药物遗传检测和遗传标志物遗传检测：行业与FDA工作人员指南

Pharmacogenetic Tests and Genetic Tests for Heritable Markers: Guidance for Industry and FDA Staff

发布日期：2006-02-09

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket 案卷号：FDA-2006-D-0232

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/pharmacogenetic-tests-and-genetic-tests-heritable-markers PDF：https://www.fda.gov/media/71422/download

INFO

本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

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官方文件全文

FDA指南文件(包括本指南)不确立具有法律强制执行力的责任。相反,FDA目前对某一专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA指南中使用“应当(should)”一词,表示某事项被建议或推荐,但并非强制要求。

最不负担最重的办法

本指南文件中查明的问题代表了我们认为在推销贵机构之前需要解决的问题。在制订指南时,我们仔细考虑了FDA决策的有关法定标准。我们还考虑了你试图按照指导建议的方式遵循法规和监管标准以及你试图解决我们所查明的问题时可能承受的负担。我们认为,我们考虑了解决指南文件中所提问题负担最轻的办法。您认为有较轻的解决问题的烦琐方式,应当遵循文件概述的程序,“解决最不沉重的问题的建议方法”。 可在我们中心网页上查阅:_

II. 药用遗传测试与遗传检测

从根本上说,药用遗传多形态和基因突变的测试是一样的,产生相同的一般结果。然而,目标人群以及测试结果的使用方式预计会有很大不同。我们认为,临床使用的药理遗传学试验大多是为了提供可能有助于选择某些治疗方法的信息。当有足够的临床信息时,他们也可以帮助选择治疗药物的剂量。因此,药物遗传测试目标人群通常由特定治疗方案候选者组成。通常由那些被怀疑患有或可能发展某种疾病或疾病的人组成。除非另有说明,下列建议将适用于两种类型的试验。

III. 筹备《公约》和《议定书》

药用遗传学或遗传学试验应用

以下是您在准备提交医疗器械以测量药产或遗传信息时应当处理的领域。

A. 预期使用器械

申请在上市前批准或批准器械时,必须说明器械的预定用途。 21 CFR 807.92(a)(5)、814.20(b)(3)(i)。 寻求批准或批准使用的器械的预定用途应具体说明该器械打算测量的标记、测量标记的临床目的,以及器械目标人群(视情况而定)。

如果每种用途都有独特和独立的辅助研究,我们鼓励对每种用途分别应用;然而,在某些药用遗传学试验的情况下,我们将考虑在多种治疗环境应用试验结果作为单一的预期用途。确定CYP2D6 用于提供信息帮助选择药物的名录,而没有提及特定药物,鉴于众所周知,CYP2D6会影响许多药物的新陈代谢,因此它是一种适当的单一预期用途。在其他情况下,可能有必要确定多种预期用途。例如,对疾病诱发突变进行遗传测试,可用于承运人的检测、产前检测或诊断。每一种情况都可使用不同的人口群体进行研究。此外,不同的用途可能有不同的风险简介,因此,可能有不同的预定用途声称和提交材料。在这种情况下,您应提供适当数据,证明每一声称的预定用途。 有关提交多用途试验的咨询,请咨询OIVD的有关审查部门。

在本文件中,“筛选”作为一种预期用途,被视为一种迹象,可以用来检验一个无症状的个人,由于积极的家庭历史,他不一定面临更大的风险。我们建议,如果你们提供数据支持这类预期用途,请仔细考虑以下所列问题。

• 某些异类、基因型和突变在特定人口中的流行率很低。在这些情况下,应当从许多病人那里获得样本,以便发现大量阳性反应。此外,某些异类、基因型或突变可能只存在于特定族裔群体中,因此,这些族裔群体应大量参与研究。有时,浓缩可能适合解决这类问题。然而,浓缩的一个缺点是,由于对案件的不规则追溯性选择,敏感度可能受到频谱偏见的影响。此外,预测值取决于预期用途人群的流行程度,而使用浓缩的研究无法说明这些人群的流行程度。我们建议,如果考虑在研究中使用样品浓缩,请与OIVD联系,以获得反馈。 · 当许多样本对稀有事件进行测试时,假正数结果可能会成为问题,因为这些结果可能比真正的正数更常见,由于测试错误和低流行率。 • 在某些情况下,可以研究适当储存的样品,以确定健康或无症状的个人的预测筛选迹象。在另一些情况下,包括长期后续行动在内的研究可能是证明检验确实具有预测性和评价穿透性等问题的唯一方法。在某些特定情况下,可能利用后期市场研究支持这类指示。

我们建议您咨询OIVD 研究设计,如果您的器械是用来筛选或检测稀有突变或变异。

B. 器械设计

申请上市前批准或批准器械的申请必须包括有关器械设计的信息。 21 CFR 807.92(a)(4)、814.20(b)(3)(二)、814.20(b)(4)。我们建议你仔细描述药理遗传和遗传测试器械的设计。例如,你应酌情描述以下要素:

• 试验平台(例如流动尿动力学检查、临床多路克斯试验系统的仪表)。 • 空间固定平台的组成和布局,包括特征(例如探头)身份和位置(如果适用)。 • 在适用的情况下,将探矿材料附加在固体表面的方法。 • 寡核分裂剂、开源器、探头器或其他捕获元素的序列或特性。 • 混合条件、清洗程序和干燥条件(例如温度、时间长度)。 • 检测部件,如缓冲剂、酶、荧光染色剂、荧光试剂、其他信号和信号放大试剂、仪器、软件等。 · 探查对象对感兴趣的地点的特殊性;在存在假基因或与序列有关的基因时,这一点特别重要。 • 由你提供或向用户推荐的DNA提取方法,以及其他适用的分析前要素。 • 符合性能规格的投入样本浓度范围。 • 你建议或提供的内部控制和外部控制。 • 该平台在用于预期用途时稳定和可复制。 • 目标分子将接触若干不同探头器的多式试验,用于减少特定和非特定探头交叉环球化风险的方法。 • 对于使用许多探头器的多倍试验,采用何种方法解决探头交叉污染的可能性。

我们建议您详细描述测试系统探头异长、基因型或突变的方法。请简要说明与试验系统方法有关的风险分析,并说明最佳利用试验系统对拟测试的分析进行试验后产生的器械设计要素,适用时。

我们建议你列入非标准器械或方法的插图或照片,因为这些说明或照片可有助于了解新方法和风险管理方法,包括纳入各种功能,以尽量减少潜在的器械故障和用户错误。

C. 分析研究

对于包含在你的510(k) (21 CFR 807.92(b)) 或PMA (21 CFR 814.20(b)(3)(v) 中的性能数据,我们建议您描述您用来评价以下性能特征的分析研究,包括协议和结果。在适用情况下,您应列入以下资料,说明每一异名、基因型或突变,以及打算用途说明中声称的每个矩阵:

1. 一般分析性性能考虑

您应该证明该器械有能力准确和复制地区分基因类型,或使用产品标签中建议的最低和最高核酸输入浓度的突变。当稀有异象、基因类型或突变的新鲜样品稀少时,我们将考虑使用存档或追溯性样品。虽然倾向于自然样本,但我们也将考虑人工制作的材料,如颗粒式DNA或放大基因部分。这些人工制作的材料应尽可能模仿自然矩阵。特别是,在使用克隆或放大材料时,所测试的复制件号码应大致接近自然样品中发现的复制件号码。你应该证明 你的实验可以区分异性恋和同性人因为这是评估基因分析分析性能的关键方面之一。

2. 样本特征和规格

如果你打算提供试剂用于样本处理您应证明,所选的样品制备方法一贯提供高质量的核酸样品,对打算使用的每一样样品类型都产生可复制的测试结果。(另见第4节,精密度。 )如果样本编制方法涉及RNA中间体的制作,请评估您的程序,以确保剩余的受污染基因组DNA不存在,或者如果存在,不会干扰检测结果。如果你不打算在你的药包中提供样品准备试剂您应提供评估检测输入样本质量的规格,以便用户能够验证自己的样本制作方法和试剂。您应在提交材料中说明这些规格的理由。我们还建议你仔细确定样本稳定性,并核实你的储存和处理建议。

3. 过量抽样和有限抽样的影响

您应该调查核酸样本浓度的范围,这种浓度可复制地产生可接受的结果。还应确定最低数量的可测试输入DNA样本,以提供可接受的性能,并大致确定生成这一最低数量的样本所需的患者样本数量。我们建议你确定获得正确的基因型所需的最低投入核酸量,因此,估计的“正确调用”分数95%置信区间下限大于95%。在标签中建议的最小样本输入量可能高于这一数量,以便改进测试的性能。

4. 精确度(可重复/可减少)

您应开展研究,以确定每种样本类型的总变异性的估计。关于精确研究的信息,请查看InfoFDA上的我们建议您咨询“临床化学器械精确性能评估”; 核准的准则二版,CLSI(临床实验室标准研究所),EP5-A2和“评价定性试验性能用户议定书”;核准的准则,CLSI,EP12-A。有关获取这些文件的信息可到 查询,您应当酌情包括可重复性(同一天、网站、操作员、仪器等)和可复制性(在运行、天数、地点、操作员、仪器和批量之间)的研究。应设计精密面板,以评价产品标签中建议的最低和最高核酸投入浓度。 我们建议你们在三个或三个以上地点进行再复制。 技术水平与您预期用户相同,应进行测试的多个操作员,最好使用多种器械和试剂。 您还应当在数周内并在一天的不同时间进行测试,以最大限度地发现潜在的变异源。议定书应包括对装包提供的试样准备试剂的评价。每一场地应使用和验证其本身的试样处理程序,并证明所产生的样品符合制造商供应的规格。同样,如果你没有包括或建议用工具包使用特定仪器,每个场地应酌情在测试时使用自己的仪器。

5. 控制器和校准器

对于外部控制和校准器,请说明如下: 核酸水平; 矩阵; 准备方法; 价值分配;• 如何确定建议的校准和控制测试频率?请指出这些材料的商业可得性,或说明用户可以采用何种方法编写这些材料(或两者兼用)。请描述内部控制所监测的反应和功能。对于不同的技术来说,这些控制可能有所不同,但控制应使用户能够确定关键反应是否进行得当。控制应包含产品标签中推荐的输入浓度低端的核酸水平,以便充分施压系统。

6. 截止时间

我们建议酌情提供以下资料,支持对你们的禁产作出分析性定性分析:• 说明样本编制情况,• 使用的统计方法[如收货人业务特征分析]

7. 分析特性(干预和交互反应研究)

病人样本中存在的潜在抑制剂可能无法通过样本准备程序有效清除,甚至可能干扰样本准备本身。我们建议你检查在指定的病人样本中常见的潜在干扰物质,以确定其对样品准备和检测性能的影响。应选择测试样品,以评估产品标签中建议的最低和最高核酸输入浓度。关于干扰研究研究的更多信息,我们建议你参考“在受干扰研究中进行干涉测试” 临床化学; “核准的准则,CLSI、EP-7A。 对于测试的交叉反应物质和干扰物质,我们建议你列入以下内容:• 样品中含有这些物质的浓度;包括矩阵和核酸水平 每种物质测试的复制件数量 · 如何根据参考正反控制样品的结果界定干扰和交叉反应 · 描述所观察到的干扰或交叉反应程度 · 结果表明,你的试验拒绝与目标序列类似的序列,酌情包括产品标签中建议的最低和最高输入浓度的核酸水平

8. 检验条件

您应酌情核实混合化条件(对于双轮骑车、自行车)、反应器的集中以及对非特定活动的控制。在进行多路测试时,您应该检查多路同步目标检测并描述其优化程度。当使用双人车时,您应该验证放大的优化、特性和强度。

9. 样本结转和交叉环环环化的可能性

我们建议你们评估 样本结转和交叉交合的可能性并且在标签中说明如何防止结转和减少或消除交叉环环环化。

10. 器械的限制因数

您应该描述器械已知的局限性 。例如,当器械无法测量所有可能的异变,基因类型或变异,或者当不知道异变、基因类型或变异的范围时。

D. 软件和仪器

1. 数据处理数据处理 如果器械包含软件,应在提交材料中包含软件的具体信息。我们建议,利用CDRH软件开发和验证指南文件,制定和核查计算方法,这些文件可在https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/pharmacogenetic-tests-and-genetic-tests-heritable-markers

您应支持您选择合适的关注级别。您还必须证明,软件设计已经按照21 CFR 820.30(f)的要求进行了核实。关于 " 关注程度 " 的更多信息,请参考FDA2005年5月11日《关于医疗器械中含有软件的上市前提交材料内容的指南》。 ) (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/pharmacogenetic-tests-and-genetic-tests-heritable-markers)如果适用,您应描述软件如何解决诸如探头饱和水平、背景校正、正常化等计算问题。

2. 仪器检验的验证

您应在标签中为测试所需的任何通用仪器提供规格说明,以便用户选择适合其用途的工具。您的建议应以使用器械对各种仪器进行性能测试为基础(见上文C4节,精密部分)。如果您提供或建议:器械的具体仪器,无论是由您还是由另一家公司制造,您应在提交材料中列入有关仪器的具体信息,并使用本工具进行本指南文件所述的测试。我们建议你描述以下内容,并酌情列入测试结果,以支持你的描述:a. 特性:你应当描述工具的特点。我们建议你列入资料,说明仪器如何将数值分配给或解释特征位置、大小、浓度、体积、体小样品干燥和小量反应的影响。 您还应包括这些类型的变数影响测试性能,特别是结果的信息。

b. 校准:您应描述仪器的校准和校准所用材料。您应注明推荐的校准频率和校准频率。

c. 不确定性:你应描述扫描仪、液晶照相机等硬件部件带来的结果不确定性的潜在来源和估计。

如果您指定了特定工具(按制造商或品牌),您应确保(由您或制造商)对文书所作的任何修改都得到跟踪和评估,以确定对检验性能是否有任何影响;根据质量管理体系法规(21 CFR Part 820)。您将负责在已改变的条件下验证您的器械,并应确定是否需要向FDA提交这一信息。 21 CFR 820.30(g)。(见CFR 807.81、814.39。 )

E. 利用临床样本进行比较研究

如果比较研究适合于确定器械的性能,我们建议你描述你的评价程序和结果,包括以下所列项目。在评价中应包括打算使用器械的所有矩阵类型。

1. 参考方法比较

对于药源遗传和遗传测试,我们建议您通过进行对比研究来验证您的检测结果, 将使用您的器械获得的结果与通过双向顺序排序获得的结果进行比较。双向顺序被认为是序列分析的参考方法2(有时也称为“黄金标准”)。重新排列或插入变异,或其他双向顺序可能不是适当的参照方的情况,我们建议你与OIVD协商,讨论适当的研究设计。在您对本研究的描述中,您应该包括您的协议、您使用的样本类型、您采用的任何选择标准以及结果。如果测试的人口代表了该器械所针对的人口,结果可作为临床敏感性和特殊性报告。双向测序的质量,应采用适当的衡量标准,并将之列入提交材料。

2. 与另一个器械的比较

除了与参考方法进行比较外,您还可以选择描述与另一精密或参照器械进行比较研究。通常您应该将结果报告为正和负比例协议。FDA认为,虽然与另一种器械比较可能有用,但最佳测试性能的衡量标准来自对双向顺序的比较。

3. 比较差异的分辨率

2 在本文件中,我们用“参考方法”一词来指一种充分有效的分析程序,没有系统或随机的错误,足以证明同一分析方法的拟议新分析程序有效。 您应该辨别不同的结果。如果您执行差异解析,您应该报告测试的结果。FDA强烈劝阻在计算器械性能时使用确定的结果,除非可以使用公正的统计技术。FDA已制定了统计分析指南文件,供进一步讨论。见指南,“评价诊断测试研究报告结果统计指南;工业和FDA工作人员指南” ) (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/pharmacogenetic-tests-and-genetic-tests-heritable-markers))

4. 失败率

您应该确认器械故障导致的结果不正确 。您还应提供预期故障率的估计值(例如,如果由于器械故障或取样不足而导致“停用”时)。

5. 评价采用定量测量技术的器械

您应该比照参考方法来评估随机和系统性错误的影响。 您应该在可能和适当的时候计算偏差。欲了解更多信息,请参考“使用病人样本进行方法比较和比值估计”经核准的准则,第二版,CLSI,EP-9A2。

6. 信任间

对于任何器械,您应该计算并报告性能计量的点估计值的置信间隔。

F. 临床评价研究 将器械性能与接受诊断程序相比较

如果需要临床研究以确定药理遗传或基因检测器械的安全和有效性,你应当述及以下各点。您应在评价中包括您的器械打算使用的所有矩阵类型。此外,在设计研究时,您还可以参考附录一,以考虑更多要点。您应提供适当的临床数据,以支持每种预定用途。 (a) 您应当定义“临床事实”,因为“临床事实”将被用于评估该器械的临床性能。为了本指南的目的,我们将临床真相定义为用于具体诊断或分派的最好临床证据。如果您在分析中使用了差异分辨率,请描述所使用的策略。

(b) 我们建议必要时根据统计确定的每种预定用途的样本数量,对基因型/苯型相关关系进行验证。您在定义所使用的人口时,应包含以下信息:

• 正常人口样本数量,按适当人口特征汇总。 • 每种疾病、状况、基因型或按照适当人口特征汇总的组别中的标本数量。

(c) 您应列入其预定用途说明中包括的所有矩阵的临床样本。关于评价矩阵效应的更多信息,见“矩阵效应评估”核准的准则、CLSI、EP-14A。

(d) 临床截断(如适用):你应描述对既定截断的临床验证和新器械的验证。 您应在一组培训中确定临床截断点,并在一套单独的独立测试数据集中确认这些截断点。您也可以提供文献参考资料,以支持临床截断。

(e) 应酌情描述所使用的统计方法和计算时的置信间隔。

(f) 如果通过使用除提交方法以外的基因组特征分析方法进行追溯性研究或未来研究确定临床有效性,我们建议你与OIVD协商 以确定这个方法是否适合你的器械

(g) 当你计划利用文献来支持临床有效性时,我们建议你与OIVD协商,以确定文献的适宜性及其评估技术,补充或替代临床性能研究。

G. 器械的效果

对于PMAs,你必须提供有效的科学证据,以确立对新器械的安全和有效性的合理保证,并重新提出分类,您必须提供有效的科学证据,以确定需要哪些一般和特别的控制措施来合理保证该器械的安全和有效的(见《联邦法典》第21章第513和515节)。 对于PMA和 de novo提交材料,我们建议你提交临床数据。

1. 新标记

当您演示一个器械在临床上的有效性和测试性能时,3 使用新的标记,例如突变和模式,和/或其他药理遗传和遗传试验的结果,必须满足确定试验预定用途的安全和有效性的要求,如21 CFR 860.7所述。

2. 创建标记符

对于既定标记,您可以使用医学文献中的适当信息作为标记或突变有效性的证据。如果您使用经同行审查的文献支持临床有效性和/或测试性能,请提供所有相关条款的副本,以及使用文献代替临床研究的理由。您应确定新器械与已出版文献中使用的器械之间的可比性,以确保数据能够有信心地外推。我们建议你与OIVD协商,以确定文献的适宜性及其评估技术,补充或替代临床有效性和/或测试性能研究。

IV. 标签标签

对于510(k)s,提交必须列入足够详细的标签,以满足21 CFR 807.87(e)的要求。就PMAs而言,您的申请必须包含该器械所有拟议标签的副本(见21 CFR 814.20(b)(10))。以下建议旨在协助你编写符合这些要求的拟议标签和符合21份CFR 801和809部分的最后标签。 使用指南

3 为本指南的目的,标记的临床有效性的定义是确定器械标记确实具有信息性(例如,(a) 预定用途中声称的预测值;测试性能的定义是,确定试验可靠和可复制地识别临床环境中的标记。 您应提供明确的指令,描述特定器械的技术特征以及该器械如何用于患者。指示应鼓励地方/机构培训方案使用户熟悉该器械的特点以及如何安全有效地使用该器械。含有核酸放大作用的器械应在标签中提供工作流量建议样本。 质量控制

我们建议你说明实验室应当遵循的质量控制措施,以帮助确保适当的器械性能。 口译和预防措施

我们建议你提供解释结果的关键,并具体说明报告结果时使用的语言。您应该为用于描述异长、基因型和突变的名词系统提供参考。

我们建议你用标签中的语句来处理器械的局限性,例如:

· 这一测试没有确定CYP2D6的所有所有物色。 • 怀疑某些变异、异象或基因型是私人的(只存在于一个小人口或单一家庭),这种试验可能无法检测到。因此,你应该谨慎地解释测试结果。 • 这种检验不应用于(说明理由或理由) • 其他(罕见)突变或多种形态的存在可能会为这一试验造成虚假的正反结果或虚假的负结果。 稳定稳定

您必须包含试剂保存寿命的信息(见21 CFR 809.10(a)(5)和809.10(a)(6),关于标签;809.10(b)(5)(i) 关于包装方案,插入814.20(b)(6)(i),关于上市前批准申请的补充信息。 )您还应包括根据您的样本稳定性数据处理和收集样本的建议。

您应该描述器械性能与参考方法(双向排序)的比较。有用的格式包括2x2(或其他NxN)表格、敏感性和具体性、百分比协议或其他示例。您应该使用所有测试样品,与各自的信任期计算敏感度和特性或百分比协议。您的器械失败( 无效) 的检测次数( 例如无法对样本进行基因组分类) 应在您的性能特性中报告 。 附录一:我们建议您与相关的职业病局审查部门协商,以确定临床研究的最适当战略。以下是在规划和评价临床研究时可采用的一些一般性建议。在寻求对报告临床和/或方法比较研究提供指导时,需要考虑的另一个资源是STARD(报告诊断准确性标准)说明(1)。于2003年出版,是提高诊断准确性研究报告报告质量的路线图。

1. 计划研究,以能代表该器械所针对的人口的数据(例如,族裔、性别酌情提供临床条件)。
2. 描述内部和外部评价研究的所有程序,明确界定研究人口、包容和排斥标准以及选定的临床终点。若文献将用于支持您的预期用途,您应清楚解释研究人口、包容/排斥标准,以及出版物的终点,并反映该器械的实际使用方式。
3. 在研究之前为所有外部评价地点制定统一规程,并在数据收集过程中始终遵循。
4. 使用调查地点和与预期用途和所寻求的主张相适应的人口。在这个问题可能影响性能时,你应明确概述界定人口抽样偏向的努力。
5. 在临床研究开始之前确定样本规模。抽样规模应有足够的统计力量,以检测每个标记、突变或模式的临床重要性差异。FDA将考虑其他办法,处理现有抽样规模小的情况,例如,在预定用途人群中流行率低的疾病。
6. 描述在选择和排除病人时采用的抽样方法。为样本提供事先规定的列入和排除标准,被抽样的人口为何与预定用途所针对的病人人口相关,并有充分理由说明理由。 4 Bossuyt PM, Reitsma JB, Bruns DE, Gatsonis CA等人,《报告诊断准确性研究的STARD声明:解释和阐述》,Clin Chem,《关于诊断准确性研究的STARD声明:解释和阐述》,Clyn Chem。 2003年;49(1):7-18。
7. 对于基因测试,您应包含个人样本,这些样本来自疾病或条件可能给该器械造成假正反效果或假反效果的个人(即:酌情在差别诊断范围内进行。
8. 如果统计和临床上证明合理,则对每个试验场和集合场的数据进行分析。各地数据收集工作的理由应涉及各地点之间在流行率、年龄、性别和种族/族裔方面的差异。
9. 说明最初如何确定截断点(通常是正与负的区别,或医疗决定限制),以及如何核实截断点,如果为每一种多重异象、基因类型或突变规定一个截断点,说明每个截断点的性能特征,因为它与其各自的异差、基因类型或突变有关。说明如何确定每个截断点应包括所使用的统计方法[如接收器操作特征(OC)曲线]。
10. 诊断器械,用以检测特定模式(如单核酸多形态(SNP)集、机型模式)的存在,最好在未来的临床试验中加以验证。这种器械的一个例子是使用一个定义明确的SNP测试,该测试对可能或可能没有遇到与特定药物有关的不良事件的病人加以区分。由于在界定歧视模式的同一研究中,在统计上很难证实歧视模式,解决这一问题的最简单办法是用独立的数据集验证模式。 可能无法确定追溯确定的特点模式的统计意义,或只需很少使用复杂的统计程序即可,例如自助法(bootstrap),或明确的交叉验证计划。 鉴于即使根据随机数据,也很容易获得对追溯确定特征模式的低误分类率,您应提供一个有效的程序,以获得这种模式的统计意义。统计上最简单的方法是在可行的情况下,评价从未来的临床试验中独立数据集的模式。
11. 对所有个人和样本进行清点,在向FDA提交数据之前进行适当的数据审计和核实。说明具体理由,排除任何入学后病人或测试结果。
12. 使用适当的质量控制方法进行研究,说明评估质量控制的材料和方法。