-01-12
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、IVDs (In Vitro Diagnostic Devices) 案卷号：FDA-2020-D-0987
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/policy-evaluating-impact-viral-mutations-covid-19-tests-revised PDF：https://www.fda.gov/media/146171/download
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官方文件全文
2023年1月12日发布的《评价病毒性突变对COVID-19试验(订正)试验开发者及美国食品药品监督管理局工作人员文件指南》政策。
- 本文件取代“评价病毒突变对COVID-19试验的影响的政策:2021年2月22日发布的《试验开发者及美国食品药品监督管理局工作人员指南》。
本指南代表了美国食品药品监督管理局(FDA或机构)目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。 除非引述了具体的规章或法规要求,否则建议。在FDA指南中使用“应当(should)”一词,表示某事项被建议或推荐,但并非强制要求。
II. 背景
目前,一种新型的冠状病毒引发了呼吸道疾病的爆发。该病毒被命名为“SARS-CoV-2”,其引起的疾病被命名为“2019冠状病毒疾病(COVID-19)”(COVID-19)。HHS秘书根据《公共卫生服务法》关于COVID-19的第319条第319条发布公共卫生紧急紧急宣布,并动员HHS各业务司。 2月4日,2020年,HHS秘书发表声明,根据HHS秘书根据《FD&C法》第564(b)(1)(C)节作出的公共卫生紧急决定,批准紧急使用体外诊断,以检测和(或)诊断SARS-CoV-2。 3 此外,日期 上 2020年3月13日,总统宣布全国紧急状况,以应对COVID-19。 4 SARS-CoV-2病毒随着时间变化,导致在COVID-19大流行期间循环病毒变异人群的遗传变异,在美国和全球都有新的病毒变异有时新的变体出现并消失,有时新的变体继续存在并增加流行率。 SARS-CoV-2首次在中国武汉发现,2020年1月,公布了第一个基因序列(Wuhan-Hu1)。利用这一顺序进行了许多测试。 抗原和抗体也来自病毒,其序列如此顺序。孤立的美国-WA1/2020在美国被从一名呼吸道疾病患者的样本中分离出来,该患者最近从中国受灾地区旅行返回华盛顿州,并于2020年1月患上了临床疾病(COVID-19)。随着时间的推移,SARS-CoV-2号卫星积累了突变,并发展成多种种类,包括传播率提高的变异,例如B.1.1.7变式(UK VOC-202012/01)、B.1.351变式(南非:20H/501Y.V2)和P.1变式(巴西:20J/501Y.V3)。美国于2021年11月30日指定SARS-CoV-2的微量变体B.1.1.529作为关注变体(VOC)5。自2021年12月1日查明美国第一个确诊的微粒病例以来,该变式及其亚变差(例如,BA.1、BA.2.12.1)。BA.4、BA.5、BE.1、BQ.1/BQ.1.1等在美国的SARS-CoV-2的流通中占主导地位。微微变异比以前SARS-CoV-2变异的变异要大得多,特别是在S-gene,特别是S-gene,确定公共卫生紧急事件是否存在(最初发布于Jan,31,2020年,并随后更新),可在 85 FR 7316;可在@ 4 《宣布新冠状病毒(COVID-19)爆发国家紧急状况公告》(2008年3月14日)。)),可在 https://www.whitehouse.gov/ 查询。 变异(或病毒变异、基因变异等)和变异(或病毒变异、遗传变异、变异)等)用于描述SARS-CoV-2基因序列的变化。与Wuhan-Hu1或USA-WA1/2020等参考序列相比,突变是SARS-CoV-2病毒序列中的一种个体基因变化。SARS-CoV-2的新病毒变种有一个或多个突变,与参考序列或已在普通人群中传播的主要病毒变种不同。SARS-Cov-2的变体通过含有RNA基因组突变的基因组序列确定,这些基因组序列可能导致氨基酸替代、添加、不同的变种可导致不同的苯型(例如抗原、可传播性或毒性的不同)。 病人样本中存在SARS-CoV-2病毒中的SARS-CoV-2突变,可能会改变测试的性能。突变对试验性能的临床影响受各种因素的影响。 分子试验旨在针对病毒基因组的特定区域检测病毒。如果突变是该试验所评估的病毒基因组的一部分,并降低试验检测病毒RNA基因组的能力,则可能产生虚假的负面结果。旨在检测多种SARS-CoV-2遗传目标的分子试验比为检测单一遗传目标而设计的试验更容易受到基因变异的影响。基因变异对分子试验性能的影响受变异的顺序、试验的设计、试验的顺序、试验以及变异在人口中的流行程度。如果测试未能检测到病毒变异体,而且该变异体增加了社区流行率,则虚假负面结果的百分比可能会增加。 病毒基因组的变化可能导致病毒蛋白质的改变,因此也可能影响抗原或血清测试的性能。 如果病毒基因组的变化改变了抗原试验所针对的病毒蛋白的结构,即使病毒存在,试验也不可能检测到病毒,导致虚假的负面结果。基因变异物对试验性能的影响受蛋白质变化类型的影响,这种蛋白质是试验的设计,以及变异在人口中的流行程度。 可以设计血清测试,以检测在身体对感染有适应性免疫反应时产生的抗体。基因变异可能导致蛋白质发生变化,从而引起抗体对病毒的反应和由此产生的抗体反应。如果血清试验设计成利用特定蛋白质检测抗体,则试验不能检测因蛋白质变异而生成的抗体。当病毒抗体存在但试验未发现时,这可能导致虚假的负试验结果。基因变异对测试性能的影响受受基因变化影响的蛋白质的影响,蛋白质的改变类型,导致抗体反应变化、测试验设计以及变异在人群中的流行程度。 FDA与利益攸关方合作,更好地了解新病毒变异的公共健康影响及其对测试性能的影响,定期监测公开提供的数据库,并协调努力,评价新的病毒变种对已获得紧急使用授权的试验的影响,由于分子试验针对的是病毒基因组的特定区域,FDA正在监测基因变异对FDA授权的分子试验的潜在影响,并且在整个大流行病期间一直在这样做。由于病毒突变也会影响抗原和血清测试的性能FDA还在考虑最佳方法,以监测对经欧盟航空局授权的抗原诊断和经欧盟航空局授权的血清测试以及对获得销售授权或许可的此类测试的潜在影响。 FDA监测方案的一个方面是,从公开提供的基因组数据库(如GISAID6数据库)分析现有的序列数据。在病毒基因组区域,大多数SARS-CoV-2突变都是以经授权的分子试验为目标的,似乎存在于低频序列数据库中。FDA认为,当在序列数据库中观察到这些类型的突变时,例如,5%以上(在考虑最近一段时间,例如过去一周、月或季度,至少2000个序列),这可能意味着突变在美国感染者中的比例在增加。除了在数据库中5%以上的序列中出现突变之外,还有具有多份可靠报告的变异(例如经同行审查的文献或,更近期而言,公共卫生界的报告,如国家公共卫生实验室的报告,表明有可能影响病人的护理做法,由于公共卫生风险可能增加,FDA更密切地监测毒性增加或传播风险增加的情况。 FDA定期监测经欧盟航空局授权的分子测试以及分别根据重新途径或510(k)条授权或批准的分子测试,使试验的初级/主要序列(或相当的试验使用替代性放大法)与美国保持一致。在地理信息系统国际开发署和其他数据库中公布的SARS-CoV-2基因组,以确定测试所针对的病毒基因组区域是否有突变,在发现任何可能影响到试验性能的突变之后,FDA还考虑其他资料,例如与试验的开源器或探头器有关的突变情况,以及是否存在影响单一试验的多重突变,以及是否有可能出现综合变异,从而影响某一特定测试并降低性能。 这项计划,包括应FDA的要求由某些测试开发商进行的后续调查,导致FDA于2021年1月8日释放了一名FDA,向临床实验室工作人员和医疗服务提供者发出安全警报,说明新出现的变异物的潜在影响,包括联合王国的B.1.1.7变异物,7 FDA根据从这一监测获得的补充资料,开发了一个网页,SARS-CoV-2 Viral Mudications:对COVID-19试验的影响,8 以提供病毒变异对COVID-19试验影响的最新情况。FDA继续监测6种全球全球科学举措和主要来源,即开放获取流感病毒基因组数据和负责COVID-19的新冠状病毒()。 在目前版本的本指南中,FDA提供了最新资料,说明FDA自最初发布以来采取的行动,并修订了本指南中政策打算继续生效的期限;这些建议和政策尚未修订。
III. 范围
下列建议旨在供已发布EUA的SARS-CoV-2分子、抗原和血清测试的开发者使用,其测试符合FDA《2019冠状病毒疾病(COVID-19)年测试指导政策》(修订本)所列政策,9个开发商和其他开发商在进行COVID-19分子、抗原和血清测试时,寻求FDA的EUA进行COVID-19分子、抗原和血清测试。
IV. 建议
本指南说明FDA关于评价SARS-CoV-2号卫星新出现和未来病毒突变对COVID-19试验的潜在影响的建议。向未经批准进行测试的开发者提出建议(例如,测试开发和欧盟评价要求),以及为获得授权测试的测试开发者提出的建议。FDA将继续根据现有资料,酌情重新评估和更新这些建议。 此外,FDA在测试欧盟环境协定中列入了授权条件,以评价病毒突变对测试性能的影响,本指南讨论的一些建议包括其中的一些建议,欧盟航空局授权测试的测试开发者必须遵守这些条件。关于上市前提交材料,FDA已建立了特殊控制,包括一项对遗传变异的不断监测、识别和处理,在发布关于检测和识别微生物剂呼吸样标本中的核酸目标的器械的第21 CFR 866.3981号条例时,在多目标试验中,这些微生物剂导致SARS-CoV-2呼吸道感染和其他微生物剂。 FDA在审查EUA的一项请求或提交COVID-19测试的销售申请时,打算考虑对所有已知变异物进行测试的情况,以及开发商关于授权后监测的计划。FDA建议,测试开发商在其EUA请求或上市申请中说明标签是否应包括说明或限制,说明在测试评价中使用的临床标本收集的时间段和地理位置,注意到临床性能并非在所有流通变体中都得到确定,而且性能可能因变体及其流行程度而不同,在病人检测时流通。 对于《2019年冠状病毒试验政策(修订本)》11 所述临床使用试验,FDA建议测试开发商考虑以前所述因素,并在试验标签中注明适用于试验的这些说明。 FDA还打算酌情向利益攸关方通报有关病毒突变对COVID-19试验的影响的信息,例如安全警报和FDA网站。
A. 关于分子诊断试验开发者的建议
由于诊断测试的进行可能受到病毒突变的影响,FDA建议开发商:(1) 设计其测试,以尽量减少病毒突变对测试性能的影响;(2) 定期监测可能影响测试性能的病毒突变;3) 明确传达上文讨论的试验标签中的任何测试限制,本节将进一步解释这些建议。 虽然测试新变异病毒基因组化新品种的病毒基因组测试可能有助于监测在SARS-CoV-2中病毒突变的蔓延情况。尚不清楚临床上是否有必要进行这种检查,以管理病人的护理。由于病毒继续变异,旨在瞄准和检测特定已知变异物的试验很可能很快过时。FDA认为,整个基因组测序测试可能最适合基因组定序索赔,因为它们能够检测已知和新出现的突变和变异。FDA建议,进行具有基因组特征的EUA声称的测序测试的测序开发商应尽早与FDA进行讨论。
- 尽量减少病毒变异影响的设计考虑 对于分子测试FDA建议开发商考虑在审定时对所有已知变量进行测试,并在考虑其测试验设计时考虑未来遗传变量的潜在影响。将冗余设计为一项试验,可能会防止未来的变异物影响试验性能。采用多项目标的测试和适当的结果解释标准,以确定病人样本可能包括变异体的信号,并随后对病毒基因组进行额外的测试和/或排序。 FDA建议,测试开发商在其EUA请求中说明他们如何评估在目标区域所有已知变异变异的测试性能,并讨论其测试验设计如何减轻未来病毒变异影响13个开发者的风险,从而通过COVID19Dx@FDA.HHS.GOV与FDA讨论其基因组测试。 列入一个高度保护的泛非典-科沃目标(与非非非加罗韦里达家族的冠状维里达家族的Betacorona病毒的大型Sarbeco病毒次基因组有关的基因编码的一部分目标),作为多目标测试的一部分,可以提高新的基因变异的性能;然而,试验目标数目应当适合于提供抗御力(即:降低病毒突变影响测试性能的风险),并最有效地利用开发商和实验室资源。当结合SARS-CoV-2具体目标使用高度节约的目标时,应适当解释结果,例如,在泛非典-CoV目标为积极目标而非非全非典-CoV-2具体目标为非正目标时如何解释结果,以及后续建议,以取得具有个人基因负面结果的总体积极结果,可能需要。
- 常规监测可能撞击分子的病毒变异 诊断性测试性能测试开发者应评估以显著频率观测到的变异和突变对其分子诊断性测试的潜在影响,以及这些病毒突变在有日益流行迹象的较小比例人口中发现的潜在影响。 特别是FDA建议,分子测试开发商应定期进行其开源器/蛋白序列与公开提供的SARS-CoV-2基因组的序列对齐,例如地理信息系统IDE数据库,以确定突变在多大程度上可能影响测试性能。如果在试验的入门和探针的目标区域发现任何突变(或如果试验采用替代性放大法,则相等),开发商应考虑若干因素:(1) 序列错配的位置在入门/试验中,(2) 多重序列错配是否会影响单一测试,(3) 变异总量是否会影响特定测试,使性能从先前确定的性能下降5%或更多(如授权测试的授权文件所示),如FDA指南第六节所述,将测试性能降低到适用于SARS-CoV-2分子诊断测试的EUA模板的性能建议以下 15 EUA模板包括监测序列数据库的信息和建议,FDA打算随着数据库的改进和对病毒序列的更系统收集,更新EUA模板。 由于病毒基因组的突变可影响试验试剂与SARS-CoV-2的混合化,因此,病毒基因组的突变可影响试验试剂与SARS-CoV-2的混合化。FDA建议,当测试开发商发现预计会出现不匹配或不匹配的突变时,对混合化变化进行评价,目标开源/装订地点之内。 对混合化的影响的调查可以分三个阶段进行,每个阶段都比最后阶段更准确地评价测试性能:在硅计算、基因组材料湿测试和病毒分离与突变的湿测试中。FDA建议开发商调查相应的病毒突变可能对测试性能产生的影响,并在其EUA请求(如在EUA之前进行)或15请求中向FDA提供以下信息。 2019-covid-19-紧急使用授权-医疗器械/体外诊断-诊断-euas#covid19ivdTemplates。 (如果在欧盟驻阿富汗后实施欧盟驻科索沃特派团)请求:1) 熔化温度(Tm)计算的结果,与试验的基质和/或探头器以及病毒目标一起计算,不论是否发生有关的突变。Tm是一种计算方法,它提供关于DNA或RNA混合的资料。当突变被引入序列时,如果DNA/DNA/DNA或DNA/RNA 双面体的稳定性降低,Tm可降低。FDA建议采用反映试验条件的离子浓度和重质过剩等条件进行这一计算。FDA建议说明计算Tm所用的方法。
- 进行分析,以确定融化温度如何随着盐和基底浓度的变化而变化。
- 分析和说明突变可能影响试验性能的可能性,并评价对试验的获益和风险的影响;4) 根据开发商的分析结果已采取或未采取任何行动的理由。 根据分析结果,开发商应确定所涉突变是否极有可能影响其试验的进行,例如,在试验的防晒温度或以下将Tm减到或低于该试验的防晒温度,或与已知或怀疑的假阴差有关的突变,表明测试的性能低于适用的EUA模板中的性能建议。FDA建议进行湿检测,如果有的话,采用突变临床样本。如果无法获得,由于在查明和获取这种样本方面可能存在困难,FDA建议使用合成RNA目标,不论是否发生突变。试验应以类似于典型的探头限度(LOD)研究的方式进行,在这种研究中,限制稀释层的试验同时进行,并为这两个合成目标确定了探头限度。 如果发现在 LoD 中存在 > 3 倍的差值,且尚未授权测试,FDA建议,开发商的 " EUA " 请求应包括对观察到的性能下降进行风险分析,并说明进一步减少风险的理由和理由,或者,如果开发商认为不需要减轻损失,有理由认为已知和潜在获益大于已知和潜在风险。 对于已授权的测试,如果发现浓度值存在大于3倍的差别,或者测试开发商以其他方式发现病毒突变有可能改变其产品的利益风险简介,这是FDA目前的建议,即测试开发商应在一份补充的紧急使用授权(EUA)请求中通知FDA,其中包括对观察到的敏感度下降的风险分析,以及进一步减少风险的说明和理由,或者,如果开发商认为不需要减轻损失,有理由认为已知和潜在获益大于已知和潜在风险。 16 这些模板也可在FDA的网站上查阅,网址是: https://www.fda.gov/medical-devices/coronavirus-disease-2019-covid-19-2019-covid-19-紧急使用授权-医疗器械/体外诊断-euas#covid19ivdTemplates。 如果FDA提出要求,测试开发商应及时向FDA提交建议评价的记录,以供审查。FDA可要求进行更多的研究和(或)数据分析,以解决试验开发商或FDA(例如,通过FDA的监测方案)查明的关切。 如果FDA要求评估特定变异或变异的影响,FDA期望获得授权的测试开发商及时进行所要求的评价。FDA预计,测试开发商和FDA将商定此类研究、研究设计和(或)数据分析,包括向FDA提交资料的时间表。例如,FDA可要求使用量化合成RNA的稀释量或参考基因组(即:以及隐藏利益变异的顺序 此外,如果FDA通过我们的监测努力,查明有关经授权的分子诊断测试的信号,FDA将与测试开发商联系,期望开发商调查所查明的病毒基因组突变可能对测试工作产生的影响,并及时向FDA提供调查所得信息。 如果发现对经授权的测试进行的潜在影响,FDA打算与测试开发者合作解决这些问题,例如,更新其标签,以反映其试验进行过程中可能发生的变化,或考虑在必要时修改试验。FDA还可酌情采取其他行动,例如撤销欧盟审计署。
B. 关于抗原诊断试验和血清试验的建议
FDA还建议抗原诊断测试和血清测试的开发者在制定测试时考虑未来基因突变和病毒变异的可能性。监测基因变异物对抗原试验和血清试验的影响,不如分子试验那么简单。FDA正在考虑如何最好地评估对抗原和血清测试性能的影响,例如,获取新变式样本,以说明其对试验分析性能的影响,使用硅和/或体外模型来描述某些突变对引起抗体反应的蛋白质的影响,和/或利用从具有新病毒变异的个人获得的临床样本评估临床性能。 测试开发者应在测试开发初期与FDA进行讨论,以确保他们了解任何新的动态,因为FDA继续为测试开发者可使用的方法制定适当建议,以评估新变方对抗原测试和血清测试性能的影响,包括已核准和测试开发商正在寻求或将寻求获得欧盟协定或市场营销授权或许可的测试开发商正在寻求或将寻求获得此类授权或许可的测试。 试验开发者应考虑基因变异和已经流通的变异体的潜在影响,并制订计划,以便(1) 定期监测新的基因变异和病毒变异,(2) 评估变异或病毒变异对其试验性能的影响,考虑到特定变异或病毒变异对其测试产生影响的潜力,视需要而定。 测试开发者,包括批准前和批准后,还应考虑综合变异是否有可能使试验的性能比先前确定的性能(如授权试验的授权文件所反映的)减少5%或更多;17 FDA打算更新EUA的模板18 ,并增加考虑遗传变异物对测试性能的影响,因为我们更多了解COVID-19疾病以及我们在这一领域的知识进展。
V. 为测试开发者追加资源
以下资源可能有益于开发者监测基因变异和对试验性能的潜在影响:· 地理信息系统国际开发署是一个全球科学倡议和主要来源,它开放地提供流感病毒基因组数据和负责COVID-19的新冠状病毒。
- FDACOVID-19试验政策指南:2019冠状病毒疾病(COVID-19)检验政策(修订本) -- -- 开发者及美国食品药品监督管理局工作人员指南 -- -- FDAEUA模板,开发者可选择用于便利编制,提交并批准EUA的各类COVID-19试验证书。这些模板是《2019年冠状病毒检验政策(修订本)》的一部分 -- -- 《开发者和FDA工作人员指南》,其中还包括针对这种公共卫生紧急情况的其他政策。模板反映了FDA目前对开发商应提交的数据和信息的想法,以便推动紧急使用授权(EUA)进程。模板提供信息和建议,我们计划随着我们更多地了解COVID-19疾病的情况,并随着在各类COVID-19测试方面获得EUA进程的经验,酌情更新这些测试。FDA网站上也提供FDA EUA模板,网址为: @https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/policy-evaluating-impact-viral-mutations-covid-19-tests-revised FDA FAQs 关于SARS-CoV-2测试的常见问题:
- CCD 变式监控摘要:https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/policy-evaluating-impact-viral-mutations-covid-19-tests-revised =%1 =%
脚注
[^5]: 详情见CDC SARS-CoV-2变式分类和定义,蛋白质为%0。微微粒的亚变差可能在具体变异或特性方面还可能有所不同。 https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-classifications.html
[^10]: 见BioFire呼吸小组2.1(RP2.1) https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf20/DEN200031.pdf
[^14]: 测试性能 https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7003e2.htm?s_cid=mm7003e2_w