用于治疗良性前列腺增生(BPH)器械的非临床和临床研究：行业与FDA工作人员指南
Non-Clinical and Clinical Investigation of Devices Used for the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia (BPH): Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2021-12-27
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Gastroenterology-Urology、Good Clinical Practice (GCP) 案卷号：FDA-2020-D-1118
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/non-clinical-and-clinical-investigation-devices-used-treatment-benign-prostatic-hyperplasia-bph PDF：https://www.fda.gov/media/79397/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
对用于治疗本尼前列腺高血原的器具的非临床和临床调查
本指南代表了美国食品药品监督管理局(FDA或机构)目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
I. 简介
随着男子年龄的老化,前列腺会随着时间的推移而扩大,阻碍前列腺尿道,导致膀胱的解剖和功能变化。由此产生的病症,即所谓的良性前列腺增生(BPH),可能与尿液潮速率下降(Qmax)和真空后残留尿液增加(PVR)有关。患有BPH的男性患有下尿路症状(LUTS),这些症状扰乱睡眠模式或干扰日常活动,影响他们的生活质量。LUTS的发展是一个复杂的过程,涉及先发制人的扩大和膀胱阻塞与年龄对膀胱和神经系统的影响的相互作用。
虽然青年男子很少使用基本保健器械,但老年男子则非常普遍。 流行病学研究估计,到60岁,50%的男子有生理基本健康指数,85.1岁以上男子的流行率增加到90%,2 与病理学证据相似。LUTS和其他临床指标的流行率随年龄增长而提高的BPH随年龄增长,在
1 Berry SJ, Coffey DS, Walsh PC, Ewing LL,《按年龄分列的人类良性前列腺增生(BPH)的发展》,J Urol,1984年,132:474-479。 2 Isaacs, JT, Coffey DS,良性前列腺增生(BPH)的生态学和疾病过程。 50. 因此,BPH被认为是一个重要的医疗条件,它已经并将继续具有:公共卫生影响相当大。
设计周全、科学合理的调查计划 包括非临床和临床调查计划评估旨在治疗BPH的医疗器械的安全和有效性至关重要。
在用于人类之前,必须证明该器械将在其使用环境中发挥预期的作用。医疗器械的设计涉及研制和核查一个规格电池,确定器械的基本安全和性能要求。 大多数设计规格在非临床测试中经过验证,从而可以评估在受控制情况下器械的功能和安全性。此外,一个全面的非临床测试电池为评估该器械未来变化提供了基础。
在对治疗BPH的器械进行临床调查时,最终目的是设计一项客观的研究,测量治疗安全和有效性的不偏袒的结果。 在设计临床研究以评估BPH器械的安全和有效性时,面临的主要挑战包括,BPH通常产生的安慰效应和自发性排泄,通常用来评估治疗有效性的典型结果衡量方法的内在可变性和主观性,和提供对BPH的有效治疗。
本指南确定了用于支持研究用器械豁免(IDE)应用的非临床和临床调查计划的主要特点,预先市场批准申请、De Novo伏分级申请和一些上市前通知(510(k)),提交用于处理基本卫生状况的器械。本文件中的一些建议可能不适用于某一特定器械,另外的建议可能适用于新型器械类型或技术。FDA将考虑在拟议的替代品有充足的科学理由支持的情况下,进行其他非临床和临床测试。在设计临床调查时,在提交原始的IDE申请之前,生殖器和乌鲁氏器械司负责提供临床调查。
本文件提及的FDA确认的协商一致标准本版,欲了解更多关于在提交监管文件时使用协商一致标准的资料,请查阅FDA。
3 Chute CG、Panser LA、Girman CJ等,《准统计的流行:基于人口的尿道症状调查》,J Urol,1993年,150:85-89。 4 Homma Y、Kawabe K、Tsukamoto T等人,亚洲和澳大利亚使用国际前列腺症状评分对下尿路症状(LUTS)进行的流行病学调查。1997年在Urol,1997年4:40-46。 5 Hunter DJW、Berra-Unamuno A、Martin-Gordo A,《50岁或50岁以上的西班牙男子的尿道症状和其他泌尿病症的流行情况》,J Urol,1996年;155:1965-1970年。 6 Sagnier PP、MacFarlane G、Richard F、Botto H、Teillac P、Boyle P、使用修改后的美国泌尿协会法国良性前列腺增生(BPH)症状指数进行的流行病学调查结果,J Urol, 1994, 151:1266-1270。 7 Tan Hy、Choo WC、Archibald C、Esusvaranathan K,《新加坡的先兆症状社区研究》,1997年,J Urol;157:890-893。
本文件的内容不具有法律效力,也不旨在以任何方式约束公众,除非具体纳入合同。该文件的目的只是向公众澄清法律的现有要求。FDA的指南文件,包括本指南,只应视为建议,除非提到具体的规章或法规要求。在FDA指南中使用“应当(should)”一词,表示某事项被建议或推荐,但并非强制要求。
II. 范围
本指南文件涉及我们建议你在设计非临床和临床调查计划时考虑的一般概念,我们未区分具体指明BPH为治疗所治疗疾病的使用指标;以及用于确定BPH手术处理方法(如前列腺切开、前列腺切除切口)的指针。本指南不适用于旨在治疗前列腺其他疾病的器械,如前列腺癌。
这些概念一般适用于任何类型的BPH治疗器械,进行非临床和临床调查,以支持销售申请。该器械可以是二级或三级,技术可包括以下内容:
产品分类法条例(21 CFR) OEL10 激光外科器,用于一般和整形外科及皮肤病21 CFR 878.4810 KNS, OEK,OEJ 内地表面电外科器件和附件21 CFR 876.4300 MIK* 器械、超声波、热活性、无相应的CFR MEZZ系统部分,高温,* 静脉、乌里瑟尔静脉、永久无相应气态阻燃剂、NZC* 静脉、尿道、静脉21 CFR 876.5530 CFR 876.5530 21 CFR 876.4350 CFR 876.450
10 在发布本指南之前已清除的具有具体指示的BPH医疗激光,可能已指定GEX为产品编码。 NOY代理, 栓塞,治疗良性前列腺高血病的良性前列腺高血病治疗治疗系统 21 CFR 876.5550 QKA11 用于治疗良性前列腺高血病症状的暂时性尿道开关系统 21 CFR 876.5510
- 这些器械属于三级,在销售前需经上市前批准。
非临床建议适用于二级和三级器械。这些建议提供了一个性能测试框架,以支持对人体临床研究的营销授权或启动。
本指南中的临床建议并不打算用于审查510(k)项提交的二类器械,这些器械传统上用于对公共卫生和公共卫生部进行外科手术,诸如切割环或手术刀等。
对于一些二级器械,提交临床数据以支持表明BPH治疗(或任何同等条件)是适当的,而且对于支持510(k)提交或De Novo请求可能是必要的。如果您计划收集临床性能数据,以支持对具有新技术特点的器械的市场授权, 新的指示,我们建议提交者在设计临床研究时,考虑本指南文件中讨论的考虑因素。
如果需要临床研究来支持销售授权,则必须根据研究用器械豁免条例(21 CFR Part 812)进行这项研究,21 CFR Part 812。在美国进行的研究(美国)。一般而言,我们认为本指南文件所涉及的器械是重大风险器械,须遵守21 CFR Part 812的所有要求。 见FDA题为“重大风险和无重大风险医疗器械研究”的指南。 12 除了21 CFR Part 812的要求外,还有21 CFR Part 812的要求。在美国对器械进行这种试验的申办者必须遵守关于机构审查委员会(21 CFR Part 56)和知情同意(21 CFR Part 50)的条例。
III. 非临床测试建议
在用于人类之前,必须证明该器械将在其使用环境中发挥预期的作用。医疗器械的设计涉及非临床的开发和核查规格,这些规格界定了器械的基本安全和性能要求。大多数设计规格在非临床测试中经过验证,从而可以评估在受控制情况下器械的功能和安全性。此外,一个全面、非临床的测试电池为评估该器械未来变化提供了基础。 我们建议你提供具有预先界定的性能限制(即规格)的全面的非临床测试,以支持IDE应用程序,PMA, 510(k)提交,或 De Novo 请求安装一个新器械,用于治疗BPH。
11 本分类条例须受特殊控制,详情见:0-cfdocs/cfpmn/denovo.cfm?ID=DEN190020。 本节介绍通常足以支持用于处理BPH的器械应用的测试类型。以下讨论的所有问题和测试并非都适用于每一个旨在治疗BPH的新的器械,以及下文未说明的其他问题或测试可能适合您的器械,取决于其设计和行动机制。
当您为您的器械开发非临床测试计划时,我们鼓励你们探索使用直接或间接与你们器械的相关方面有关的其他FDA指南文件和共识标准。为检验尿管导管性能特征而经常使用的一些方法可能适用于旨在治疗BPH的器械,诸如跨尿道微波热疗(TUMT)应用器。如果在制订您的非临床试验计划时使用FDA的其他指导或协商一致标准,我们建议你提出一个明确的理由,说明FDA的指导或协商一致标准与你的器械有何关联。
关于第三.A节、第三.D节、第三.E节、第三.H节和第三.I节所述测试建议内容和测试报告格式的资料,见FDA的指导,“上市前提交中建议的非临床台架性能测试资料的内容和格式”。
A. 安全材料安全材料安全
我们建议您提供数据或信息, 支持您器械中所有病人活动部件的 物质安全。 因为处理步骤,制造和消毒可能会引进原料组成部分中不存在的新材料和潜在有害物剂,很难完全以类似器械或原材料的安全为根据,支持器械的物质安全。以证明你器械的物质安全性我们建议你对最终成品中的器械 的耐受性成分进行生物相容性测试根据公认的标准和FDA适用的准则。
关于生物相容性测试选择指南,提及“使用国际标准ISO10993-1,`医疗器械生物评估-第1部分:在风险管理过程中进行评价和测试。 ' 14 " 14
为了便利我们的独立评估,我们建议你们在进行的所有生物相容性测试中包括以下内容:• 所有原始数据表;接受标准;
潜在有害材料或物剂的最高浓度往往存在于新器械中,并可能随着时间的推移逐步减少。因此,生物相容性测试往往在储存时间很少的新器械上进行,但对于某些器械而言,长期储存期间的物质风险有变化。例如,长期储存可以允许在加工过程中从表面移除的潜在有害物剂从大部分器械中重新浮出。我们建议你们评估器械储存对你们器械物质安全的影响,并在可能有害材料或物剂可能达到最高浓度的时间点进行生物相容性测试。
B. 电气安全和电磁兼容性
一些BPH器械是医用电气设备,因此可能使操作者和病人面临与使用电力能源有关的危害,或可能在发生电磁扰动的情况下无法正常运行。 应测试有电动的BPH器械,以表明其性能与预期用途环境中的预期值相符。我们建议按照FDA目前确认的下列医用电气设备安全和电磁兼容性标准版本,进行这种测试:• ANSI/AAMI ES6060-1-1:医用电气设备----第一部分:基本安全和基本性能的一般要求。 • ANSI/AAMI/IEC 60601-11-2:医用电气设备 - 第1-2部分:基本安全和基本性能的一般要求 - 抵押标准:电磁扰动-要求和测试。
如果提交符合上述标准的申报书,我们建议提供适当的补充文件,例如评估结果和如何确定符合性,并提供试验方法的资料,因为这套标准包括有多种选择的一般方法,在某些情况下,不包括具体的接受标准,也不涉及评估结果。关于在上市前提交材料中提供电磁兼容性信息的补充资料,见FDA的指导意见,“支持电子动力医疗器械电磁兼容性声称的资料。”
如果器械中包含温度测量系统,电磁干扰会损害温度探头的功能和准确性。我们建议您在测试和处理过程中 包括讨论如何消除或避免 电磁干扰温度探头特别是如果温度测量系统控制了治疗的提供。
C. 被动植株的磁共振兼容性
磁共振环境包括一个强大的静电磁场及其相关的空间梯度、脉冲梯度磁场和脉冲无线电频率场。医疗器械与MR环境的相互作用造成了安全问题,包括严重的病人受伤、器械故障和图像质量差。
我们建议你们解决FDA指南中描述的 影响你们器械在光学和光学监测环境中 安全性和兼容性的问题“在磁共振环境中的安全试验和标签医疗器械。” 16 我们还建议考虑同一指南文件中提出的标签建议。如果你想推销你的器械的不同尺寸和形状 我们建议你遵循我们的建议 FDA的指导“对2000年4月15日至20日 多重组合被动医疗器械的磁共振环境。”
D. 机械测试
医疗器械在使用期间受到机械部队的监管,机械部队造成的器械损坏或故障可能导致病人性能不佳或受伤。因此,我们建议你进行全面机械测试,以证明该器械及其部件在其预期寿命期内能够承受其环境的机械压力。此外,我们建议进行这组试验,模拟器械在使用期间所经历的机械压力,例如与身体移动、插入有关的力等。机械测试包括机械强度(例如抗拉试验)、循环装载和模拟使用。
为便于我们的审查,我们建议你为每次进行的机械试验提供完整的说明和理由,包括:• 试验物品的说明,包括其大小、灭菌状况、年龄和为进行试验所作的任何修改;• 测试样品的数量;• 预先确定的性能标准;以及
E. 腐蚀或降解
泌尿环境可降解医疗器械中通常使用的材料、撞击器械性能和安全性能。对于在尿道内延长居住期的器械,我们建议你包括腐蚀或降解测试 来评估体液对器械的影响· 在一种天然或人工介质上进行试验,该介质化学上相当于该器械在体内将经历的环境;• 选择与拟议的临床用途有关的时间课程;检查任何可见腐蚀产品或凝固器的器械;• 测试该器械以确定结构完整性或功能的变化;和
我们建议你对以下各点作完整说明和说明:• 试验物品,包括大小、灭菌状况、年龄和为进行试验所作的任何修改;• 所使用的方法,包括环境和时间课程;• 预先确定的性能标准;和
F. 灭菌
如果你器械的任何部件有可能将病原体引入其他无菌组织或无菌组织,我们建议你提供资料,说明如何从该器械中消除病原体,例如灭菌。参考文件“上市前通知中的热原信息(510(k))提交和审查(510(k))关于器械标签为静态的提交材料”,18 以供参考,以便在你提交的510(k)份材料中包括建议的信息。额外信息(如包件完整性测试)或更详细信息(如:对于IDE申请、De Novo申请或PMAs,可要求申请灭菌周期验证测试结果。
如果您的器械或其任何部件被再利用,并有可能将病原体引入其他无菌组织或无菌组织,我们建议你提供关于后处理方法的详细指示,并提供证据,证明这些部件可通过这些方法安全消毒或消毒。
G. 软件
如果器械包括软件,我们建议您根据软件在缓解之前失效的风险提供信息,即:我们建议提交“医疗器械中所含软件预先提交材料内容指南”20 所述软件器械的信息。
H. 重复使用可靠性
打算用于多种治疗的器械、部件或配件的性能和安全性能和安全性能可反复使用和灭菌。如果您的器械含有用于多种治疗的部件,我们建议你提供机械和功能测试数据 支持器械的可靠性
I. 活体热绘图(植物研究)
有些器械通过在前列腺内产生热场处理BPH(例如TUMT)。热场的大小和分布影响到该器械的治疗效应和风险。在组织等同的体模中进行体外热测绘,在将器械用于人或动物群之前,提供有关热场的重要信息。
如果您的器械是热场生产器械, 我们建议您绘制温度梯度( 即热的渗透和分布深度) ,我们建议,体模研究的设计应提供以下信息:· 具体吸收率的空间图(SAR, W/Kg);• 测量温度的空间区块,视时间的函数而定;21· 记录在多面无线电平面(即优惠方、优惠方对面的优先方和横向方)不同距离上的数据,包括每架飞机记录的最高温度值、辐射距离和时间,如果对器械适用优惠加热。 22
存在各种科学上有效的方法来进行这些类型的体模研究。我们建议你详细解释和说明所使用的方法,包括:· 试验器械,包括标有尺寸和探头位置的图表;
21 对于导管应用器而言,通常最方便的方式是测量导管长度和多射线平面的温度,从而形成空间地块。 22 一些热疗应用器是专门设计来提供优惠供暖的。但是,在任何并非完全对称的施用者中,在一定程度上都会出现特惠供暖的情况。因此,我们建议你收集多个无线电平面的数据 用于所有器械的数据 在最初的体模测试中如果测试证实热场对称,您可以在随后的体模测试中减少飞机数量。 • 使用的探头,包括证明它们不受器械产生的磁场影响的证据;热常数和物理常数(例如热导电率、密度和热容量)电磁特性,例如• 所使用的器械设置和参数;• 动力控制器械的技术特点和功率调整方法。
当你报告器械热映射结果时我们建议你加入一个科学合理的理论 说明组织等同体模 所取得的结果 与人体临床使用的关系具体地说,我们建议讨论包括以下内容:结果与下小便道的有关解剖之间的关系;• 数据如何表明你的器械为前列腺提供治疗性供暖,而没有对非目标组织进行临床上重要的供暖;· 前列腺和周围组织包括血液流动的不同组织构成的影响。
J. 动物动物研究
动物研究23 对该器械的功能设计特性进行了有价值的评估,以评估该器械的预定用途。由于台架模式的局限性,单凭台架测试就难以充分评估某些安全和有效性问题。例如,轮椅试验并不评估热场生产器械的组织坏死和愈合。对于大多数新的BPH器械,动物研究提供数据,在人类使用前评估这种安全和有效性问题。
我们建议你评估 动物研究是否值得 在你的综合非临床试验计划中进行进行动物研究,以研究一种新器械,旨在治疗BPH,这取决于以下因素: 器械设计; 材料建造; 行动机制。• 临床使用时间;
23 FDA支持“3Rs”的原则,即减少、改进和在可行时替代在试验中使用动物。我们鼓励申办者与我们协商,如果它们希望使用它们认为适当、适当、有效和可行的非动物试验方法。我们将考虑是否可以评估这种替代方法是否等同于动物试验方法。 旨在评估器械安全性评估的动物研究应根据21份CFR部分进行 58. 为便于我们评估你的研究方法和结果,我们建议你: 提供以下内容的完整说明和理由:• 动物模型的选择和试验动物的数量;24• 研究结论;• 有关人体解剖学和该器械预定用途的研究结果。
此外,动物研究应包括由失明的独立病理学家对治疗区进行粗略和生理学检查,包括以下内容:• 酌情与血氧素和埃森色素以及(或)功能性污点进行序列分解和染色,以评估热损伤;• 具有代表性的生理病理学科摄影图;以及在前列腺,前列腺尿囊,直肠墙,膀胱颈,外外刺塞,神经血管包包,和前列腺胶囊。对于前列腺动脉陈代谢等技术,如使用栓塞剂的技术,我们建议围绕尿道进行解剖(如膀胱、膀胱等)。(b) 接受检测,以发现非目标陈谢会导致损害、缺血或坏死。
在开始动物研究之前FDA鼓励制造商提交一份Q-提交,以获得关于任何动物研究的详细反馈,以研究旨在治疗BPH的器械。 详情见FDA指南文件“医疗器械提交时的反馈和会议请求:Q-Submission方案”。
我们建议对新的热场生产器械和支架进行以下具体的动物研究。
通过设计处理BPH的热热疗法现场生产(即热疗法)器械,可设计出可造成组织腐蚀性温度。例如体外热热绘图,提供部分证据,证明热场生产器械可将目标组织提高到治疗温度,而不对周围非目标组织进行临床上有意义的加热(例如,然而,这些模型并不反映人类泌尿系统的重要特征,这些特征影响着器械性能和安全性,例如血液流动,组织差异性, 和活性组织过程,如愈合。
24 我们建议您在进行此项研究时,应针对每一实验条件(即每一观察时间点,即每一观察时间点,即每一观测时间点,即每一试验条件的动物数量,应具有分析意义。每个器械操作设置)) 我们相信动物研究 研究温度分布 组织变化非目标组织的安全对于在临床用于人体之前评估治疗对组织的影响十分重要。动物研究对于供暖不局部的器械十分重要,因为整个前列腺都受到长期供暖的影响(例如:透光微波热治疗器械,或使用新方式生成热场的器械。
我们建议你进行体内动物研究 提供前列腺组织和非目标组织(即:肾上腺间间热映射 包括尿道 内膜 腹膜 腹膜使用完整无缺的雄性狗 足够年龄和大小 模仿人类前列腺解剖组织温度应在处理后记录,直至恢复到基线,以确保记录最大温度和时间温度历史。由于人类和动物解剖学的差异,我们建议对器械部件(例如治疗应用器)的位置进行图像核查。温度探头器)和温度探头。
我们建议您选择动物研究的器械操作参数 模拟人体临床使用 来评价器械设计的安全性和功能性并验证该器械的性能,使其达到预定用途。您应评估可实现的电量水平和温度,包括最大电量和时间设置。如果您的器械包含多个应用器设计或可变操作设置( 如处理时间、 功率) ,我们建议你为每个设计和设置进行完整的测试。 例如,如果您的器械既包括冷却应用器也包括非冷却应用器,我们建议您使用最小、中程、以及动物研究中的最大设置。如果器械包括多种治疗,动物研究中使用的治疗次数应等于或超过预期的最大治疗次数。
由于这些器械依赖急性组织损伤,然后是坏死和随后的愈合,以实现其预期用途,我们建议你既评估早期组织影响,又评估随后的早期治疗(例如,治疗后24小时、三周)。
如上所述,我们建议你对组织变化进行组织学评估,并讨论与人体解剖有关的热效应程度。具体地说,我们建议将所观测到的生物热效应领域与有关解剖学进行比较,包括:与非目标组织相比,目标在目标内;• 目标组织与周围关键组织组织,包括直肠墙、尿道、神经血管捆绑物的相对组织。
(2) 是否建议对用于治疗或解除BPH的前列腺静脉进行动物研究,取决于器械设计、材料制造、行动机制、使用期限和任何新问题。例如,我们建议动物数据来评估在临床使用人类之前,长期的前列腺静脉的安全性。 我们建议动物研究协议 与预定的临床方法近似 以评估程序的安全性 功能设计特征并验证该器械的性能,使其达到预定用途。此外,我们建议您选择后续期和牺牲期,对器械效果进行具有临床意义的评估。
我们建议动物研究包括:按照临床规程设置单一支架;将提议用于临床研究的最大支架数安排在临床研究中;· 重新定位器械;以及利用制造商推荐的技术清除器械。
我们建议这项动物研究利用根据临床风险评估所作的成像、毛值和历史学评估,评估下列不利事件:• 潮流移徙; 腐蚀; 侵蚀; 压力坏死; 外宫增生/生长中的组织; 石块形成; 尿液水肿; 细胞催眠;• 器械故障或破损。
我们建议你对标本进行宏观和微观评估,包括计算、侵蚀和缩写。
如果你的脚趾可以被拔除或除去我们建议你进行类似于对外植脚趾进行非临床试验的机械测试,以评估由于植入脚趾而对该器械结构完整性可能发生的任何变化。
如果你的支架是设计 用于恢复或降解原位,我们建议你们评估在降解过程中在多个时间点的吸收或退化程度,以确保组织对开始反应的反应,对中间和最终降解产品进行充分评估。我们还建议,你的评价时间应足以确定退化率,并证明完全愈合和完全消除这些病症。研究时间点的选择可能取决于材料的性质,并应与估计的降解时间有关。
IV. 临床实验研究建议
对于新颖或与现有产品相比在技术或使用方面发生重大转变的BPH器械,我们建议你分阶段对你的器械进行临床调查,以尽量减少对调查对象的风险,确保器械功能,监测安全情况,并在开始进行大型临床研究之前获得使用该器械的经验。这些阶段通常包括初始阶段,通常称为“试点”或“可行性”研究,然后是关键研究。
在试点研究阶段,您可以获得有关短期安全、治疗技术、研究实施和最佳患者人数的宝贵信息。从试点研究结果的探索分析中获得的资料可用于完善关键研究假设,确定最合适的终点,估计其对治疗和差异的反应,并调查可能使用的迹象。试点研究提供的信息还可能使人们能够对可能造成偏见的因素(如共变因素)进行有限的评价。
一项试点研究一般涉及数量有限的主题和地点,并密切监测所有不利事件。试点研究的规模和持续时间可视所研究用器械的类型而有所不同。例如,新式或高风险器械的试点研究通常从较小样本规模开始,并遵循较长时间的科目。我们建议试点研究议定书今后界定最低限度数据集(即:将收集的注册科目数量和这些科目的后续行动的最低限度期限),以支持启动关键研究。对于在IDE申请下进行的调查,我们建议你提交详细报告,说明在下列日期之前或之时预先指定的试点研究数据集:对试点研究数据集的分析将有助于确定启动关键研究是否适当。
在控制组的性能没有很好的特点,或存在需要勘探的随机化后勤问题的情况下,我们建议您在实验性研究中随机选择不同研究组的科目。这些信息可以帮助您获得足够的权力,并随后开展关键研究。
我们认为,试点研究数据不可能与关键研究数据相结合,因为试点和关键研究议定书之间往往存在差异。如果您打算汇集试点和关键研究的结果,我们建议你进行前瞻性规划,并提供一个理由说明将试验和关键研究的数据汇集在一起在统计和临床上是有效的。
供热现场生产器械,其中暖气不局部,前列腺受到长时间供暖(如TUMT器械),我们建议你们进行一项实验性研究,包括跨膜间热测绘,以确保关键研究人口不会面临不合理的风险。我们承认存在与间热测量有关的风险。我们认为,间歇热测图提供了评估所实现的温度和评估接触这种温度的安全性所需的基本数据,支持处理效果的可靠性和器械的安全性。我们建议你进行间热测绘 以提供合理的保证 保证治疗温度达到 能够控制 安全
用于内部热测图我们建议您在第一次治疗时,对少量但有分析作用的科目进行温度测量,例如:方法应说明包括直肠壁和尿道在内的前10名患者。监测受影响地区内产生的出乎意料的高温或低温。这些测量通常通过采用至少两个光纤热感应器进行穿透式光纤感应器来实现,通过在当地麻醉下通过透射超声波直接控制成像,将光纤热感应器射入前列腺。替代热探头,如果有充分的证据证明它们不受该器械产生的能量场的影响,则可以接受。 我们建议你仔细收集和报告所有不利事件
V. 中心临床研究建议
关键临床研究的目的是收集安全和有效的主要证据,以支持提交或申请销售。临床调查的这一阶段是在从临床前和(必要时)临床试验研究测试中获得足够的器械安全和功能证据后进行的,以支持将其用于人类研究课题。
适当的关键研究设计可以尽量减少错误和偏差;便利对调查手段进行客观评估。我们建议你对一个旨在多个临床地点治疗BPH的仪器进行关键性研究,以证明研究结果在广泛的调查人员和病人群体中可以重复使用,并增加研究人群代表一般病人人口的可能性。
我们建议您在设计一个用于治疗BPH的器械的关键临床研究时,处理以下问题。
A. 研究目的
研究目标构成研究设计的基本框架,有助于确定控制、主要终点、研究后续持续时间;和主要统计分析。 统计假设直接源于研究的主要目标。因此,在设计关键的临床试验前,您应明确提出研究目标。试验设计的所有内容 都应符合你的研究目标
B. 最小化偏倚
在设计任何临床研究时,一个考虑因素是,如何尽量减少已知或怀疑的偏见来源,以便能够对研究结论进行清楚和客观的评估。当调查员、研究人口或研究行为的任何特征以系统方式干扰准确计量变量的能力时,就出现偏见。附录1确定了潜在的偏见的共同来源和经常用来减轻偏见的方法。这些偏见的根源在第五.C节(调适和控制)、第五.D节(设盲、第五.I节(入选/排除标准)中单独讨论。本指南文件的V.N(统计分析建议)。
如果这些偏见的根源没有得到充分减少,研究报告关于研究用器械的安全性和有效性的结论是否有效,可能值得怀疑。对于所有研究设计,我们建议你们的协议中包括一个部分,说明研究设计打算如何尽量减少偏差。
C. 随机化和控制
对治疗BPH的器械的临床调查提出了独特的挑战,如安慰剂效应、自发性缓解、回归反应等。下尿路症状(LUTS)的主观性及其对生活质量的影响,难以确保可靠地测量下尿路症状(LUTS)和生活质量,并广泛提供对BPH的有效治疗。
我们认为,通过随机、有控制的试验设计,可以最有效地克服这些挑战。随机、有控制的试验的好处是,它倾向于在研究组之间平衡可计量和不可计量的混乱因素,并尽可能减少偏见的可能性。
随机、有控制的试验设计的潜在好处不仅包括评价器械效能,而且包括评价安全。不利事件率可能受到主题特征、器械设计、程序方法演变和操作员经验等因素的影响,在使用历史控制数据时,评估可能更加困难。
研究组之间调整科目是尽量减少选择偏差和控制混乱因素的标准方法。当具有一个或多个重要预测因素的主体在一个研究组中比另一个研究组更频繁出现时,就会出现选择偏见。随机化过程将对象分派给已知概率的干预或控制组,每个对象有被选入某一组的同等机会。随机化还保护试验不受研究调查员的有意识或潜意识行动的影响,这些研究调查员可能导致研究不具有可比性的群体,例如:选择最有症状的病人 使研究调查员认为 治疗更积极
我们建议你们: 预先确定研究议定书中的随机方法;· 平衡每个地点内主体的划分,例如按地点划分的分层、区块随机;• 不让调查人员和其他研究人员预测或影响主题的分派;• 防止病人的自然行为模式影响研究任务。
在设计随机化的控制研究时 我们建议你选择适当的控制疗法各种科学和伦理问题可能会影响控制权的选择。目前对目标病人的护理标准是临床上最有意义的控制,但其他因素也可能影响这一决定。 我们建议你在选择控制时,考虑到下列每一个具体因素: 注意标准; 使用研究用器械的迹象;• 今后标签中任何想要的器械性能表现;
26 Temple R, Ellenberg SS, 由安慰剂控制的审判和积极控制的审判,用于评价新的治疗方法。 第一部分:伦理和科学问题,Ann Intern Med, 2000年,133(6):455-461。 • 风险与效益,即允许在临床上进行有意义的比较,控制处理的风险与收益比率最好与研究用器械的风险与收益比率相当;• 有效掩盖调查员、证人和评价员的能力;
• 接受的外科手术程序,例如前列腺的转尿管切除;• 为治疗BPH而清理或核准的医疗器械;和
TURP被认为是BPH的金色标准外科治疗,有许多成功的临床试验都以TURP作为控制手段。
由合法销售的器械构成的处理方法的控制,在设计上类似于研究用器械,往往是一种可取的选择,因为研究设计,病人入学率和数据分析可能很简单。例如,采用随机研究将新的可移植异体组织切除系统的安全性和有效性与具有类似设计和操作特性的合法销售系统进行比较,可能既简单又适当。
在BPH程序期间,sham效应已证明意义重大,27 Sham控制研究是研究设计和选择控制组的一个研究设计和选择,它可能考虑到试验治疗造成的病人结果与病人或观察者预期等其他因素的结果之间的差别。 这种类型的研究设计可能最适合具有主观端点的研究,如减少病人报告的症状。sham外科手术程序/治疗在药物试验中通常比安慰剂控制器械涉及更大的风险,在设计临床试验时应考虑这些风险。在方法上有正当理由,即无盲设计在方法上无法接受(例如:因为终点是主观的),而且从方法上讲,“不处理”监管是正当的。 此外,拒绝治疗不应导致严重伤害,如不可逆转的发病率或死亡。FDA认识到,申办者可能难以制定临床研究设计,并配有调查员、机构审查委员会(IRB)、病人认为伦理道德;因此,应该仔细考虑和规划涉及sham对照组的研究。
虽然对某些利益攸关方可能有用,使用经核准的药物治疗作为控制手段十分复杂,因为用于治疗BPH的器械与经核准的药物疗法相比,预期的风险和行动机制大相径庭。旨在治疗BPH的用具器械迅速取得充分效果,而药物
27 C、Kottwitz M、Feustel P、McVary K,临床和统计学方面的重要变化,见于随机变形的sham外科手术,《受控的前列腺增生外科手术试验》,J Urol,2015年,194:1682-7。 28 AUA 准则“对良性前列腺 hyperplasia/下尿路症状的管理”(2018年,纽约)修正后的第2019条” (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/non-clinical-and-clinical-investigation-devices-used-treatment-benign-prostatic-hyperplasia-bph)。 治疗通常需要几个月时间才能完全有效。因此,在评估一种器械的安全性和有效性时,很难解释药物监管研究结果。
往往难以获得充分、可靠、以及直接适用的来自已出版文献或未来图表审查的历史资料,由于病人人口统计、选择标准的不同,因此,我们认为,使用历史控制使大多数调查的安全性和有效性的证明复杂化。
您可采取多种策略来方便物业招聘和留用。例如,2:1(或其他)随机化计划增加了特定对象接受调查治疗的可能性。例如,研究设计可能允许假冒主体在预先规定的时间或重大疾病蔓延后接受研究用器械的治疗。
我们普遍建议进行随机、有控制的审判,以应对本指南文件中所述的挑战;如果您使用替代性研究设计,我们建议您讨论该设计在科学上如何合理,并将解决相关的安全和有效性问题。虽然我们认识到,没有独特的“最佳设计”用于调查BPH治疗,我们认为本文件讨论的内容是设计周密研究的核心内容。但是我们建议您明确解释支持您替代设计的科学推理(例如,如何最大限度地减少偏见?研究如何解决安慰剂效应?)对照目前的病人特征和临床护理标准,控制如何比较?))在启动临床研究并进行替代设计之前, FDA鼓励制造商提交 " Q-Submission " ,以获得关于此类研究的详细反馈。欲了解关于各Pre-Sub的详细情况,请参考“医疗器械提交反馈和会议请求:Q-Submission方案”的指南。
对所有研究设计,我们建议你们收集关于所有研究课题的详细基线和人口资料,以便能够评估研究组在预测因素方面的不平衡。
D. 失明( 麻木)
临床试验中偏见的根源包括调查员偏见、评价人员偏见、安慰剂或假药效应(见附录1)。为了防止研究受到这些偏见的伤害,我们建议您将盲人(制模)纳入研究设计。单眼设计掩盖了对被指派干预对象的了解,双眼研究掩盖了被指派对象和调查员。在单眼和双眼设计不可能或行不通的情况下,通常可以使用蒙面第三方评价员来评价某些成果措施,例如,症状计分、生活质量、膀胱镜检查、不良事件。
失明通常是通过对干预措施进行编码和让不在患者护理小组中的人控制代码的钥匙来实现的。由于违反《联合国宪章、
E. 研究终点
您的临床协议应该明确说明和支持该研究的初级和二级终点。为了确保收集有意义的结果,这些终点应与研究中打算针对的病人人口在临床上相关。下文介绍在为临床调查选择最佳终点时需要考虑的其他因素。
主要安全和有效性终点是临床措施,最能说明该器械的安全性和有效性,并用来判断研究的总体成功与否。 对于BPH器械研究来说,统计假设中具体指明的主要终点通常是有效性终点,这反过来又直接影响使用指标。一般来说,研究的成功取决于研究能否达到初级成效终点和初级安全终点。
初级成效终点应该是临床上有意义的终点,并应充分说明治疗的效果。由于BPH症状的主观性,很难找到客观和可重复的有效衡量标准(即测试-再测试变异性低),但对于病人也具有意义,而且与其寻求治疗的理由有关。
自其发展以来,在对BPH的研究中,最广泛使用的主要结果衡量标准是美国泌尿协会(AUA)症状指数(AUA-SI)和同等的国际前列腺症状评分(IPSS)。这些措施包括七个问题,评估与BPH有关的长期用户控制系统(即排空不全、频率、犹豫、紧迫性、弱流、夜尿)。每个问题都按0-5的评分评分,总和为0-35的最后得分,高得分反映更严重的症状。 IPSS中还包括另外一项按0-6比例分别得分的与特定疾病有关的生活质量问题。由于BPH,这些仪器被认为是对LUTS的可靠计量,已经以多种语言验证。
病人寻求治疗其BPH的主要原因通常是低健康水平的治疗,而大多数用于治疗基本健康水平的治疗器械的设计都是为了提供症状缓解。在大多数临床试验中,
30 Barry MJ、Fowler FJ Jr.、O'Leary MP、Bruskewitz RC、Holtgrewe HL、Mebust WK等人,《美国泌尿协会良性前列腺增生(BPH)症状指数》。美国泌尿协会(AUA)测量委员会,J Urol,1992年,148:1549。 31 Barry MJ、Adolfsson J、Batista JE等人,《衡量良性前列腺增生(BPH)及其治疗的症状和健康影响》,载于Denis L、Griffiths K、Koury S等人,《Fourth International Consultation on BPH》(编辑)关于BPH的第四次国际协商。 普利茅斯:普林布里奇分配公司:1998年:265-321。 基本效力的终点应表明症状严重程度的改善。 具体地说,我们建议你们将非盟-SI(或IPSS)相对于基线的改进作为主要效力终点。
一般而言,病人无法辨别AUA-SI(或IPSS)得分差小于3点。 32 但是,治疗后临床上最显著的差别取决于基线症状得分。调查评估了在BPH的AUA-SI使用药物治疗中临床上最显著的差异。FDA不知道有研究发现,在进行器械处理后,在ASUA-SI中临床上差别很小。此外,许多审判在不止一个症状严重程度分类中注册科目。因此,要确定在接受器械治疗后,对SIAUA-SI进行适当的临床上最显著的区别,可能具有挑战性。
对中度至重度LUTS男子的一项研究采用平衡的同值分调查病人满意度在多大程度上受到BPH症状变化的影响。 33 该研究查明了在达到某种满意程度所需的症状严重程度分类方面,AUA-SI在一系列改进。“满意”或“非常满意”的响应至少改善了AUA-SI的30%。鉴于药物和治疗器械之间风险简介的差异,这是适当的应对水平。根据这些文献,我们建议比基线提高30%,作为在接受器械治疗后,SIAAA的临床改进最低水平。高危险器械可能值得给予更大的好处。 我们建议对阳性对照试验的主要有效性终点进行为期12个月的分析。对于不包括阳性对照的研究设计,我们建议纳入sham对照。鉴于在12个月的时间里维持sham对照是一项挑战,我们建议缩短治疗组与sham对照组的比较时间。然而,在一次sham对照试验中,治疗组在12个月的时间里仍应显示出有效性的稳定性。
将AUA-SI(或IPSS)中的刺激和阻塞症状问题分开,从心理上讲是有效的,但目前尚不清楚这种次核心分析在临床上是否有意义。 34
我们认识到,其他成果措施可能也是适当的,因为具体的器械设计特点或预期的营销要求。减少阻塞索赔可以基于流量增加、“压力/流量”研究的结果(尿动力学检查)和避免后的残留尿量。如果您选择了替代性结果计量,则必须提供科学上有效的依据,解释其是否适合您的器械。
32 Barry MJ, Willlifred WO, Chang Y等人,《临床研究中良性前列腺增生(BPH)特定健康状况计量:病人可以看到美国泌尿协会(AUA)症状指数和良性前列腺增生影响指数(BPHII)影响指数的变化。 33 Roehrborn CG, Wilson TH, Black LK, 衡量改善症状对男性对严重恶性高血压患者满意度的贡献:CombAT审判4年数据,J Urol,2012年,187:1732-1738。 34 Barry M.J.等人,《填充和消除美国泌尿协会症状指数中的症状:在退伍军人事务部随机试验男子医疗疗法时,他们有区别的价值,临床诊断为良性先兆性增生。J Urol, 164:1559-1564, 2000年。 (3) 初级安全端点,我们建议你根据不利事件的发生率和严重程度确定初级安全端点。(a) 旨在减轻或旨在减轻某一特定安全关切,然后,或许应当将主要安全终点建立在与这一关切有关的具体有害事件上,同时仍然记录所有不利事件。
为了可靠地收集安全信息,我们建议你的程序指示调查员记录所有不利事件不论你是否认为它们与器械有关,或与器械有关,或预期有关。无论研究设计如何,我们建议你们在治疗后一年的上市前后续期间跟踪研究课题,以监测不利事件。我们建议你定期在基线和后续时间点记录下列事件,同时指出每个事件的严重性:与尿道和(或)周围生殖器区相关的事件,包括但不限于压力尿不禁、催促尿不禁、和尿液保留(定义为在程序结束后7天内需要导管); 膀胱底部、三肢、螺旋杆和直肠受损; 感染; 感染;• 不断恶化或新开始的立体和/或阴道功能障碍;
不良事件应根据其与器械或程序的关系及其严重程度(例如:使用Claveen-Dindo对并发症的分类或《不良活动共同术语标准》的最新版本35。这种分类应当以预先确定的标准为基础,可以由研究调查员或独立的第三方临床活动委员会完成。由于难以确定基因事件的根源,我们建议你保守地将事件归类为与器械或程序有关的事件,除非有其他因果关系的明确证据。此外,我们建议调查人员记录每个不利事件的开始时间和解决时间,同时指出解决的方法。
我们建议安全分析包括与控制疗法相比,对研究中观察到的不利事件的类型和频率进行描述性评估,适当时。
(4) FDA认为,二级终点本身不足以充分说明治疗获益的特点。然而,这些措施可以对治疗效果提供补充定性,具体来说,次级终点可以:• 供应背景和对主要终点的了解;
假设研究的主要安全和成效终点都成功达到,我们建议你分析第二端点 以提供辅助证据 说明器械的安全性和有效性并支持器械性能,如果您计划在标签中作出这种表示。 尽管在临床调查旨在治疗BPH的器械时,可以考虑许多可能的二级终点,我们建议你的议定书包括下文讨论的终点:许多旨在治疗BPH的器械,如转尿道微波热疗法(TUMT),可以减少前列腺体积。预测量的增加也可表明BPH的进展。因此,我们建议你在整个研究过程中评价那些行动机制取决于减少前列腺数量的器械前列腺数量。 • 尿流测定:在有BPH的男子中,尿流高峰下降是常见现象。我们建议你进行尿流测定,包括峰值和平均流量率、完全空闲的时间和每次后续访问的完全空闲数量。 • 无效残留尿量:一般认为真空残留尿量反映了膀胱外塞阻塞的严重程度。我们建议您在每次后续访问中测量PVR, 以监测因治疗或疾病发展而导致膀胱排空的减退或改善情况。 • 生活质量:BPH与生活质量受损有关,因此,我们建议您在研究中纳入针对BPH的经证实的生活质量措施。最常用的衡量标准是“非洲艾滋病-安全倡议”(或“IPSS”)问卷中包含的特定疾病生活质量问题。 • 恢复“正常”症状的严重性:了解其症状改善至“正常”的患者百分比(即AUA-SI https://www.whitehouse.gov/)是有价值的。反之,治疗后症状恶化的科目比例也非常重要。因此,我们建议你收集 预和后处理AUA-SI的分数 • 恢复正常活动:康复时间对病人也很重要。恢复时间可通过记录恢复正常活动或恢复到行动前活动水平的天数来评估。 • 性功能和功能障碍:BPH及其许多疗法都对性功能产生不利影响,包括勃起功能和阴道功能障碍。因此,我们建议,在每次后续访问中,都列入一个有效的、针对性别的性功能计量标准。 • 评估立体功能的建议工具是《Erectile功能国际指数》,具体来说,Erectile函数域(IIEF-5)36 临床影响最小差异(MICID)为4点。例如,对于有轻度、中度或重度勃起功能的男子,该功能为2个、5个或7个。如果只限男性学习,则只限男性学习一个直立体功能障碍分组(母体、中体或重体)。不过,如果选择将具有两种或两种以上勃起功能障碍(如轻度和中度、中度、低等)的男性纳入其中,则可以选择将男性纳入其中。中度和重度或轻度、中度和重度),然后使用适当的MICID进行反应分析,考虑基准值更为适当。 • 我们建议你使用有效的仪器评估输血功能。
本指南文件第五.N(3)节讨论了关于次级终点统计分析的建议。
F. 研究期限
您应设计临床研究,以评估治疗效果, 评估时使用初级和二级效果终点,用于治疗BPH或长期管理的器械,我们建议您在治疗后一年的上市前后续期跟踪病症,以记录治疗效果的稳定性,并监测不良事件。 但是,视各种特定器械因素或研究设计考虑而定,可能宜采取更长期的后续行动。例如,对于需要或允许再处理的器械,我们建议,后续持续时间是指最后处理后的时期。如果器械或控制器械在达到全面处理效果的时间上预计出现重大延误,我们建议相应延长研究期限。
除了上文讨论的上市前后续考虑之外,长期批准后的研究可能适合于三级(上市前批准)办法,以评估治疗效果的稳定性以及上市前研究期间出现的任何具体的长期安全和有效性问题。对于预期或可能进行批准后研究的器械,我们建议你的研究继续每年在销售批准后继续研究。如果FDA要求将批准后研究作为PMA批准的一项条件,38 将这一长期后续行动纳入最初的关键研究,将使你能够将上市前研究转化为批准后研究,消除了从后续学习科目和招聘新科目获得更多知情同意的必要性。
36 Rosen RC、Riley A、Wagner G等人,《切分功能国际指数:评估勃起功能障碍的多层面尺度》。乌鲁科,1997年 49:822-30。 37 Rosen RC, Allen KR, Ni X, Araujo AB. 《Eriectile 函数比例表国际指数》Eriectile函数域中最小临床重要差异。Eur Urol, 2011年, 60:1010-1016。
G. 统计假设
统计假设直接源于研究的主要目标,并确定了设计研究的框架。统计假设还被用来计算抽样规模,帮助确定用于分析初级研究终点的统计方法。基于这些原因,您应制定明确的统计假设,在设计关键的临床试验并将其纳入协议时,该假设应与您研究的主要目标相一致。您临床研究设计的所有其它元素 都应符合您的统计假设
对于非劣效研究,我们建议假设中包含一个非劣效差值,反映“在临床上无关紧要”的最大可公差差异(即:在分析初级成效终点时,“在临床上没有意义”。通过证明研究用器械的安全性大有裨益,可以选择非非劣效差值较大的数值。
H. 样本大小
我们建议你的协议包括计算用于测试统计假设的样本估计大小。对于这一计算,我们建议采用适合拟议统计假设的统计公式。我们建议你说明并支持与抽样规模计算有关的所有统计假设。进一步的建议,见FDA指南“医疗器械枢纽临床调查设计考虑”。 39
由于在任何临床研究中都可能出现病人辍学和其他形式的缺失数据,我们建议根据后续费率,将计算出的样本规模向上调整,将预期损失上调。 此外,由于对治疗和安慰剂影响及其差异的不正确假设,抽样规模向上调整可以最大限度地减少统计力量不足的可能性。
I. 病人选择标准
尽管基本初级保健主要局限于老年男子,病人年龄和其他基线人口特征可影响BPH不同器械疗法的效果和安全。我们建议你们为临床试验制定包容和排斥标准 选择一组人口代表 接受临床治疗限制可能扰乱数据解释的特点。
我们建议你们的议定书界定包容标准,确定适当的目标人口。具体来说,你的研究应该让临床诊断出患有BPH的男性注册,建议对其进行治疗。我们建议您在为您的研究制定包容标准时考虑的患者特征包括以下内容:
例如,AUA-SI > 20符合目前严重BPH.40的临床定义。尿道流速下降表明膀胱外溢物受到阻碍,并表明BPH受到阻碍。我们建议你列入尿液流量高峰期的、表明存在阻塞(例如, + 12 ml/sec)41 的尿液流量高的主体。我们建议注册的科目能够理解所有研究要求,而且预期寿命超过研究期。我们建议招收能够公差该程序(例如良好的外科候选人)的科目,并同意议定书中规定的基线和后续评估。
研究用器械对研究科目构成一些未知风险。大量发病的病人更容易受到伤害,应适当制定临床试验排除标准,保护他们免受这种未知风险的影响。然而,FDA认识到,一种旨在治疗基本生活健康方案的器械可能具有潜在的优势,特别是适用于那些具有大量易发性(例如:过程时间较短,局部麻醉,而不是一般麻醉,最小的出血风险)。我们建议,如果打算将这些病人列入研究,就应说明列入这些科目的理由,并清楚解释预期的好处和风险。
我们建议你们的研究议定书界定排除标准,防止有可能会扰乱数据解释或表明贵器械构成不当风险的特征的主体入学。我们建议您在为您的研究制定排除标准时考虑的病人特征包括以下内容。 • 混乱条件:我们建议你的协议排除有病史、可能扰乱研究结果、产生症状、可能具有病史的男子。
40 Barry MJ、Fowler FJ Jr.、O'Leary MP、Bruskewitz RC、Holtgrewe HL、Mebust WK等人,美国泌尿协会良性前列腺增生(BPH)症状指数。美国泌尿协会(AUA)测量委员会,J Urol,1992年,148:1549。 41 使用现有技术,需要适当的最低无效容量(即125毫升),才能准确测量流量率。此外,我们建议,基准流量率应以两项不同的测量为基础。 与BPH相混淆,或根据器械设计对病人构成额外风险,例如:心脏病,包括心血管衰竭、无控制的糖尿病、重大呼吸道疾病、已知的免疫抑制或出血紊乱;• 帕金森病、多发性硬化、脑血管事故、糖尿病导致神经性膀胱和(或)螺旋形畸形;• 用超声波或急性尿液保留量测量的真空残留体积 > 250毫升;42 • 肾功能受损(即血清胆碱酯酶浓度大于1.8毫克/升或上腺疾病);• 最近(在三个月内)的细胞固醇丝虫病或血马图里亚病;• 过去两年内流行性口炎的历史;或 • 前列腺癌:我们建议你的协议排除那些根据数字直肠检查(DRE)确认或怀疑前列腺恶性或疑似恶性的人,前列腺生物检查,我们建议您的协议包括测试所有科目的PSA水平。目前临床准则表明,PSA水平 > 10纳克/毫升表明前列腺癌。说明时,根据DRE,或如果主题的PSA水平大于2.5纳克/毫升和 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/non-clinical-and-clinical-investigation-devices-used-treatment-benign-prostatic-hyperplasia-bph 10纳克/毫升,而他的免费PSA是https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/non-clinical-and-clinical-investigation-devices-used-treatment-benign-prostatic-hyperplasia-bph (AUA)协会准则,以帮助确定根据年龄、族裔、家庭历史对前列腺癌进行哪些科目进行筛查是适当的。 • 外科史:我们建议你的治疗方案排除曾做过任何手术、但可能扰乱研究结果的人;根据器械设计对病人构成额外风险或对病人构成额外风险。• 以前的直肠外科手术(除出血外)或直肠病史,如果该治疗有可能对以前的直肠外科手术地点造成伤害,例如:• 以前的骨盆辐照或骨盆激进手术;• 以前的前列腺外科、气球放大、植入刺青、激光前列腺切开、高温或任何其他侵入前列腺的治疗;或
42个急性尿道保留物由于这一组中的困扰问题而应被排除在外或作为一个单独的组别对待。 43 我们认识到,目前临床界正在讨论关于使用PSA进行前列腺癌筛查的最佳临床做法以及PSA最低正常价值的思考(见Barry MJ,第43段)。N Engl JMed, 2001年,344:1373-1377;以及“早期发现前列腺癌(2018年)”,《奥地利航空协会准则》, _我们认为,必须把前列腺癌患者排除在对用于治疗BPH的器械的临床研究之外,因此,建议你对PSA采用上述较为保守的限制。 • 需要时,在骨盆/家庭区心脏起搏器或金属植入器;根据器械设计(除非这些植入物的电磁兼容性和安全性有未来显示)。 • 未来生育率:我们建议你的议定书排除对未来生育率感兴趣的男子,如果你的器械有可能影响生育率的话。 • 同时用药:我们建议你的协议排除使用影响BPH症状的药物的男子,因为这些药物可能会破坏研究结果。我们承认,要求男子停止使用其BPH药物参加研究可能会使他们面临遭受各种不利事件的风险,包括LUTS、LUTS、血尿等不断恶化的疾病。或尿液保留。此外,将不能或不愿停止使用这些药物的男子排除在外,将使可能从研究中得益最多的男子从这一器械中消失。如果男性在适当时期后剂量稳定,并且整个研究期间的剂量没有改变,除非医学上有正当理由,将男性纳入BPH药物治疗是合理的。
BPH药物包括处方药和非处方药以及饮食补充申请。如果在临床上,可能令人困惑的药物适合与研究同时使用,我们建议您的协议指出,除非医学上有必要,否则在研究期间不应改变剂量。如果您打算将此类药物纳入您的研究,研究前至少应至少有至少至少一段时间(“洗入”),并应具体说明建议的洗入期。建议的冲洗和冲洗期相同,如下文所述。如果您打算将特定药物从你的研究中排除,我们建议您的协议规定可注册或治疗科目的清洗期。
例如,我们建议不将男子使用:治疗后一周内,除有书面证据表明患者在至少六个月的同一药物剂量上处于稳定的脱落模式(不得在进入或贯穿研究期间改变或停止该药物剂量);• 治疗后四周内阻塞α阻塞剂;• 在治疗后两个月内使用子宫肌瘤素和子宫肌瘤脱氧激素模拟物;和
您的临床研究协议应该证明,对于上述未列药物(例如PDE-5抑制剂、β-3激动剂、三环抗抑郁剂)来说,清洗或清洗期是合理的。
在试验期间接受新的BPH药物或增加目前BPH药物剂量的病人应被视为治疗失败。
J. 治疗前评价时间表
我们建议你们的议定书清楚描述你们在预处理评估中计划进行的所有基准测试、测量和检查。为确保调查人员和调查地点的一致性,我们建议你们的议定书明确规定了所有测试和测量的公认明确措施。预处理阴道评估应排除任何可能模拟BPH并记录研究议定书所载的所有列入和排除标准的重要并存疾病。
为此,我们建议进行以下预处理评估:包括重点突出的生殖学检查,包括围产期感知和肛门螺旋形语调,以及病人症状的总持续时间;• 病人问卷,包括AUA-SI(或IPSS)、生活质量评估、性功能和功能障碍评估;• 包括真空体积在内的包括真空体积的极量测量法,其未来界定的最低值是确保进行有意义的分析(例如 > 125毫升)、全部真空时间、峰值流量率,和平均流量率,以及空白后剩余量(PVR);44 • 对所有病人进行尿动力学检查(液体或气体),同时评估内脏和腹膜内的压力,以确定干扰压力;45 血液和尿液化学,包括尿解,• 使用DRE和TRUS的前列腺长度和重量;• 前列腺活性检查,至少12个核心46、47(如果临床上表明);48个细胞学检查,以记录膀胱颈部梗阻;是否存在尿道狭窄或膀胱病理、前列腺尿道状况和腺解剖(如体积等),以及是否存在尿道梗阻或膀胱病理、前列腺尿道状况和腺解剖(如体积等),以及是否存在尿道梗阻或膀胱病理、前列腺尿道状况和腺解剖(如体大小、体积等)。叶条分布和解剖,从输血到膀胱颈的长度;如果治疗有可能导致直肠伤害,则进行直肠检查。
K. 调查员甄选和培训
我们建议你们选择能够招聘足够数量的合格学生的学习场地和调查员,代表特定目标人口的人
44 PVR可以通过超声波或导管测量,但应采用一致的方法进行预处理和后处理,并跨越调查地点。 45 除了公共卫生和公共卫生部之外,一些病理生理条件还可能产生液态液化和液化系统。气压流动力学有助于为器械建立行动机制,特别是新疗法。我们建议你尽可能多地对不同科目进行分流压力研究,最好超过30%的科目。 此外,为了尽量减少偏见,我们建议该分组由处理和控制两个主体组成,并预先确定为该分组选择主体的方法。 46 Escew LA, Bare RL, McColllough DL, 系统5区域前列腺活性检查优于诊断前列腺癌的六分法,J Urol,1997年,157:199-203。 47 Levine MA、Ittman M、Melamed J等人,连续两套前列腺转子超声波导导六分体生物活体,以检测前列腺癌。J Urol, 1998, 159: 471-476。 48 我们建议,如果根据DRE进行前列腺活性检查,或者如果该对象的PSA大于2.5纳克/毫升和 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/non-clinical-and-clinical-investigation-devices-used-treatment-benign-prostatic-hyperplasia-bph 10纳克/毫升,而且他的免费PSA是,则进行前列腺活性检查。占PSA总量的25%(见Barry MJ,前列腺癌早期诊断前列腺特定抗原测试,N Engl J Med, 2001, 344:1373-1377)。 器械 。协议偏离比例较大的场地可能会使结果的汇集和统计分析复杂化,最终可能使研究结论无效。
为确保安全、适当和一致地使用该器械,未来的调查人员往往受益于培训,特别是如果研究用器械在临床设计或应用方面是新颖的,或需要使用与类似器械不同的程序和设置。 因此,我们建议议定书描述一个培训方案,用于教育调查人员在研究期间使用研究用器械。我们建议,培训包括涵盖器械功能和操作原则的教学指导,包括由有经验的医生进行诊断。如果计划包括预选培训,我们建议你预先确定每个调查地点的可选对象数量,并说明这些对象将如何纳入分析。培训不妨强调临床研究的重要或独特方面,如筛选、获得知情同意、随机化过程、随机化过程、临床研究、盲目研究、后续时间表、数据收集方法和不利事件报告。
L. 治疗信息
为了促进调查员和调查地点之间的一致性,研究程序应说明调查和监管处理方法。这些资料应包括以下内容:病人的准备;麻醉的必要性和详细情况;• 器械使用指示(例如,规模、管理路线、技术、安置、设置/处理参数);• 外科手术技术;和
此外,如果调查或控制疗法涉及多重或分阶段治疗,或者议定书允许在研究期间选择再处理,我们建议你们的议定书详细描述治疗的这些方面。治疗之间的最短和最长时间间隔、治疗的最大数量以及任何进行再处理的特殊治疗指示。
M. 治疗后评价
我们建议,治疗后评价时间表包括在整个研究期间进行多次后续访问,例如:2周(除非在较早的时间点有后续跟踪)和1、3、6和12个月后治疗。我们建议,在治疗后不久(例如,在去除后处理导管后8-10天),根据护理标准,进行后续访问。对于可能或预期进行上市后研究的器械,我们建议后处理评估时间表包括定期后续访问,例如:每年对所有科目开放,直到市场批准。 您的议定书应明确说明后续时间表,并确定您计划在每次治疗后评估中进行的所有测试、测量和检查。为确保与调查人员和调查地点保持一致,我们建议所有测试和测量都采用议定书明确规定的公认方法进行。 为了与基线数据进行比较,我们建议你采用与预处理评估相同的方法进行所有适用的后处理测试。此外,我们建议对照人群接受与调查组相同的评价。
我们建议,治疗后评价应包括下列测试和评估:• 更新医疗和外科史,包括药物和程序(特别是如果需要处理治疗失败或并发症);• 生活质量评估;• 紫外线测量法,包括真空体积,并预先确定最低限量,以确保进行有意义的分析(例如125毫升)、总消空时间、峰值流量率、平均流量率;• 在以后的检查中,如6个月和12个月后治疗,对所有病人进行物理测量,同时评估内压和内压,以确定干扰压力;49 • 血液和尿液化学,例如尿解、尿液培养、CBC、PSA、BUN、Creatine和电解;· 酌情在每次后续方面减少排放;• 进行医学或技术证明的切片检查;50和验尸,如果医学或技术证明确属正当,以监测所观察到的直肠伤害。
除非你计划阻止对未来生育有兴趣的病人接受治疗我们建议你通过评估精液的质量和数量 来评估你的器械对未来生育能力的影响
N. 统计分析建议
议定书应包括一个全面统计分析计划,计划将描述如何分析研究结果。调查中使用的所有统计分析应适合于其分析目的,并有详尽的文件记录。我们建议统计分析计划包括下文讨论的资料。
应在接受预处理评估的患者分组内进行49次干扰压力流研究。 对于一些器械,在一个分组内进行细胞科后续检查可能是可以接受的。该分组应随机选定,以尽量减少偏差,由至少30%的受研究病人组成。 我们建议你们的协议将计划对初级和关键二级终点进行的所有统计分析。如果您计划对研究对象和调查人员(或其他评价人员)的治疗分配(即研究用器械与研究用器械对人体免疫机能丧失综合症(HIV))进行盲目处理,则该研究对象和调查员(或其他评价人员)将无法了解该研究对象和调查员(即研究用器械对人体免疫机能丧失病毒(HIV)的治疗分配情况。 疗养院、疗养院等)。您的协议还应指定何时会打破失明 。
在报告临床试验结果时,我们建议你: 将所有治疗数据与控制数据进行比较;· 通过包括预处理病人特征和治疗参数在内的相关同系物,对安全和有效性数据进行分级;• 在每个后续期间说明所有病人的情况;· 提供所有重要参数的总表(包括列出每个病人和组群分析原始数据的总表);• 提供理由,将调查地点的结果汇集在一起,把数据分层作为调查地点的职能;• 考虑增加或增加BPH药物,或以其他方式治疗BPH药物,作为治疗失败。
这项研究的主要统计分析一般使用主要终点评估研究的总体成败。因此,我们建议您在您的议定书中描述和记录这一分析的细节。为了减少偏见,我们建议利用意图治疗的人口进行这一初步分析。ITT人口包括随机进入研究的所有科目,而不论这些科目是否得到随机治疗。使用ITT人口保持了病人在(观察和未观察)基准特征方面的可比性。被普遍视为评价新疗法的首选方法。 51
除了国际电话会议的分析之外,我们建议你的协议具体说明对主要终点的其他分析,以评估研究结果的稳健性。我们建议你进行这些额外分析,以评估分析结果是否符合国际电话电信联盟主要分析的结论,因此,您应该评估每项敏感度分析的基本假设是否合理。我们建议这些补充分析至少包括以下内容:· 利用预先规定的多种计算缺失数据的方法进行敏感性分析;· 纵向或反复措施分析,以评估“时间后处理”对结果的影响;
51 Ellenberg JH,《意图到处理分析与治疗后分析》,《药物Inf J》,1996年,30:535-44。 • 评估每个后续期间相对于基线“显著改进”、“未显著改善”和“不利”的“专题”的数目。
调查主题相关和与治疗相关因素对初级安全和有效性终点的潜在影响,并发现任何重要的预测因素,为了尽可能减少与这些分析有关的偏差,我们建议你们的议定书预先界定所有重要因素。重要因素可能包括,但不限于:调查地点;年龄;体重或体重指数;种族;BPH症状的持续时间;· BPH(如前列腺大小/体积、峰值和平均流量率、PVR、AUA-SI(或IPSS)以及BPH特定生活质量评分)的所有基线计量;• 药品使用;和
我们建议你的协议为重要的次级终点制定统计分析计划,如果你们打算将二级终点列入标签。如果二次终点分析旨在支持使用指示或描述标签中的器械性能(例如:使用p值或信任期比较治疗和控制组,我们建议你在研究议定书中预先具体说明这一意图,并详细说明你计划采用的统计方法。我们建议,在计划进行这类分析时,确保控制I型总误差率。如果次级终点分析是作为探索性分析进行的,或者不是为了支持说明使用或表示器械性能,我们建议你提交分析的简单描述。
通过多重统计测试,在支持使用或器械性能指示方面的统计挑战之一是控制0.05或以下第1类总误差率。 有许多有效的多重调整战略可用于将1型错误维持在或低于p=0.05,包括:• 等级式封闭试验程序;和
由于这些多重调整战略的每一项都涉及平衡不同的潜在利弊。我们建议你们在设计临床研究时仔细考虑每项调整战略,并预先确定你们的战略。
52 应分析治疗模式的所有特征(如体积、功率、治疗时间)。数据应支持将可获得的各种器械大小和处理参数。 打算使用。我们建议您的协议 未来给出一个统计假设 每个第二端点的统计假设 你打算对此做陈述 说明在标签中的器械性能
(4) 失踪数据失踪数据可能是潜在偏差的一个重要来源,尽管在计算失踪数据方面存在着许多统计方法,数据过多可能给结果带来不可接受的不确定性,使研究结论无效。我们建议尽一切努力,通过试验设计和操作尽量减少缺失数据的发生。 53 我们建议你们的议定书纳入下列内容:• 努力尽量减少错过访问和辍学现象:我们建议你们设计这项研究,以减少缺失的数据。考虑的战略包括鼓励病人留在研究中,例如随机化(例如:2:1 控制病人的计划或选择方案,以便在完成后续行动或评估主要成效终点后,转到研究用器械。我们建议您在协议中描述您在研究过程中为监测和尽量减少病人辍学事件而做出的努力,诸如监测活动、特别鼓励研究遵守规定情况的专题、提醒预定访问对象的方法、• 努力记录缺失数据的原因:我们建议你确定记录的步骤: 每一次错过访问的原因,例如并发症、难以前往现场等;• 每次辍学的原因,例如寻求替代疗法、并发症或对器械的不宽容、对器械不满、搬走;• 任何死亡原因,例如尸体解剖报告或死亡证明。
为了便于对所有研究课题进行完整和详细的说明,我们建议你收集每个课题在研究期间后续状况的完整资料。由于因后续损失而损失,可能危及关于器械的长期安全和有效性的结论,我们建议您将总体损失率限制在20%以下。
协议应具体说明您计划如何处理初级分析缺少的初级成效端点数据。为了在缺少初级端点数据的情况下进行信息技术工作队分析,我们建议你们利用现有统计方法处理缺失数据,由于这些方法通常涉及对缺失数据机制的假设,因此应评估这些假设是否合理。如在科内讨论的
53 国家研究理事会(2010年),《临床试验中失踪人员数据的预防和处理》,临床试验中失踪人员数据处理小组。行为和社会科学及教育司国家统计委员会,华盛顿特区:国家学院出版社。 54 国家研究理事会(2010年): " 临床试验中失踪人员数据的预防和处理 " ,临床试验中失踪人员数据处理小组。行为和社会科学及教育司国家统计委员会,华盛顿特区:国家学院出版社。 V.N(2),应进行敏感性分析,比较根据关于缺失数据机制的各种假设取得的结果。
O. 风险分析
议定书应载有临床上健全的风险分析,以支持拟议的调查。在需要经核准的IDE应用的临床研究中,55 风险分析必须包括21 CFR 812.25(c)中具体规定的要素,这些要素如下:• 说明和分析调查对象将面临的所有增加的风险;• 说明病人人数,包括人数、年龄、性别和状况。
我们建议你们协议中的风险分析部分包括器械本身的风险和与治疗程序有关的风险。此外,我们建议你使用知情同意文件中易于理解的术语,将这些风险传达给潜在的主体。
P. 监测研究
我们认为,适当的研究监测对于确保研究科目的安全至关重要,调查员遵守调查计划以及21部CFR第50和812部分的适用要求,并遵守由此产生的临床数据的质量和完整性。因此,我们建议调查计划纳入调查人员在研究期间同意采用的全面、书面监测计划。在需要经核准的IDE应用的临床研究中,IDE应用必须包含根据21 CFR 812.25(e) 21 条的书面监测程序。此外,见FDA的指南 " 建立和运作 临床试验数据监测委员会 " 56建议监测涉及FDA监管产品的临床调查的方法。
书面监测程序有助于确保参与监测过程的每个人履行其职责。除了21份CFR第812部分和21份CFR第50部分所要求的、FDA“建立和运行临床试验数据监测委员会”指南所建议的要素外,我们建议你们在监测程序中列入以下要素:• 确定训练有素和合格的监测员;• 说明调查前和定期查访情况,包括这些查访的时间安排和将要进行的具体监测活动;• 审查代表性主题记录的完整性和准确性的标准;
55 在开始对美国21 CFR 812.3(m)中定义的重大风险器械进行临床研究之前,必须先获得核准的IDE。
我们建议由监督试验情况的研究监测员在研究期间查明可能存在的弱点,这些弱点可能需要修改议定书。研究监测员还应为可能发生的意外问题制定应急计划,并有能力迅速执行这些计划。我们建议你和监查员仔细制定研究的应急计划,以便保持研究设计的完整性。我们还建议你们的监测员确保学习科目的输入、发言的指定、后续数据的收集在适当的时候进行;并且按照协议的规定,完全和准确地记录数据。
Q. 案例报告表格
为确保在临床研究过程中收集的所有信息都记录在案,我们建议你的研究纳入个案报告表格,供调查员就每一问题分别填写。为了便利记录所有主题、治疗和研究数据,我们建议你记录关于个案报告表格的议定书中所述的所有信息,包括:• 预处理评价表;• 不利事件表;和
我们建议这些表格的内容反映以下信息:诸如病史、体格检查、基线筛选措施,以及包容和排斥标准文件等。 • 治疗信息表格包括研究用器械和控制疗法的治疗程序的所有有关资料,例如日期、使用(例如:分层、放置、设置或处理参数)、仪器和成像用途,如果在研究期间允许再处理,应记录当时的类似资料。 • 后处理评价表包括每次后续访问收集的所有数据,我们建议每次后续访问时填写单独的后处理评价表。 • 随附的药物表格列出该对象在基线和研究期间采取的所有药物、饮食和草药补充申请,具体说明使用日期和剂量。 • 协议偏离表确定和说明每项协议偏离,说明偏离的日期、偏离类型和临床理由。 • 不利事件表格确定和描述每一种不利事件,包括开始日期、类型和说明、器械相关程度、严重程度、和解决日期。 • 病人停止活动信息表包括病人停止研究的日期和原因。终止研究的典型原因包括:研究后续行动完成、主体撤回同意、主体退出接受替代治疗;调查员选择退出主体、主体死亡、主体丢失以采取后续行动。
VI. 结论
我们本指南的目的是协助您开发非临床和临床试验,以使用治疗基本健康护理的器械。此外,我们鼓励你与我们联系,讨论你可能拥有的关于你的具体器械、其预定用途、临床研究设计或其他考虑的任何问题。如果你们在这份指南中提出替代研究设计建议的办法,我们也鼓励你们请求召开Pre-Sub会议。 附录1。
具有一个或多个重要预测因素的病人在比较组别中比其他组别更经常出现,即出现《偏倚共同减轻偏见方法选择偏倚》的来源。 • 目标诊断和结果措施当调查员有意识或潜意识地偏爱一个研究组而牺牲其他研究组时,即为统计计划调查员偏倚。 • 盲目 · 事先指定的议定书、终点、和统计计划评价员偏倚是一种调查员偏见,在这种偏见中,衡量结果变量的人故意或无意记录有利于一种干预而不是另一种干预的测量。具有主观终点(例如生活质量)的研究特别容易受到这种偏见的影响。 • 接触不活动疗法的病人认为他(或她)正在接受干预治疗,随后显示或报告情况有所改善,即出现偏差,即出现 " 体模 " 或 " Shamp效应 " 客观诊断和结果措施。 • 客观的诊断和结果计量缺失数据可造成偏见,因为那些不报告采取后续行动的主体所经历的结果不同于那些未报告后续行动的主体。 • 计划进行敏感性分析
脚注
[^8]: 见 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/search.cfm.
[^35]: 更多信息见 https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.
[^38]: 21 CFR 814.82(a)(2)。