具有减重相关适应症的医疗器械 - 上市前考量：行业与FDA工作人员指南
Medical Devices with Indications Associated with Weight Loss - Premarket Considerations: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2026-03-13
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Gastroenterology-Urology 案卷号：FDA-2019-N-4060
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/medical-devices-indications-associated-weight-loss-premarket-considerations PDF：https://www.fda.gov/media/191489/download
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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
与体重损失有关症状的医疗器械 — — 预市场考虑
本指南代表了美国食品药品监督管理局(FDA或机构)目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
I. 简介
本指南文件就医疗器械非临床测试和临床研究设计提出建议,并附有与体重减重有关的使用标志,以支持预先提交市场文件(例如:预先市场批准申请、研究用器械豁免申请、预先市场通知(510(k))1 和De Novo分类请求。指导还包括讨论FDA如何考虑进行利益风险分析,以支持这些迹象。 2 与体重减重有关的迹象的例子包括体重减重迹象。超重或肥胖病人的减重、体重管理或肥胖治疗。证明的重量损失和与这些器械有关的风险可能各有不同,建议的一些测试的适用性也可能各有不同。这些建议反映了目前对这些器械的上市前提交材料的审查做法,目的是促进一致性,便利对这些提交材料进行有效的审查。 1 提交本指南建议的信息可能有助于证明器械具有实质性等同性或符合特殊控制。对于通过 510(k) 进程被审查的器械,制造商必须将其新器械与类似的合法销售器械进行比较,以支持其实质性等同(《FD&C法》第513(i)条;21 CFR 807.92(a)(3))。 2 关于FDA在总体评价510(k)类的实质性等同时如何考虑获益-风险因素的进一步资料,FDA的指导是, " 在确定上市前通知(510(k))与不同技术特点的实质性等同时,考虑利弊因素。 " 关于FDA如何考虑PMAs和De Novo要求的获益-风险因素的进一步信息,见FDA的指导。见FDA的指南, " 在医疗器械前期批准和新分类中确定获益-风险时应考虑的因素 " 。 3 关于重量损失和重量管理器械的进一步资料,ưμ㼯A 本文件提到的FDA认可的共识标准现版见FDA公认的共识标准数据库。如果提交符合公认标准的声明,我们建议你列入适当的证明文件。欲进一步了解监管提交中使用共识标准的情况,参见FDA题为“在医疗器械上市前提交材料中适当使用自愿共识标准”的本指南。FDA的指南文件没有规定法律上可执行的责任。 相反,指南描述FDA对某一主题的当前观点,且除非援引具体的法规或法定要求,否则应仅视为建议。在FDA指南中使用“应当(should)”一词,表示某事项被建议或推荐,但并非强制要求。
II. 背景
在发布本指南之前,FDA要求公众就讨论文件(2019年9月)4 中指出的减重器械的不良事件风险与减重器械之间的平衡,平衡减重的好处和不利事件风险的概念发表评论。 FDA审议了公众意见,并酌情将反馈纳入制订本指南的工作。讨论文件继续使FDA努力保持透明,并提供资料,说明我们如何用与体重减重有关的指示来监管器械。 此外,FDA以前曾与利益攸关方接触,讨论如何帮助确保病人获得适当安全有效的减重器械:5
- 2005年11月16日至17日,FDA儿科咨询委员会举行了一次公开会议,讨论小儿产科器械临床试验设计问题。
- 2011年10月16日至18日,FDA达特茅斯的达特茅斯器械开发/GI 马萨诸塞综合医院的医学院和肥胖、代谢和营养研究所共同主办了为期两天的讲习班,“肥胖和代谢疾病的发展趋势”。
- 2012年5月10日至11日, 医疗队的胃肠内肠道疾病 - 泌尿器械小组 6 FDA儿科咨询委员会,《评估与科学和伦理问题相关的安全和效能的试验发展》,《幼体器械重量损失试验的科学和伦理问题试验》,Gaithersburg,MD。会议材料可在以下网站查阅: @0_ac/oc05.html#Pediaricric。 提供临床研究设计建议,以便更好地评估肥胖症治疗器械的安全和有效性。
- 2013年FDA公布了一个获益-风险评估模式,它可以提供一个先验工具,系统评估用于治疗肥胖症的器械的相关风险,并为不同风险等级的器械建议适当水平的效益。
- 2015年,FDA与三角研究所保健解决方案研究所合作,进行了第一次国家获益病人偏好研究,提供关于病人对体重损失器械风险公差度的信息。
- 2018年6月28日,FDA与使用经FDA批准的器械并带有体重减重迹象的病人举行了倾听会。 本指南文件通篇载有FDA请读者查阅《Q-Submission方案》。有关“报告方案”的详细情况,请参考“医疗器械提交反馈和会议请求:报告方案”指南。
III. 范围
本文件的范围限于带有与体重损失有关的使用迹象的器械,包括体重减重、减重、体重管理、体重减量、体重管理、体重等。超重或肥胖病人的肥胖治疗或肥胖治疗,包括以下表1所列现有产品编码:本指南产品法名称条例编号LTI Imption,不适用 不适用 OYF 呼吸治疗系统 不适用 11 PIM 肥胖症神经调节器 不适用 12 OY 体重管理口腔可转移存储器 21 CFR 876.598113 7 2012年 可在以下网站查阅气态肠道疾病-泌尿器械小组的材料: o es/MedicalDevices Advisory Commission/Gastronology-UrlogDevices Panel/ucm286235.htm。 8 Lerner, H., Whang, J., & Nipper, R. (2013年)。 肥胖器械临床试验设计的获益-风险范例:美国美国食品药品监督管理局提案。1100.07/S 00464-01 22724-3 9 Ho、M.P.、Gonzalez、J.M.、Lerner、H.P.、Neuland、C.Y.、Wang、J.M.、McMurry-Heath、M.、Hauber、A.B.和Iarty、T.(2015年)。将病人优先证据纳入监管决策。10.1077/s00464-014-4044-2 10 这是三级修正后器械。 11 这是第三类修正后器械 12 这是第三类修正后器械 13 本分类条例包括特殊控制,见21 CFR 876.5981(b)。 产品代码 名称 条例编号 QFQ QFQ, Ingested,用于重量管理和/或重量损失的空间占用器械 21 CFR 876.598214 QTD Endoscopic 用于胃内球囊用于重量损失的测量器械 21 CFR 876.598315 尽管上述产品编码截至本指南发布之日是现时的,新的产品编码或分类条例可随着时间的推移制定,并可能属于本指南的范围。我们建议您参考产品编码数据库(https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/medical-devices-indications-associated-weight-loss-premarket-considerations)或联系OHT3: 内纳天然气局,奥布吉恩,总医院,如果您不确定此指南是否适用于您的器械, 且您的器械的产品代码尚未在本指南中记录 。 本指南中的一些建议可能有助于遵守对带有体重减重迹象的器械的某些特殊控制。关于对口服可移动的胃内空间占用器械进行减重和(或)减重的特殊控制的资料,见21 CFR 876.5981(b)。关于对摄入的、短暂的、用于体重管理和(或)体重减退的空间占用器械的特别控制,见21 CFR 876.5982(b)。有关内镜下胃内填充器械用于改变胃解剖以减重的特殊控制的信息,16 对于受到特殊控制的器械,分类条例中所确定的特殊控制,例如生物相容性,必须进行非临床和临床性能测试、标签和培训,以提供安全和有效性的合理保证。 17 本指南中的建议可能适用于通过De Novo分类18 PMA,19 或510(k)20途径审查的器械。本指南文件补充其他14项,本分类条例包括特殊控制,见21 CFR 876.5982(b)。 15 本分类条例包括分类命令中所规定的特殊控制,可在以下网站查阅:https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/medical-devices-indications-associated-weight-loss-premarket-considerations 17 本指南所载建议旨在帮助提交方达到某些适用的上市前提交书和其他要求(例如,第17条)。我们注意到,某些上市前提交材料需要讨论到某些信息。a PMA通常必须包括器械描述,即说明器械的功能,构成器械基础的基本科学概念,(21 CFR 814.20(b)(3)(二))。 应审查条例和《FD&C法》中适用的上市前提交要求,以了解关于这些要求的资料。 18 通过De Novo分类路径审查的器械,见21 CFR Part 860, D分节,和FDA的指南 " De Novo分类过程(自动类别III指认的评价) " 。 19 对于通过预先市场审批途径审查的器械,参见21 CFR Part 814和PMA 指南文件,载于 20 对于在上市前通知材料中审查的器械,参见21 CFR Part 807, E小节,FDA关于预先提交文件的具体内容要求和建议的文件。
IV. 上市前提交建议
A. 器械描述
我们建议提交者按照上文第三节所示适用的条例编号和产品编码确定其器械,并列入以下资料。
- 对器械的完整描述,可通过提交工程图示或其他图解来方便。如果器械由多个部件组成,显示器械系统不同组成部分如何一起工作的图表,录像和/或动画,可能是有益的。
- 解释器械是如何运作的,构成器械基础的科学概念,以及器械的重要物理和性能特征,例如器械设计、所用材料和物理特性。
- 讨论器械的物理规格和(或)容容度。
- 如果该器械包括硝基醇,提交者应包括FDA“对含镍钛合金(Nitinol)的医疗器械进行非临床评估的技术考虑因素”指南中建议的一般资料。
B. 标签标签
对于PMA,提交者一般必须提交所有拟议的标签(21 CFR 814.20(b)(10))。 此外,510(k)份提交必须包括拟议的详细标签,以满足21 CFR 807.87(e)的要求。必须提供足以描述器械、其预定用途及其使用方向的拟议标签和标签(21 CFR 807.87(e))。 最后,对于De Novo的请求,提交者一般必须提供足以描述器械、其预定用途及其使用方向的标签。(21 CFR 860.220(a)(18))。 根据《联邦食品、药品、只要符合21 CFR 801.109中的条件,《化妆品法》和《化妆品法》(FD&C法》)就都符合。除其他外,应载有用于此种用途的充分资料,包括说明、影响、路线、方法、危险、反向、副作用和预防措施,根据该法,法律许可使用该器械的从业人员可以安全地使用该器械,并用于预定用途(21 CFR 801.109(d))。下节没有详细说明在提交营销报告时所要求的拟议标签的所有要素,相反,它概述了关于具体内容的建议,以便列入用户手册和(或)可能具体适用于带有减重相关指示器械的其他标签材料。 (1) 警告:如果器械包括硝醇,并且与身体有长期或永久接触,我们建议列入FDA题为 " 对含硝酸盐的医疗器械进行非临床评估的技术考虑 " 的本指南中描述的关于镍和钛过敏的警告。 (2) MR安全信息。 我们建议提交者遵循 " 磁共振环境中安全试验和标签医疗器械 " 的标签指南。 我们还建议提交者使用目前公认的ASTM F2503《磁共振环境中标记医疗器械和其他安全物品的标准惯例》中所规定的标准术语和图标。 (3) 临床研究提交者概览应提供与该器械有关的研究的叙述性说明。关于这些器械的临床研究考虑,我们建议提交者参考第四.M节和第五节。叙述应简短,每项研究应说明以下内容:- 研究的设计,包括任何随机化、失明和使用的控制或控制;- 美国境内(美国)和美国境外(美国)的调查地点数目;二级研究的终点(视情况而定); 研究结果(例如,不利事件、终点数据、统计分析);和 现有后续行动的数量。 与重量有关的主要并发症变化数据(例如2型糖尿病(T2DM),高血压(高血压)对于描述与体重减重有关的新器械的总体获益-风险简介十分重要,可列入临床研究,特别是:不包括相关危害、反效果、副作用和预防措施,如21 CFR 801.109(c)所述,这可能意味着该器械不能不受该法第502(f)(1)节的豁免,而且可被视为该款规定下的错误名称。 22 在整个本文件中,FDA使用人的主题、主题、学习参与者和参与者等术语互换,见21 CFR 50.3(g),812.3(p)。 器械标签的一节。与次级有效性终点有关的任何标签都应基于具有临床和统计意义的结果(见第四节M(7))。在确定二级有效性数据是否适合列入标签的临床研究部分时,观测到的差异的临床意义和不同研究之间的一致性十分重要。 除了第四.M(8)节所述临床研究提供的不利事件信息外,23 FDA已提醒医疗服务提供者注意液体填充气球的潜在风险。 24 如果该器械是液体填充气球,则该器械是液体填充气球,我们建议,这些安全通信中查明的具体风险应列入标签,并按美国的情况区分发生率。这些风险包括但不限于:胃部自发出现过度充盈、急性胰腺炎、食道穿孔、胃孔穿孔、渴望和死亡。 (5) 病人标签(酌情包括病人植入卡),提交者应提供所有病人标签的例子,包括病人指南和植入卡,准备给病人贴标签时,我们建议使用FDA的指南“医疗器械患者标签指南”。包括病人植入卡、“测试和标签”中规定的安全MR使用的所有条件 磁共振环境中安全医疗器械”以及目前公认的ASTM F2503《在磁共振环境中标记医疗器械和其他安全物品的标准做法》版本的MR条件图标。
C. 灭菌
具有与体重损失有关的使用迹象的器械可以是消毒的,也可以提供非消毒剂。 热原重要性 :带有与体重丧失有关的使用迹象的器械可以植入器械,或接触被破坏或损害的组织和/或血液路径。此类器械应充分消毒,以尽量减少感染和相关并发症。 建议:对于贴有灭菌标签的器械,我们建议提交者提供下列资料。
- 关于灭菌方法,提交者应提供以下资料: a. 指 全面描述灭菌方法/过程;b. 描述不僵硬、固定的灭菌室(如软袋);c. 灭菌场所;d. 辐射灭菌,辐射剂量;以及化学消毒剂(例如,环氧乙烷、过氧化氢(H2O2)),器械上残留的消毒剂残留物的最高水平,并解释为什么这些水平对于器械类型和与患者接触的预期持续时间来说是可以接受的。 就道德操守办公室灭菌而言,根据目前公认的标准版本,CDRH接受了道德操守办公室的残余信息,ISO 10993-7 医疗器械生物评价 — 第7部分:环氧乙烷消毒残留物。
- 对于灭菌方法,提交者应说明所采用的方法。 验证灭菌周期(例如半周期方法)以及灭菌鉴定数据。提交材料还应指明所采用的所有相关共识标准,并指明未遵循的标准的任何方面。在没有公认的标准的情况下,应提交和审查对程序和完整的审定议定书的全面说明。
- FDA建议,贴有灭菌标签的器械的灭菌保证水平(SAL)为10-6。 FDA建议使用SAL10-3,用于仅用于接触完好皮肤的器械。提交方应在其提交书中说明SAL。 (2) 非安全器械意义:如果单病人使用器械仅接触身体的非消毒区(例如:向用户提供并用作非消毒剂,是可以接受的。在胃肠道使用非灭菌器械可引进可致病微生物,引进抗生素生物,因此,对于510(k)提交,监测微生物水平25十分重要,我们建议提交者在制造过程中提供FDA " 上市前通知中的消毒信息(510(k))提交和审查关于将器械标为热原剂的提交 " 指南所述最后消毒器械的资料,以尽量减少这些风险。 建议:提交者应描述为保证该器械任何胃肠道道接触成分的生物负荷的微生物类型和频率而进行微生物监测的类型和频率,以确保:在受感染风险方面,不对人类健康产生不利影响。 提交方应提供测试报告和协议,其中应提供以下关于拟提供非消毒器械的信息:- 说明制造过程中的微生物控制情况,其中应包括维持低生物负担水平和缺乏病原体(例如:- 说明和说明进行微生物监测的类型和频率的理由;- 该器械的生物负担水平,以及用于确定警戒和行动水平的历史数据和科学依据;- 生物负担恢复效率验证和生物负担培养方法;- 主要生物负担物种的身份,并说明微生物种类和器械的生物负担水平如何不会对人类健康产生不利影响的理由。 对于装满液体(例如气球)的内镜器械,FDA建议,该器械的填充液应无菌。这些器械的填充液中存在微生物,可能导致器械超标标注中描述的预期最大填充体容量的恶性膨胀,可能导致患者并发症和/或器械故障。 (a) 清洁器械 如果该器械被贴上“清洁、清洁、清洁”标签。我们建议提交者描述清洁方法, 以证明器械是干净的, 包括清洁方法,评估清洁性和采用验收标准。提交者应考虑FDA认可的ASTM F3127《验证制造医疗器械过程中使用的清洁程序标准指南》,以便提出进一步建议,验证关键清洁程序,将医疗器械中的制造污染物减少到包装前可接受的水平。
D. 高温
重要性 :使用热原性测试帮助保护病人免受因克-阴性细菌内毒素和/或可从医疗器械中沥出(例如:活性物质介质热量)。 建议:酌情处理与细菌内毒素的存在有关的风险,26 提交方还应遵循“倍质和内毒素测试:问题与答案。” 为了解决与材料介导的内毒素相关的风险,参考FDA指南 " 使用国际标准ISO10993-1 " `医疗器械生物评价-第一部分:在风险管理过程中进行评价和测试。 " 。 对于打算称为“非热原”的器械,我们建议处理细菌内毒素和材料介导的热源。正如第四.F节所讨论的那样,材料中介的热源性评估可以作为非临床动物研究的一部分加以评价。
E. 货架寿命和包装
重要性:通过评估用于保持器械无菌、生物负荷、活性、毒性或清洁,以及评价器械性能或功能的变化。 建议:关于包件的完整性,提交者应说明包装,包括如何保持器械的无菌性、生物负荷、呼吸系统等。或清洁性、用于包件完整性测试的规程、测试结果、我们建议包装鉴定研究包括模拟分发和相关的包装完整测试,以及一个老化过程(加速和(或)实时)和相关的海豹强度测试,以验证包件完整性和拟议的储存寿命。我们建议采用FDA确认的一系列共识标准ISO 1160(1998)7-1为绝症消毒医疗器械包装所描述的方法。 第1部分:对材料、消毒屏障系统和包装系统的要求和对最终消毒医疗器械的ISO 1160(1998)7-2包装的要求 — 第2部分:形成、密封和组装过程的验证要求。 关于评价老化对器械性能或功能的影响,保存期研究应评价关键器械特性,以确保在整个拟议的保存期期间充分和一贯地进行。为了评价器械功能,我们建议提交者评估第四.K节所述的每一轮台架测试,并重复所有评估可能受老化器械影响的设计构件或特征的测试。 对于只接触身体非消毒区(如完整肠胃道、完整皮肤)的非灭菌器械,应进行风险评估,以确定器械或器械部件是否有可能在储存寿命期间支持微生物生长(如润滑油、润滑油等)。26 510(k) 提交,提交者应遵循FDA指南 " 上市前通知中的热原信息(510(k))提交和审查关于将器械标注为热原提交 " 中概述的活力测试建议。 27 对于510(k)提交,提交者应说明容器的情况,包括如何保持器械的无菌状态,说明包件完整性测试方法,但不包括包件测试数据。 (石油、有机物质)。支持微生物生长的高风险非灭菌器械应在拟议储存寿命结束时进行生物负担测试,以确保该器械不超过拟议储存寿命结束时的微生物作用水平。如果确定该器械在保存寿命期间微生物生长的风险较低,那么在拟议的保存寿命结束时可能没有必要进行微生物试验。 我们建议提交者提供用于储存寿命测试的议定书、试验结果和从结果得出的结论。 28 在PMA方面,如果提交方打算在初次批准后延长器械的保存寿命,我们建议它们提供议定书,以支持原始提交中的延期(见21 CFR 814.39(a)(7))。 我们建议所有测试样品都进行实时老化,以评估老化对保持无菌状态和器械性能的影响。 如果使用加速老化的器械,我们建议提交者具体说明该器械的老化方式,并提供一个理由,解释如果该器械实时老化,基于加速老化的储存寿命测试结果如何代表结果。 我们建议提交者按照FDA目前认可的ASTM F1980年《加速医疗器械形成硬性障碍系统标准指南》,对器械进行老化,并具体说明为达到到期日而确定的环境参数。对于含有聚合材料或涂层的器械或部件,提交者应对实时老化样本进行测试,以确认加速老化研究的结果。这种测试应与FDA的审查和结果记录在设计历史档案中同时进行(即:无需向FDA提交完整的测试报告)。
F. 生物相容性
重要性 :带有与体重丧失有关的指示的器械含有病人接触材料,如果用于预定用途,可能会引起有害的生物反应。 建议:提交者应确定该器械内所有病人接触成分的生物相容性。如果该器械化学成分相同,提交者可以酌情参考先前的试验经验或文献。对于某些器械材料,似宜提及公认的共识标准,提交者应查阅FDA的以下网页,了解关于使用器械MAF的更多信息: 如果提交者无法确定一种合法销售的器械,其接触和接触持续性质与使用该物料器械所用材料和制造工艺相同,我们建议按照FDA " 使用国际标准ISO10993-1号标准 " 指南的建议,进行生物相容性评估。28 对于510(k)提交,我们建议提交者提供一份摘要,概述用于储存期测试的测试方法、结果、结论、结果、结论、结果以及从你们的结果中得出的结论。
- 第1部分:在风险管理过程中进行的评估和测试。 " " 解释已查明的生物相容性风险、可用于减轻已查明风险的信息和仍然存在的知识差距之间的关系。然后,提交方应查明为减少剩余风险而进行的任何生物相容性测试或其他评估。 我们建议提交者考虑该指导中的建议,确定应考虑的生物相容性评估类型,并就如何进行相关测试提出建议。
使用该器械最终成品形式的动物研究29 中的数据可以代替某些生物相容性测试,如果研究旨在包括对这些生物相容性终点的评估的话。例如,植入研究可用于评估地方组织反应、物质介质高发性以及急性、亚急性/亚慢性、急性、亚急性、子浓度/亚慢性,并进行慢性系统毒性评估,包括临床生物化学、血液学、病理学和器官组织病理学检查参数。
对于装满气体或液体的内气器械,提交者应提供:
- 说明填充气体或液体的来源、化学名称、组成、纯度和数量/剂量的资料。
- 气体或液体在被排入胃部、在器械空出或破裂时被排入胃部时,对气体或液体进行毒理风险评估。
- 信息或测试数据(例如:用于评价装填气体或液体与该器械的潜在化学反应,并评估如果从该器械中渗出任何化合物,对病人的毒理风险。 如果该器械包括硝基醇,我们建议提交者考虑FDA“对含硝酸盐的医疗器械进行非临床评估的技术考虑”指南中的生物相容性建议。
G. 软件
意义:当器械有与重量损失有关的标志并含有器械软件功能时,(a) 器械软件功能应确保器械在预定患者群安全参数范围内运行,适当的软件测试有助于保证器械能按预期发挥功能。 建议:参考FDA指南“器械软件功能预先提交材料的内容”,以讨论提交者在上市提交中应提供的软件文件。上市前软件指南概述了FDA的29项支持“3Rs”原则,以在可行的情况下替换、减少和/或改良试验中使用的动物。 我们鼓励申办者与我们协商,如果它们希望使用它们认为适当、适当、有效、可行、非动物试验方法。我们将考虑是否可以评估这种替代方法是否与动物研究相当。 在上市前提交材料中建议提供的信息,该器械包括一个基于该器械相关“文件级别”的器械软件功能。如果提交者认为该器械需要具备本上市前软件指南中界定的基本文件水平,提交者应提出科学理由,支持文件水平的理由,其依据是器械软件功能在器械预定用途方面的风险。 我们建议提交者按照软件指南,详细说明支持主题器械运行的器械软件功能。本建议适用于原始器械以及对已经售出的器械所作的任何软件改动。对软件30的修改必须根据你的质量管理体系重新验证和重新核实。 31 如果器械符合《FD&C法》第524B(c)节对网络器械的定义,《FD&C法》第524B(b)节下网络安全文件是上市前提交的一部分。质量质量 用于讨论提交者应在提交材料中提供的网络安全文件的管理系统考虑因素和预先提交材料的内容。 如果器械包括现成软件提交者应提供FDA指南文件“医疗器械使用现成软件”建议的补充资料。与器械软件功能有关的文件应提供足够的证据,说明软件在器械预定用途方面的作用,并进行测试,以证明软件按设计发挥功能。
H. 电气安全和电磁兼容性
意义:如果器械是电气的,它可能使经营者和病人遭受与使用电力有关的危害,或可能在发生电磁干扰的情况下不能正常运作。 建议:这些器械应进行测试,以证明在预定使用环境中其性能符合预期。我们建议按照FDA目前确认的下列医用电气设备安全和电磁兼容性标准版本,进行这种测试:30 对于510(k)许可使用的器械,某些软件的修改可能需要提交新的510(k)项。欲了解关于这个专题的进一步资料,请参考FDA的指南, " 决定何时提交510(k)项的软件修改意见,以修改现有器械 " 。 31 制造商必须建立和保持21 CFR Part 820中规定的适当质量管理体系。
- IEC 60601-1-1 医用电气设备 — 第1部分:基本安全和基本性能的一般要求(适用相关的美国国家差异)。
- IEC 60601-1-2 医用电气设备 — 第1-2部分:基本安全和基本性能的一般要求 — 抵押标准:电磁扰动-要求和测试。
- 如果器械是植入动力粉碎器我们还建议提交者进行目前FDA承认的ISO 14708-3外科手术用植入式手术用——可移植手术器械 — 第3部分所述电气安全和EMC的具体测试:可移植神经刺激器 如果提交符合上述FDA承认的标准的声明,我们建议提供适当的证明文件32。应当提供关于所选择的试验方法的资料,因为这套标准包括有多种选择的一般方法,在某些情况下,关于在上市前提交材料中提供电磁兼容性信息的额外信息,见FDA的指南《医疗器械的电磁兼容性》(EMC)。使用电池的植入器械应在电池寿命期间保持功能,以限制非计划外外科手术的需要。
I. 无线技术
意义:在设计、测试和使用无线医疗器械方面,正确、及时、及时、安全地传输医疗数据和信息,对于安全有效地使用医疗器械至关重要。 建议:如果该器械包含无射频无线技术,如蓝牙、IEEE 802.11(Wi-Fi)或RFID(无线电频率识别)技术,建议超出IEC 60601标准规定的测试,以证明无线器械功能将与其他无线产品一起在环境中如期运行。 酌情就无线技术家用器械的补充建议,我们建议提交者参考FDA关于 " 医疗器械中无无线电频率技术 " 的指导,以了解关于这一主题的其他建议。
J. 植树的磁共振兼容性
意义:用植入器械对病人进行MR成像,具有以下潜在危害:器械。”
- 植入物的移动造成组织损伤或器械脱落;植入物周围组织加热及随后组织损伤;使MR图像无法解释或误导的图像制品;和/或- 电动器械失灵或电压引向导体或该器械的其他长导体部分,可能导致器械无法提供预定的治疗。 建议:我们建议提交方解决FDA“磁共振环境中安全检测和标签医疗器械”指南所述影响该器械在磁共振环境中安全和兼容性的问题。然后,我们建议遵循FDA指南“评估多种组合被动医疗器械磁共振环境中无线电频率诱发的加热”。
K. 非临床台架台架性能测试
非临床台架性能测试支持器械使用、器械安全和器械性能。典型的台架性能测试应证明该器械按预期发挥功能。为协助确定对其器械进行适当的非临床台架性能测试,提交者可通过 " Q-Submission方案 " 征求FDA的意见。
关于本节所述测试建议内容和测试报告格式的信息,本节提到的非临床台架性能测试是一般性建议。由于器械技术种类繁多,有减重的迹象,它们并非详尽无遗的清单。 (1) 腐蚀抗药性影响:如果由金属材料制成,器械腐蚀可导致或促成器械过早失效。此外,副产品腐蚀可能是有毒的,或引起其他不利的生物和组织反应。 建议:如果该器械包括硝酸盐,我们建议按照FDA“对含硝醇的医疗器械进行非临床评估的技术考虑”指南,说明该器械的腐蚀潜力。我们建议,提交器评估下述腐蚀易感性。在诸如具有电活性成分的器械等不同金属组合的情况下,可以要求进行这种试验,或可降解的金属/聚合物成分,这些特征可加速金属腐蚀。在这些情况下,我们建议提交者通过 " Q-Submission方案 " 寻求更详细的反馈。 (a) 电流腐蚀我们建议,根据目前公认的ASTM F2129标准测试方法,对制造器械进行喷射腐蚀测试,以进行循环有源动力极化测量,确定小型植入器械的腐蚀易感性(或有正当理由的同等方法)。在对器械进行模拟使用测试后,应进行模拟测试,以模拟活体解剖条件。这一器械的调节旨在模拟器械植入时的临床状况。应使用适当的模拟液体(如胃或肠道)作为标准测试溶液。 在测试报告中,如果实际可行,我们建议用一个图表来图解所有两极分化曲线。 应根据接受标准对结果进行评估,ASTM F2129不包括接受标准。虽然将体外腐蚀试验与体内腐蚀结果直接联系起来的数据有限,有公布的数据可用于确定接受标准。 33 这些标准应根据弹孔和裂缝腐蚀性能以及该器械金属沥滤的风险来说明理由。如果发生故障,提交者应包括在测试前后对器械进行目视检查的结果,以评估坑坑和坑点位置的证据。应提供足够放大度的图像,以支持评估。文献或先前的性能数据可支持对器械的定位易感性评估。然而,该器械特有的材料、设计和制造过程可能会减少或消除文献的适用性或该器械以往的经验。 (b) 类似于点火腐蚀的加仑腐蚀物,加仑腐蚀物可能导致金属离子释放率高于预期或机械完整性受损。如果该器械是接触不同金属,应考虑进行电磁腐蚀测试。我们建议采用目前公认的ASTM F3044标准测试方法中描述的方法,该方法用于评估医疗植物腐蚀加热的可能性。作为使用电磁腐蚀测试器械的替代办法,可使用代表预期发生最坏情况、采用相同制造工艺的千兆瓦组合的优惠券。a 可提供科学理由,代替测试,如果由于电热联结而预期的最坏情况变化很小,如果阴极与无名物质的相对表面比率较低,则可能发生最坏情况的变化。 (c) 金属离子释放 如果金属器械不符合提交方事先规定的抗腐蚀性接受标准,R.A.(2004年),《实验室腐蚀移植手术试验》。《医疗器械会议材料和过程会议记录》(第166-171页),ASM International,材料园,OH。 电动活性成分,我们建议按照目前公认的ASTM F3306标准测试方法,对医疗植物进行离子释放评价,对金属离子释放进行测试。应进行风险评估,将器械释放的金属离子数量与金属的可公差吸收值进行比较。目前公认的ISO 10993-17生物评估标准第17部分界定了TI值:确定可浸出物质的允许限值,作为“根据体积对某一物质在特定时期内平均日摄入量的估计值,被认为对健康没有明显损害。” (2) 尺寸核实意义:精确的器械尺寸有助于用户在身体上实现适当的器械尺寸和准确位置。它们也会影响器械的功能行为 建议:FDA建议提交者在提交材料中列入该器械的尺寸规格核查。 (3) 优点:器械中所用材料之间不连接可能导致器械故障和临床并发症。 建议:我们建议,对包括装订、焊接或容易疲劳的材料在内的任何器械进行抗拉强度测试。我们建议提交者在失败之前进行测试,或提供理由说明接受标准在临床上是否适当,是否具有安全幅度。 (4) 易变性和致命性:器械在整个使用期间不能保持完整性,可能导致不良临床后果或失去治疗。对于装满液体的气球而言,相信容易漏泄会增加过度充盈的风险。 此外,接触胃肠环境可导致或促成材料涂层退化,可能使病人接触并非用于接触人体组织的材料。除了造成潜在的器械故障外,涂层材料的暴露还可能释放出有毒化学品或导致其他不利生物和组织反应的化学品。 建议:如果器械能够破裂(例如气球内部气球)或泄漏,则会受到渗透力的影响,由可能因胃肠环境降解的材料组成,和/或由保护性塑料或聚合物涂层组成,然后,提交者应证明该器械将在其预定使用寿命期间按预定用途发挥功能。机械性能和疲劳; 渗漏易感性; 涂料完整性; 和 排气强度。 如果该器械包括硝基醇,我们建议遵循FDA指南“对含硝酸盐的医疗器械进行非临床评估的技术考虑”中关于机械测试的建议。 a) 机械完整性和法蒂格,如果该器械留在体内,器械应在临床相关最坏情况下在整个植入期间按原意连续运行。提交的测试应支持器械能够承受植入环境,如果在胃肠道内,模拟胃肠道运动(酌情包括模拟呕吐条件),同时保持完整性和功能性。器械在试验前应变老到标签的架子寿命(见第四节E部分)。 我们建议该器械与模拟液(如胃、胃、肺在37摄氏度时代表器械植入时间加上安全系数的时间。如果器械留在体内的时间超过预定时间,安全系数应当考虑到合理的最坏情况。如果适用,该器械在此期间应受到模拟胃肠道运动(即阴道阴道运动)的影响。可在较短的时间内用高温加速测试,并辅以有效的动能计算温度和实际临床使用条件的影响。 模拟气动模型应以目前关于气动动态的文献为基础。 3435 提交者应考虑,胃植入物将特别在进食期间和进食后受到不同强度的环形压力。应根据现有文献证明所使用的压力程度是合理的,并代表一种最坏情况。器械承受的压力事件(尖叫)的数量应当使用保守的假设(例如:)考虑每分钟预期压力事件的数量(例如:假设每餐100分钟,每天6餐)。 一个为期六个月的胃植入器的计算方法是:34个Bortolotti、M、Annese、V和Coccia,G(2000年)。24小时正常科目的运动动脉经腔调节仪(合作研究),Neurogastroentroentrology和运动,12(3):231-238。第10.1046/j.1365-2982.200/204.x 35 Marciani, L., Gowland, P. A., Fillery-Travis, A., Manoj, P., Wright, J., Smith, A., Young, P., Moore, R., Spiller, R. C.(2001年)。评估对带有回声平面成像的模范固体膳食的蚂蚁研磨。 《生理学杂志》,胃肠和肝生理学,280(5):G844-849。 G844试验应包括适当的验收标准,考虑到器械的设计,如上文所述,在接触植入环境后,应对器械完整性进行分析。适当的分析应包括爆破强度测试和强度测试(如果适用于器械设计)。 (b) 渗漏易感性我们建议把漏泄易感性测试纳入机械完整性和疲劳测试。如果器械膨胀,并且有通货膨胀/通货膨胀阀门或其他设计部件可能泄漏,然后,我们建议评估器械在整个植入期间的完整性,以确定其防止通缩和防止周围内装物侵入的能力(例如:考虑到该器械临床用途(例如,过度充盈、感染、呼吸道感染等危险),记录到的泄漏量应当是合理的。以及由于通货紧缩造成的胃和/或肠道障碍)。 (c) 完整性和疲劳测试程序可以纳入这一测试。 如果该器械是由一种保护性塑料或聚合物涂层组成,意在消除患者与某一材料的接触,然后我们建议提交者评估上述在植入环境中涂层降解潜力的器械,以便进行机械完整性和疲劳测试。在接触模拟液体后,应测量器械材料的抗拉强度,并将其与未经处理的器械进行比较。还应利用光学显微镜对器械进行视觉检查。 (d) 如果器械有气球或气球内气球,那么我们建议评估气球爆裂的体积。本试验的目的是评价气球在临床预测的最坏情况下承受破裂的能力。我们建议气球的爆裂量不能至少是标记的最大体积的倍于“X”的体积,如果“X”代表一种最坏情况,加上临床上的理由,考虑到器械放置期间和(或)器械使用期间的过度充盈可能超过通货膨胀,则“X”代表一种最坏情况。
(5) 送货/送货系统测试意义:器械应能安全可靠地运至(如果适用的话)和运离(如果适用),根据使用指示,在患者中预定的位置,没有器械故障和病人受伤。 建议:模拟使用测试,作为模拟使用测试的一部分,它可以有助于确保器械能够安放在病人的预定地点和(或)从预定地点移走,不发生并发症。我们建议使用模拟使用测试模型,该模型代表一种与临床有关的最坏病例的曲折解剖,该器械在按计划使用时预计会遇到这种情况。与部署器械有关的部队应根据预先确定的接受标准加以衡量。如果器械一旦放置在身体内(例如气球内)即打算装有气体或液体,然后,提交者应根据预先确定的接受标准衡量通货膨胀/通货膨胀时间。提交者应就所有接受标准提供与临床相关的理由。 (6) 与其他器械发生互动:植入器械与其他植入器械或外部医疗器械之间的相互作用可能影响器械的性能,导致治疗延迟或不当,和病人受伤。 建议:如果器械被植入并可能与其他植入物或外部医疗器械发生相互作用,特别是植入泵、植入神经刺激器,外部泵,如胰岛素泵、含有磁铁的其他产品,或可能含有磁操纵开关的起搏器等器械,- 如果器械包括磁铁,提交者应提供数据确认磁强度规格,并提供数据,显示器械表面的磁场强度和与器械距离的函数。
- 提交方应分析该器械如何与上述其他器械发生相互作用,并确定在标签中是否需要额外的警告。 微生物 细菌 微生物 细菌 微生物当同时使用质子泵抑制剂造成胃部pH值增加,从而造成有利的生长环境时,这一点尤其令人关切。原型一个器械的微生物可降解器械材料并损害器械的功能。36 FDA还意识到已公布的真菌和细菌对气球进行细菌殖民化的案例。 37 这可能导致不利事件和(或)效力丧失。例如,受损的气球内部气球可能会变形并进入肠胃,可能造成阻塞。 建议:如果该器械是植入体内的植入物,我们建议进行风险评估,以评估该器械是否易受微生物殖民化的影响,以及随后的物质破裂。风险评估至少应包括: - 器械几何学:器械的几何学可能有助于“捕捉”肠内微生物。例如,光滑的球形可能无法使殖民化的发生像包括外部附属物(例如外部阀门)的器械设计那样容易。 对器械材料的影响:使微生物殖民化可能会影响材料特性;例如,弹性变化可能导致材料破裂的风险增加。
- 胃环境:在器械入住期间(例如通过同时使用质子泵抑制剂),可能会改变气态pH值。此外,如果该器械造成胃排空延迟,腹部微生物接触时间增加,可能会增加殖民化的可能性。
- 临床经验:如果该器械已经在其他国家销售,提交者应提供已知微生物污染问题的评价。这种评价的一个例子可包括分析在其他国家推销该器械的抱怨数据。
- 殖民化测试:提交者应酌情对预期微生物在预期使用条件下将器械殖民化的亲和性进行评估。评估应酌情评估真菌和细菌物种。
L. 动物动物研究
意义:由于轮椅模型的局限性,动物研究可能值得支持医疗器械上市前提交。体内环境一般提供初步评估,评估医疗器械如何与生物系统相互作用,包括生理、病理、生理、心理以及该器械的毒理效应,以及生物系统如何影响该器械。 建议:我们建议提交者评估非临床试验计划中是否有必要进行动物研究。动物模型的研究应涉及不能单靠台架试验来评估的因素。研究设计和终点应以器械的预期用途和临床风险评估为基础。然而,我们提出下列设计动物研究的建议。 FDA支持“3Rs”原则,以在可行的情况下替换、减少和(或)改良试验中使用的动物。我们鼓励提交者,如果希望使用他们认为合适、适当、有效、可行、非动物测试方法,与我们协商。我们将考虑是否可以评估这种替代方法是否与动物研究相当。 我们还鼓励提交者利用“Pre-Sub方案”,确保动物研究议定书解决安全问题,并载有适合提交监管文件的内容。此外,关于用于支持提交医疗器械申请的动物研究的资料和建议,参考“用于评价医疗器械的动物研究的一般考虑”指南。 如果提交者建议使用非动物试验方法代替动物研究,我们建议利用 " Q-Submission方案 " 来讨论该提案。 (1) 通常选择大型动物模型进行器械安全评价,因为它们模拟人类胃肠解剖和尺寸。提交者在选择器械安全测试的动物模型时应考虑相关的比较解剖和生理学。由于胃肠解剖学和人体生理学相似,猪和警犬模型是常见的选择。FDA认识到,在某些情况下,模型解剖或生理学可能会限制动物的器械安全测试。例如,四重动物模型在体外可能呈现不同的解剖器械方向,因为它们的姿势与人类的两分形相比不同。然而,所选择的动物模型应具有科学上的合理性,并能够处理安全特性,通过动物研究加以评估。 支持向FDA提交提交的动物研究的首要目标通常是评估安全性。动物安全研究必须根据《临床实验室研究良好做法条例》(21 CFR Part 58)进行,以帮助确保提交给FDA的安全数据的质量和完整性。尽管一些动物研究的目标也可能包括可用性或有效性,在动物研究中有意义地评估与体重损失有关的迹象的器械的有效性,可能具有挑战性。 概念证据研究,例如评估动物模型中与器械有关的经腔效应的研究,可以提供宝贵的数据,支持FDA今后提交材料。然而,动物疾病模型往往在研究中引起混淆,使数据解释复杂化。因此,在动物模式中,效力可能更难以解释,特别是如果动物仍在生长的话。FDA认识到这些局限性,并认为,通过动物试验证明有效性,可能不适合有体重减重迹象的某些器械。
我们建议动物研究议定书通过预先确定的目标和接受标准处理已查明的安全关切。研究程序应尽可能密切遵循计划的临床使用,以帮助确保数据在用于人体时适用于器械安全。 议定书应模仿预定器械的部署、植入地点、处理程序和持续时间以及器械的回收/植入,在考虑动物模式固有的局限性时。
动物模型的局限性有时可以通过修改协议加以管理。例如,改变动物试验中的器械部署程序可有助于解决物种之间的解剖差异。在这种情况下,我们建议提交者考虑如何在其他试验中评估临床部署程序。包括控制器或假臂也能帮助区分器械和动物模型有关的不利事件,否则这些不利事件会扰乱研究数据。我们建议,如果提交者认为观察到的不利事件与动物模型有关,应附上科学理由。 只要有可能,动物试验应评价器械的最后完成版本,这有助于确保动物研究数据适用于人体临床使用。FDA认识到,在器械仍在开发中时,进行一些动物研究是为了帮助支持安全。我们建议提交者说明该器械的测试和最终完成版本之间的任何差异,并解释为什么这些差异不会影响提交中的数据解释。 在某些情况下,生物相容性测试建议也可作为评估器械安全等其他动物研究的一部分处理(见第四节F)。我们还建议提交者利用 " Q-Submission方案 " 获得关于这一方法的可行性和如何最好地设计动物研究议定书的反馈。
M. 临床性能测试考虑
意义:一般而言,非临床评价并不完全说明临床经验、结果和这些器械的风险。我们建议提交者行为(即,研究,评估器械安全性和新器械或重大改装器械的功效,并附与体重减重有关的指示。 建议:对于新器械的设计,可行性临床研究可以提供重要的安全和一些有效数据,用于支持一项关键研究。关键性研究可提供重要的安全和有效性数据,用于支持市场授权。 本指南文件范围内的器械一般被视为重大风险器械,并须遵守研究用器械豁免条例的所有要求,21 CFR Part 812,用于在美国进行的研究。见FDA题为“重大风险和无重大风险医疗器械研究”的指导。 除了21 CFR Part 812的要求之外,本指南还包含21 CFR Part 812的要求。在美国对器械进行这种试验的申办者总体上必须遵守关于机构审查委员会(21 CFR Part 56)和保护人类主体(21 CFR Part 50)的条例,包括知情同意(21 CFR Part 50, 分节B)。 肥胖是一种多种疾病,受到人口、临床和行为因素的影响。39 因此,FDA在外国效力数据对美国的适用性方面遇到了挑战。 因此,我们建议在美国进行关键性研究。如果收集外国数据,我们建议从美国境外收集的关键研究数据不超过50%。我们还建议,在全部入学人口中,不超过20%的人来自一个地点,以避免学习结果被大量入学的地点所主宰。 38 Jimenez、M.P.、Green、M.A.、Subramanian、S.V.和Razak, F.(2018年)。2011年国家健康和营养调查分析 2012. 流行病学年鉴,28(3),175-181.e4. doi:10.1016/j.annepideem.2018.01.001。 39 Waxman A. 《卫生组织全球饮食、体育活动和健康战略》,《粮食和营养公报》。 2004年:25(3):292-302. doi:10.177/15648265502500310 向FDA提交美国统计局临床调查数据时,21 CFR 812.28的要求可以适用。 40 21 CFR 812.28(a) 概述了FDA接受进行临床调查获得的数据的条件。支持 IDE 或器械营销应用程序或提交文件。更多信息,见FDA指南“接受临床数据以支持医疗器械应用和提交:经常问的问题”。 如果提交者希望就拟议的临床研究设计的任何以下任何方面得到具体反馈,我们建议提交者使用“Q-Submission方案”。 (1) 研究设计 我们建议,支持减重指标的关键研究应是双盲、随机、控制试验。我们建议,在整个研究过程中,更多的研究人员(例如,营养学家、收集研究数据的人员)保持盲目。 在科学可行的情况下,我们建议进行一项sham对照研究,以尽量减少任何预期的安慰剂效应。临床研究中的sham对照可成为一个重要的参照标准,据以确定与安慰剂效应相比,器械疗法的有效性。sham对照有助于减少该器械处理效果的不确定性。 41 我们建议设计sham器械和(或)sham程序,尽量减少研究参与者确定是否有研究器械或sham器械的能力。我们建议提交者考虑如果使用假控制,将如何评估设盲情况,我们理解,假控制可能并非在所有情况下都适当。如果sham器械或sham程序不适合临床试验设计,我们建议同时机构一个控制臂,控制和治疗组采用同样的生活方式方案。我们建议研究手之间和研究中心之间 标准化饮食和行为研究方面,这些研究方面代表了现实世界的饮食和行为规律。 关于设计上市前临床研究原则的更多信息,参考FDA的指南, " 医疗器械的枢纽临床调查设计考虑 " 。2012年会议,“假名在技术和科学上可行的情况下适合首先使用实物器械。”见https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/medical-devices-indications-associated-weight-loss-premarket-considerations 关于普遍使用假药监管的其他讨论,见以下网站:https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/medical-devices-indications-associated-weight-loss-premarket-considerations 后续期间还应说明使用器械造成的风险。 为支持器械有效性,应在考虑到拟议指示的情况下选择研究期限和后续时间表。
- 对于拟议的“重量损失”表示,器械使用期限和主要终点一般应表明重量损失为12个月或12个月以上。
- 建议的“短期体重减重”表示通常可以用器械使用期和主要终点证明重量减重六个月或六个月以上来证明,但不到12个月。
- 6个月以下的重量损失或所用器械的重量损失可支持拟议的“重量管理”指示。
- 可能还需要采取其他后续行动,以了解体重减重的持久性。 有时,在收集了这些补充后续数据之后,提交补充营销材料,例如更新标签。我们建议同意的研究参与者应足够长的时间,以便进行预期的补充后续行动,支持这种标签(或其他)修改。 为了支持器械安全,学习时间和后续跟踪应足以收集足够的有害事件信息,具体取决于器械的设计及其使用方式。支持器械安全所需的跟踪时间可能长于支持效果所需的时间,因为器械可能对病人构成风险。 随着体重指数的增加,体重相关发病率和死亡率的风险增加。 列入临床研究的BMI范围应该是作出基于风险的决定的结果,以确保研究参与者将获得适当水平的预期获益,以抵消与该器械有关的风险。 一般而言,对植入或外科放置器械的临床试验一般应使BMI含量大于或等于35公斤/平方米的人登记注册。如果伴有与重量相关的共发性(例如,T2DM),大于或等于或等于30公斤/平方米。 42 在低风险器械的研究中,研究参加者的BMI含量为27千克/平方米,与重量有关联,可列入其中。高风险器械研究可能需要对BMI范围作出进一步说明和/或与重量有关的爆炸性后果,以确保预期利益大于可能的风险。 42 这项建议符合美国代谢和理疗外科学会2018年立场声明:阿米尼安、阿米尼安、张、J、布雷瑟尔、S.、A.、A.、Chang、J.、Brethauer、S.、A.、Cha、J.、Brethauer、S.、SA., Kim, J. (2018年) ASMBS更新了有关一级肥胖症的儿科外科的立场说明(BMI 30-35公斤/平方米),肥胖症和相关疾病外科,14(8),1071-1087. doi:10.1016/j.soard.2018.01.025 鉴于植入或外科放置器械的风险,参加这类器械研究者本应更加保守地失败,一线体重损失方法,如饮食、锻炼和行为改变。 在临床研究中使用这些医疗器械对某些研究参与者可能不合适。我们建议提交者考虑对适用的排除标准作如下考虑:- 无法或不愿遵守临床协议规定的饮食限制的参与者;- 发育不全、胃排气迟缓和与经常呕吐有关的综合症史;- 目前吸烟者,因为吸烟导致肥胖症与肥胖症相关并发症,并发症风险增加;严重或不受控制的精神疾病,可能妨碍了解或遵守对探视和器械的维护/清除;- 未经处理的经腔或新陈代谢导致肥胖;- 年龄较大的参与人,其程序的风险是不可接受的,而且(或)预期寿命与预期受益期有冲突;- 无法充分跟踪监测器械安全和(或)功能(例如,单独生活的参与者,缺乏家庭支助)的人员;或居住在离学习地点合理距离之外)。 我们建议提交者在其研究报告中列入来自不同人口群体(如性别、年龄、年龄、性别肥胖症发病率最高的国家。FDA建议,在可行的情况下,对这些器械的临床研究应让参与者参加,以反映临床相关人口的人口统计。 关于医学器械临床研究中年龄、种族、族裔和性别特定数据的评价和报告的更多信息,见FDA的指南 " 评价医疗器械临床研究中按性别划分的数据 " 和 " 评价和报告年龄、种族、年龄、种族、年龄、性别、年龄、性别、(5) 治疗参数/议定书协议不仅应考虑与器械和器械放置有关的风险,但任何可能适用于研究中包括的所有人口的额外风险。议定书应解释如何保护这些参加者免受因其疾病而可能造成的并发症的影响。
具体地说,在设计包含T2DM参与者的审判时,我们建议,在议定书中列入一项安全监测计划,以检测和管理低血糖或继续不受控制的高血糖。管理计划应考虑一种算法,以根据节食葡萄糖糖水平和/或凝胶血红蛋白(HbA1c)43(对于在临床上丧失大量体重的参与者),降低或消除口服低血糖或胰岛素。 对于具有新技术和(或)风险简介不明确的器械来说在研究议定书中预先界定停止规则,和/或最初以分阶段方式招收人数有限的参与者,以便更好地管理风险,也可能是适当的。 如果器械是永久植入研究设计应包括考虑在研究期间或研究结束时,如果有正当理由或提出要求,如何将器械挖出。 考虑至少应包括清除说明和跟踪器械外植原因的计划,包括与下文第四.M(6)节所述任何不利事件有关联。还应有证据表明,器械标签中的清除指示足以在需要植入外植的情况下安全清除器械。如果器械是从参与者身上提取的,应在临床研究过程中对清除指示进行评价。 在整个研究过程中,参与者应获得护理标准,包括治疗和监测高血压、糖尿病、脑膜炎等并发症。和淋浴控制。 (6) 安全端点和数据 主要安全端点应报告所有与器械和程序有关的不利事件,由于FDA打算在我们对上市前提交的评估中考虑所有不利事件。可能需要根据具体器械的设计和操作原则进行额外的安全评估。 (7) 显示体重损失的终点和数据应以体重总损失百分比(% TBWL)为基础,44 典型的情况是在临床研究中得到的,该临床研究采用共同初级效力终点,其中包括:43bA1c(甘化血红蛋白)是糖尿病方面常用的术语,HbA1c越高,患糖尿病并发症的风险就越大。 关于“重量损失”的表示,我们建议,在控制范围内,至少将TBWL的平均值5%的优势差定为5%。控制臂上的最低值应适合于与器械使用和任何与器械有关的程序有关的风险。
- 关于“有限重量损失”的表示,我们建议至少将TBWL对控制值的平均值2%的优势差定为2%。 46 然而,控制臂上的最低值应适合于与器械使用和任何与器械有关的程序有关的风险。
- 就“重量管理”的表示而言,如果衡量额外效益(即达到响应率终点),那么,2%以下的优势幅度可能支持额外效益(即达到响应率终点)。 但是,这种好处应当适合于与器械使用和任何器械相关程序有关的风险。 对于响应率,我们建议至少50%的接受治疗的参与者至少达到5%的TBWL,以了解与体重减重有关的任何迹象(即体重减重、体重减肥、体重减肥等)。体重减少、体重减少、体重管理或肥胖治疗)。 为了表明“肥胖治疗”,我们建议,除了仅仅减肥以外,终点还应表明临床效益。在研究设计中应适当赋予额外效益支助权力。 我们建议提交者考虑下列次级有效性终点: 超重重量减幅百分比(欧经游说团百分比);48
- 体重变化; 体重变化; 47 Jensen、M.D.、Ryan、D.H.、Apovian、C.M.、Ard、J.D.、Comuzzie、A.G.、Donato、K.A.、 & Yanovski、M.(2014年)。 2013年AHA/ACC/TOS成人超重和肥胖管理准则:美国心脏病学学院/美国心脏协会实践指南工作队和肥胖社会工作组的报告。 流通,129(25 Properation 2),S102-138.doi:10.1161/01.cir.0000437739.71477.ee 腰围变化。50 我们还建议提交者考虑列入病人报告的结果51 和病人偏好信息52。治疗是否有能力改善患者生活质量的有关方面,病人与治疗相关的价值,他们愿意接受这种待遇的风险以获得好处,以及病人了解治疗的好处和风险的能力是评价器械利益风险状况的重要因素。 常见重量相关发病率的变化往往是与体重减重有关的迹象的器械研究的次要终点。如果二次终点分析旨在支持使用指示或描述标签中的器械性能(例如:使用p值或信任期比较治疗和控制组,我们建议在研究议定书中预先说明这一意图,并详细说明计划采用的统计方法。如果打算在标签中作比较性说明,应适当授权研究评估这些变化。 我们建议,在研究期间收集所有有害事件数据,并裁定事件是否与器械和(或)程序相关。总的来说,我们建议各研究应有一个数据安全监测委员会(DSMB),并机构一个终点评估/裁决委员会。我们请提交者参考FDA " 临床试验数据监测委员会的建立和运作 " 指南,以了解更多信息。独立的数据监测委员会帮助确保注册参加者的安全,具体如下:- 委员会可以对累积的安全性和有效性数据进行比较评估,以便向研究发起人提出建议,说明是否继续、修改。- 潜在并发症可能需要第三方向研究申办者提供咨询,以进行有力的研究监督;以及49个Ross R., Neeland I.J., Yamashita S., Shai I., Seidell J., Magni P., Santos R.D., Arsenault B., Cuevas A., Hu F.B., 以及49个R. R., Neeland I., Neeland I.J., Yamashita S., Shai I., Seidell J., Magni P., Santos R.D., Arsenault B., Cuevas A., Hu F.B., 和49个R. R., A., Griffin B.A.,Zambon A.,Barter P.,Fruchart J.C.,Eckel R.H.,Matsuzawa Y.,Després J.P. (2020年),作为临床实践的一个重要标志的湿环:a 国际会计准则和国际癌症研究委员会子宫肥胖问题工作组的共识声明,《自然审查》,经腔学,16(3):177-189。10.1038/S41574-019-0310-750 Bener A., Yousafzai M.T., Darwish S., Al-Hamaq A.O., Nasralla E.A., Abdul-Ghani M. , 更好地预测代谢综合症的肥胖指数(2013年):体重指数、腰围、腰臀比率或腰高比率。 《肥胖期刊》,2013年:269038. doi:10.1155/2013/269038《医疗器械评价使用文书》和“根据报告的成果措施:申请、人道主义器械豁免申请和De Novo请求,列入决定摘要和器械标签。”
- 对不利事件作出不带偏见的裁决,可减少研究安全结果数据的不确定性。 我们建议按照表2所示的Claveien-Dindo外科并发症分类53 的模式,对不利事件进行分类。每一不利事件的严重性根据处理该事件所采用的治疗方法进行分级。 表2. 临床研究的不良事件分类 定义一级 任何偏离正常治疗课程而无需外科、内皮皮科、内皮科、外科、外科包括所有非处方药理干预和非处方处方止痛药(包括抗乳、抗逆转录病毒药物、抗逆转录病毒药物、抗逆转录止痛药 亚氨酸 电解液 理疗二级需要处方药治疗(不包括一级非麻醉品止痛药),静脉输液、输血或总体围带营养 需要外科手术 内皮需要特别护理/密集护理单位管理(包括单机和多机机能障碍)的危及生命的并发症表2中列出的分类办法侧重于与器械正常治疗课程的偏差。例如,对器械的正常治疗课程可包括使用伴随药物和额外的治疗(例如抗体、抗体等)。通常作为执业医生治疗计划的一部分提供。虽然根据这一分类办法,伴随的药物不被视为不利事件,FDA确实认为,如第五.A节表4所述,这种风险是确定某种器械的总体利益风险的一部分。 一种单一类型的不利事件可分为不同职等,取决于解决所需的治疗。例如,呕吐可以通过抗逆转录病毒药物(I级)解决,呕吐可能需要静脉注射液(II级)。 职等应视为相互排斥,各职等加在一起应涵盖所有事件结果。所有适合单级的事件对参加学习的学员来说,其严重程度/风险大致相同。 53 Dindo,D.,Demartines,N.,和Claveen,P.A.(2004年)。对6336名病人进行了评估并得出了调查结果的新提案。10.1097/01.sla.0001333083.549344.ae 我们建议提交者在其上市前提交中向FDA提供不利事件信息如下:54
- 列出所有不利事件,并分类为与器械、程序有关的、与器械有关的、与程序有关的、(b) 列出所有严重不良事件(SAEs),并列为与器械有关的,与程序相关,或与器械或程序无关,并按表2的解释,将所有SAE分类; 查明任何和所有意外的不利器械效应;- 提供所有肠胃相关器械和(或)程序相关不利事件的开始时间和持续时间,包括解决状态;- 列出所有未预见到的器械清除量和清除原因。 我们建议使用PRO工具评估非严重不良事件,使用有效工具,如国家卫生研究所(NIH)项目计量信息系统(PROMIS)中包含的胃肠症状表。 55 (9) 关键研究的抽样规模(a) 统计分析考虑因素(9) 。我们建议,在共同主审效力终点中,应有一个假设,预先规定体重总减幅百分比的优势差值,以及一个响应率的性能目标。研究参加者人数应当是根据考虑后续跟踪预期损失的共同初级终点计算的样本规模的最大人数;不过,应让更多的参与者参加评估器械安全情况,以支持上市前的提交。一般而言,计算应基于5%和至少80%功率的双向重大测试。计算的影响大小应代表临床上有意义的差异。 (b) 应根据意图-治疗(ITT)人口来分析终点分析,该人口的定义是注册参加研究并随机列入研究的学习参与者,不论参与人是否得到了随机处理的治疗。 请注意,总的来说,FDA认为经过修改的意向对处理分析是一种支持性分析。使用MITT人口可能不够理想,因为估计治疗方法55 Spiegel、B.M.、Hays、R.D.、Bolus、R.、Melmed、G.Y.、Chang、L.、Whitman、C.、..和Khanna、D.。(2014)。 发展了NIH病人报告的结果衡量信息系统(PROMIS)胃肠道症状表。《美国肠胃疾病学杂志》,109(11),1804-1814。10.1038/ajg.2014.237 影响可能因基线预测因素不平衡而蒙上阴影,并且因为使用MITT人口的推论可能无法普遍适用于预期的总使用量。如果提交者建议使用MITT分析来支持研究终点,FDA建议列入针对MITT组的研究具体定义,因为MITT分析可能因器械类型和疾病地区而有所不同。我们鼓励提交者利用FDA的Q-Submission 如果提议使用MITT初级分析人口,则采用方案。 对% TBWL的分析应使用差异分析(ANOVA)或以基准重量作为模型中共变法的共变法分析(ANCOVA)。 应使用适用于绝对数据的统计方法,对治疗和控制组别之间的反应率进行比较。应当进行敏感性分析,将接受治疗、辍学和没有完整的基线后数据的人视为治疗失败。此外,应考虑对二元反应变量进行临界点分析。 用于产品标签的所有临床相关二级成效终点应控制I型错误。 (c) 缺失数据i。 我们建议你描述在研究过程中将采用哪些努力来监测和尽量减少学习参与者辍学的发生率,例如监测活动、对参加者研究遵守情况的特别奖励、提醒参加者注意预定访问的方法,并作出具体努力,与错过访问的与会者联系(例如电话、明信片、联系家人或看护人)。 二. 二. 我们建议你确定文件记录的步骤:每次错过访问的原因,例如并发症、难以前往现场;辍学的原因,例如寻求替代疗法、并发症或对器械的不宽容、对器械的不满、搬走。 能够完整和详细地说明所有参加研究者的情况,我们建议你收集研究期间丢失数据的完整资料,因为因无法采取后续行动而损失的数据会危及对器械的长期安全和有效性可能作出的结论。 三. 三. 处理缺失的主端点数据 以便进行真正的ITT分析我们建议对所有过早退出学业的参加者,如在排定学习日期参照器械前退学,则建议进行体重测量。这将减少研究最终结果的不确定性,办法是在主要成效终点进行数据计量,而不是估算计量。例如,在经过六个月的治疗后退出为期12个月的学习的参与人,在完成12个月的学习参与时,应具有体重测量。如果做不到这一点,我们建议进行敏感性分析,以确定计算缺失数据的最佳机制。 四、 采用估算战略的敏感性分析应评估辍学对结果的影响。估算战略应事先规定,并应考虑到治疗组的预期辍学模式和体重变化的时间过程。任何估算战略都无法适用于所有情况,特别是在辍学率高的情况下,因此,一项首要研究目标应该是将缺失值保持在最低水平。我们建议,当“随机”的假设是可信的时,应进行多重估算。对于因不利事件或器械无效而提前退出,我们建议你使用“不良临床结果”来估算缺失的数据。 (d)分组分析我们建议提交者进行基于性别的分组分析。 56 我们建议提交者根据种族和族裔进行分组分析,57 因为美国肥胖症的流行程度因这些群体而异。58 如果研究包括O. U. S.,那么我们建议进行美国分组分析。 (10) 儿科临床临床实验规划包括成人科目以外的其他考虑因素,例如,研究易受胁迫或不当影响的人口的道德问题,59 以及由于医疗器械可能干扰身体发育和成熟而改变的受益风险情况。FDA根据FDA“儿科医疗器械预市场评估”准则,认为22岁以下研究参与者为儿科(即:从出生到但不包括22岁生日),用于医学器械研究。 体重超重或肥胖儿童人数的增加突出表明,尚未满足向患有影响其健康的疾病的儿童提供治疗的需要,“器械临床研究”。 我们建议使用美国。疾病控制和预防中心(疾病控制和预防中心)国家卫生统计中心(卫生统计中心)关于将小儿学龄参与者分类为超重或肥胖的定义,以及美国心脏协会关于根据与年龄和性别相匹配的BMI 的截断值对严重肥胖进行分类的建议如下:61、62、63、64。
- 第85至95百分位之间的BMI-针对年龄为超重;第95百分位值或以上的BMI-针对年龄为肥胖症;第95百分位数或绝对BMI =35千克/平方米的百分之一十二(以年龄和性别为单位较低者为准)严重肥胖症。 FDA制定了下列建议,其中考虑到FDA儿科咨询委员会2005年关于婴儿体重损失器械临床试验设计的会议的结果,供儿科参与者参考,65 自儿科肥胖症问题咨询委员会的建议以来,65 儿童肥胖症领域的变化,66 以及外部专家的意见,包括临床医生。以下建议旨在补充而不是取代FDA“儿科医疗器械预估”指南中所讨论的建议。 这些建议是本文件为成人参与者讨论的其他建议之外的建议。 为本指南的目的,根据FDA“儿科医疗器械预市场评估”指南,FDA认为青少年学习参与者年龄在12至21岁之间。 Kelly、A.S.、Barlow、S.E.、Rao、G.、Inge、T.H.、Hayman、L.L.、Steinberger、J.和Daniels、S.R.(2013年)。诊断、相关健康风险和治疗方法:美国心脏协会的科学声明。10.1161/CIR.0b013e3182a5cf3 62 Gulati, A.K., Kaplan, D.W., & Daniels, S.R.(2012年)。 严重肥胖儿童的临床跟踪:新的生长图。儿科,130(6)、1136-1140. doi:10.1542/peds.2012-0596 63 Ogden, C.L., & Flaw, K.M. (2010年)。《儿童超重和肥胖术语的变化》,《国家卫生统计报告》,25, 1-5。 64 Flaw、K.M.、Wei、R.、Ogden、C.L.、Freedman、D.S.、Johnson、C.L.和Curtin、L.R.(2009年)。使用2000年疾病控制和预防中心生长图,确定人体体重指数的极端值。《美国临床营养学期刊》,90(5)、1314-1320.doi:10.3945/ajcn.200928335 65 FDA儿科咨询委员会,《评估与科学和伦理问题相关的安全和效能的试验发展》,《幼体器械重量损失试验的科学和伦理问题试验》,Gaithersburg,MD。会议材料可在以下网站查阅:https://www.fda.gov/advisory-committees/pediatric-advisory-committee//ac/oc05.html#儿科。 66 Marrone A.K., Venkataraman-Rao P., Gottschalk L. (2021年)。 美国食品药品监督管理局对针对青少年病人的减重器械临床研究的见解。儿产科,16(7): e12768.doi: 10.1111/ijpo.12768
- 一般而言,在有足够数据之前,不应在儿科人口中研究该器械。 获得的结果表明,研究所涉风险不超过最低风险。 67 68 此外,如果该器械是永久性植入,应有充足的数据,以支持儿科人口的预期利益。 69 其他数据来源,包括动物或其他有关的模型和模拟数据,可能排除或减轻初步收集关于老年人口的数据的必要性。在设计临床调查以满足青少年等患者更迫切的需要时,这一点可能特别相关,与肥胖谱系严重末端相关的共同发病情况。
- 如果该器械是永久性植入器械,则与可能将 应明确界定永久植入的定义。
- 小儿参与者应具有未能造成体重损失的记录历史 目标在于改变生活方式,然后才能加入这些器械的临床研究。 一般而言,研究参与者应至少六个月参加综合、多学科的儿科体重管理方案,但结果不足。
- 研究应有一个前期阶段,使临床小组有足够的时间进行 了解参与者,因为适当的治疗方案失败需要记录在案,使参与者了解治疗及其影响,评估参与者是否有能力遵守饮食、协议和其他考虑(如心理社会风险),并评估参与者是否有能力遵守饮食、协议和其他考虑(如:社会心理风险)。
- FDA考虑该器械的风险简介,以便适当研究对象 儿科临床研究。表3说明了建议的年龄BMI百分数,以便让青少年参与者参加一项带有体重减减指标的器械研究。一般来说,如表3中BMI-针对年龄的百分数所示,较高风险器械应具有更大的效益潜力。如果提交者认为器械风险低FDA鼓励讨论基于风险的理由,以便列入BMI-针对年龄百分位数较低的研究参与者。 67 总的来说,FDA2005年的PAC建议,“器械,特别是植入物,在成人学习和使用获得足够数据之前,不应在儿科人口中进行研究。”见pdf. 68 总的来说,2005年FDA公共AC建议,“在研究儿科人口中肥胖症的器械时,应采用分阶段采用的办法。也就是说,在成年人口获得适当信息后,可在老年青少年群体(12或14至17岁)研究该器械。在研究这一器械之前,应先收集足够的经验和数据,然后再研究比这一系统还小的科目。” 同上。 69 总的来说,FDA2005年的PAC建议,“批准后的数据应在五年内收集”,“应鼓励缔约方建立长期植入的登记册,以跟踪5至10年的病人。” 同上。 70 总而言之,FDA2005年PAC建议, " 研究应有一个前期阶段,在此期间,医生小组必须了解病人,并有文件证明病人没有执行适当的保守疗法方案,确保病人能够遵守饮食标准,同上。 表3. 将青少年参与者纳入一项与体重减减有关的器械研究的BMI年龄值建议百分位数(%ile)。取决于风险的价值应属于规定的范围。 临时71 器械BMI =85th%ile BMI =95mile BMI =140%
- 12个月以下的学习结束点可能不适合评价永久性的 这些参与者仍在成长和成熟中。 73
- 应考虑列入的与肥胖有关的并发症包括:74
- 妨碍睡眠性睡眠性动脉; - 预发性; - T2DM; - 不受控制的高血压; - 矫形并发症; - 脑性肺炎; - 非酒精性胃炎;- 多细胞卵巢综合症(PCOS);和
- 排除标准应包括:
- 研究缺乏器械或不愿改变行为的参与者;FDA2005年PAC建议,“应收集2年的上市前数据,但病人应同意/同意5年。”参见https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/medical-devices-indications-associated-weight-loss-premarket-considerations 74 所列与肥胖有关的发病率也适用于成人研究人群。由于2005年FDA公共会计师协会提出的有关一般性建议,本指南文件本节列出了这些共发价格:(1) “应在患有重大疾病的病人中研究长期植入器械”,即:他们“年龄在BMI第99百分位数中”,并且“至少有一种严重的共发性”,如睡眠性脑膜炎、糖尿病、假脑瘤、脑膜炎、脑炎、脑或NASH(非酒精性口服肝炎);2) “减少或解决发病率将是一个重要的次级成效终点,尽管需要适当授权研究来评价这些变化。” 同上。
- 存在可能使其面临不合理风险的解剖问题的参与者;- 参加接触性组织紊乱者,如果该器械是植入或改变解剖,可能导致组织破裂;- 无法采纳建议的发展残疾参与者。
- 确定是否适合参加临床研究、成熟程度和 应由一名受过心理学和讨论心理健康问题、轻蔑、偏见、欺凌、狂暴行为、精神创伤、心理创伤、精神准备就绪,随时可以进行变革,以及其他有关考虑。
- 应当筛选研究参与者,以了解肥胖的已知遗传原因,如: 75 对于这些参加者,以及与大约8岁及8岁以上红血杆菌外科有关的低血清肥胖症患者,可以考虑将这一研究纳入一项研究,尽管FDA建议提交者考虑单独评估这一亚人口的数据。
- 至于成人研究,%的TBWL可以界定临床上有意义的体重减量: 应与所希望的儿科病人的健康风险挂钩。根据基于心血管新陈代谢风险的临床准则,76 我们认为至少5%-10%的TBWL在临床上有意义,然而,在评估儿童和青少年体重的变化时,应考虑线性增长。因此,主要有效性参数可以是百分比的年龄别BMI和/或%的TBWL变化的函数。这应该取决于在理想的病人人口中,考虑到年龄、BMI范围以及任何其他疾病因素(例如:此外,终点应能显示疾病状况的积极结果(例如肥胖程度的变化)。
- 如果适用,减少或解决低发或低发应作为次级效力 终点。
- 考虑到全面临床研究的持续时间和后续跟踪,应该说明有理由对临床研究的总体持续时间和后续跟踪进行充分说明, 但是,对于导致改变解剖或涉及永久植入的器械,我们建议,上市前评估应包括两年的后续跟踪,以考虑到体重损失的耐久性。研究参与者应同意或同意,在五年内酌情同意或同意,以便长期跟踪销售后的情况。在适当情况下,应获得父母的许可。
- 对于临时器械,至少应测量器械效果的耐久性6 除非有正当理由缩短评估期,否则使用器械后数月。 75 总的来说,2005年FDAPAC建议,“应对已知肥胖基因原因和Prader Willi的病人进行筛查,如果列入研究,应单独评估。” 同上。 76 Jensen、M.D.、Ryan、D.H.、Apovian、C.M.、Ard、J.D.、Comuzzie、A.G.、Donato、K.A.和Yanovski、M.(2014年)。 2013年AHA/ACC/TOS成人超重和肥胖管理准则:美国心脏病学学院/美国心脏协会实践指南工作队和肥胖社会工作组的报告。 流通,129(25 补编第2号),S102-138.doi:10.1161/01.cir.0000437777.71477。
- 通过研究,从壁上台表上测量高度 也可以考虑进行骨龄研究,以获得生长板的放射成像。 在设计儿科研究时需要考虑的其他临床相关问题包括肥胖的经腔原因,评估神经精神病症状和/或社会心理环境、合规、营养问题和生殖问题。我们建议酌情处理和/或监测这些问题。 我们鼓励提交者利用FDA的Q-Submission方案,确保儿科研究议定书根据器械和研究的事实和情况处理安全问题。
V. 获益-风险考量
A. 益 益 风险
FDA评估在PMA审查期间,一个器械是否有安全和有效的合理保证,或一般或一般控制和特殊控制是否为De Novo分类中的器械提供了这种保证,或510(k)项审评是否实质性等同于有效参照器械,通过权衡使用该器械可能对健康带来的任何好处,与使用该器械可能造成的伤害或疾病的风险,77 或评估器械的获益-风险状况,与有效参照器械相比,如果技术特点不同,78 以及其他有关因素。为协助这一进程,提交者包括有效的科学证据,包括酌情进行一项或多项临床调查和/或非临床信息,FDA应审查,以便除其他外,确定该器械是否具有它所称的效果,或是否在规定的使用条件下被表示具有效果,建议,或在器械标签中建议。 79 在评估器械的获益时,FDA考虑到获益的类型、获益的规模、患者获得一个或多个获益的可能性,80 在评估器械风险时,FDA考虑其严重程度、类型、数量、类型、数量、与使用该器械有关的器械或程序有关的有害事件的比率、发生有害事件的概率和有害事件的持续时间。在评估器械的可能获益和风险时考虑的其他因素可能包括围绕获益和风险的不确定性81,以病人为中心的评估和项目,《联邦食品、药品、《化妆品法》(FD&C法)和21 CFR 860.7。 通知(510(k)),具有不同的技术特点。” 79 《FD&C法》第513(a)(3)(A)节。 “预先市场批准、新分类和人道主义器械豁免”。病人偏好,82 提供替代治疗、减轻风险、器械类型后市场数据以及满足未得到满足的医疗需要的新技术。 重要的考虑因素包括表4所列因素。 表4. 收入和收入考虑作为器械获益-风险评估一部分的因素,并附有与重量损失有关的迹象; 临床研究对因器械造成的重量损失重量损失的重量损失的效益的评估;减重和减重耐久的参与者比例 心血管代谢风险因素的发病率改善变化,以及其他与肥胖有关的疾病(例如,临床上严重减少HbA1c、高血压和/或糖尿病),临床研究器械和与程序有关的不良事件的严重性引起的风险评估,器械永久植入的影响、解剖变化、电解变化、电流变化、电限制今后各种治疗选择、可逆性限制、与与预期同时提供的药物或疗法有关的器械风险有关的临床治疗/程序,(b) 与诊断不利事件所需程序有关的风险;(需要、持续时间、(a) 临床研究所报告的不良事件发生率和严重程度与重量减重程度和器械使用时间相比,临床研究所报告的不利事件发生率和严重程度美国境外的其他临床数据研究、可行性研究、真实世界证据其他考虑:替代疗法、减轻风险措施、患者报告的结果、病人偏好申请、人道主义器械豁免申请和De Novo请求,以及列入决定摘要和器械标签。” 83 评价汇总表适用于表5所列示意图的器械。 正在试图对带有体重减重相关指示的器械采用各种技术和工艺。这些不同的做法可转化为不同的影响或结果,如器械植入期、不利事件简介和不同重量减幅。随着创新者设想并开发下一代器械,并计划在美国销售这种器械,以下建议解释了FDA打算如何考虑,在上市前提交决定、不同程度利益(特别是体重减重程度和使用器械的时间)下发生的不利事件的背景下,提交申请前决定。
B. 利用经过修改的Clabien-Dindo来评估风险
如第四.M(8)节所述,我们建议按照《Claveen-Dindo外科并发症分类》84 的模式对不利事件进行分类,84 根据该分类,每种与器械和程序有关的不利事件的严重性根据处理事件所使用的治疗方法加以分级(见表2)。之所以选择Claveen-Dindo分类,是因为医生广泛使用该分类,作为可靠和可复制的外科并发症报告系统。 对分类制度的修改作了调整,使之更切合与重量丧失器械有关的并发症。 我们强调与原《拉维安-丁多分类》的不同之处,以及以下总结中的相关考虑因素:- 调整了一级,以包括非处方药物和非麻醉品处方止痛药物。
- 二级包括所有其他处方药和静脉注射液。
- 与原来的Claveen-Dindo分类办法一样,医院住院时间也不包括在内,由于医疗中心和意外住院的做法各不相同,通常会与分类所捕捉的其他疗法同时发生。然而,FDA打算在确定这些器械的总体获益-风险时,考虑其严重性以及住院的必要性、持续时间和原因。
- 诊断经腔镜等诊断程序不包括在内,因为通过诊断程序发现的不利事件将按不利事件所需的治疗分类。FDA打算在确定这些器械的总体获益-风险时,考虑可能用来诊断与器械或程序有关的不利事件的诊断程序的风险。
- 关于二年级,与处方药使用相比,研究参与者对输血和围产营养(TPN)的需求将表明出现更严重的不利事件;然而,相关的不利事件可能包括84起Dindo D. Demartines N., Clavien P.A.(2004年)外科并发症分类:对6 336名病人进行了评估并得出了调查结果的新提案。10.1097/01.sla.0001333083.54934.a. 被界定为三级或四级的额外治疗,这些额外治疗的级别也将记录下来。
- 器械可以在预定的治疗过程结束之前选择性地拆除,其原因不包括表2所列不利事件分类中所列的不利事件。这些原因可以应研究参与者的要求提出。但FDA打算在确定这些器械的总体获益-风险时考虑及早清除器械。
C. 平衡权衡体重损失和表明体重损失的不利事件
FDA对不利事件的可承受性进行了评估,因为具体表明重量减重的器械重量损失程度不同,考虑到:- 2012年胃肠道肠道疾病-泌尿器械小组关于肥胖症治疗器械的一般性问题的成果;85
- 外部专家(包括临床医生)的反馈;和FDA-2019-N-4060针对一份讨论文件,概述了下文讨论的概念。 如第四.M(2)和四.M(7)节所述,体重减少的迹象取决于临床研究显示体重减少的程度和持续时间。对于使用不到6个月或效益低于表5所列水平的器械,也许应说明重量管理。肥胖症治疗指标除了仅靠体重减肥之外,还应有临床好处作为佐证。 表5根据临床研究观察到的重量损失额和器械使用时间,汇总了四个重量损失指示类别。 2012年 85 可在以下网址查阅气态肠道疾病学-泌尿器械小组的材料:#0 es/ medicalDevits Advisory Commission/Gastronology-Urlog Devits Panel/ucm286235.htm。 表5. 表明重量损失的表示: 高度边缘% TBWL 超过控制 证明重量损失:响应率 % 参与者达到5% TBWL 器械使用期限 5% TBWL 器械使用短期有限重量损失 2% 和 0.0 5% 50% 6个月到 +1 @ 12 个月 有限重量损失 2% 和 2% 5% 50% 12 月 短期重量损失 5% 6个月到 3° 12 个月 体重损失 5% 50% 12 月 表格5所列类别器械的使用时间长短取决于器械的使用特性。它可能取决于使用器械的时间期限和/或测量重量损失的时间期限,具体如下:- 对于可移植器械而言,器械的使用时间是器械在身体内的全部时间。例如,对于胃部6个月、然后被移除的气球内部气球,器械使用期为6个月。
- 如果该器械被瞬时使用,并导致在使用后持续存在的解剖和/或生理变化,在临床研究中测算体重下降的终点点是器械使用期限。例如,对于暂时使用但永久缩小胃部大小的器械而言,如果将总体重的变化评估为12个月的安装后使用,期限为12个月。
- 对于经常使用的器械,器械使用的时间是测量结果前使用的器械使用时间的过程。例如,对每天使用的器械而言,如果在每天使用八个月后对总体重的变化进行评估,那么持续时间为八个月。 在假设的例子中,一个器械被暂时放在胃部。一个通过内皮镜片程序安装了该器械的治疗组;以及一个控制臂的假组,该控制臂经过内皮镜片程序,但没有安装任何器械。6个月后,从治疗组中移除了器械,并对两组中的重量变化进行了测量,因此该器械的使用期为6个月。结果显示,至少一半(50%)的治疗组丧失至少5%的起始体重。结果还显示,治疗组体重的起重损失比假冒组少得多,体重的优势差为3%以上。 因此,该器械成功地达到了50%响应率和至少2%TBWL的混合初级效果终点,在器械去除6个月后植入后,测量结果为22%的TBWL。根据表5中的建议,这一重量损失将被视为“短期有限重量损失”。(表2),以及评估矩阵决定援助(图1),以比较作为减重器械获益-风险评估一部分的不良事件分类概况(表4)所显示的减重(图1)。
- 4个拟议评价矩阵(图1中为1-4)有1个。 评价矩阵与表5所列四个减重指示类别中的每个类别相对应。根据临床研究显示的体重减少量和器械使用时间,根据表5,为一种器械选择了一个评价矩阵。
- 在每个评价矩阵中,每五年的不利评价级别为5个栏目。 表2. 不良事件的每一级别,如果参与临床研究的人与该不利事件有关,然后,将打算根据经历不利事件这一等级的参与者的百分比选定一个字母单元格。单元格的字母仅供参考。
- 每个单元格的阴影表示根据 白方表示负事件剖面图的重量减值似乎有利。浅灰色灰色阴影表明,不利事件剖面的重量减幅不确定。暗灰灰色阴影表明 负事件剖面的重量减退 似乎不利。
- 特定器械的评价矩阵表可能包括一些将细胞与 器械的总体风险取决于风险最大的细胞;因此,最黑暗的阴影显示决策援助的结果。
- 评价汇总表的结果被视为评价总总表的一部分。 确定获益-风险(表4)。
- 汇总表作为决策援助提供,只是FDA评估的一部分 在评估可能的利益是否超过器械使用条件可能面临的风险时。 图1. 用于比较减重指示类别(表5)和不利事件分类的评价矩阵。假设临床调查一种器械成功地达到了50%响应率和3% TBWL 的双关有效终点,在器械去除6个月后植入后,测量到的破损控制率达到3%的TBWL。根据表5,重量减重指示类别为“短期有限重量减重”,因此,将通过图1中的评价矩阵1评价这一工具。在临床研究评估中: 50%的参加者有一级不利事件,与图1矩阵1表1中的浅灰色电池A相对应;3%的参与者有二年级不利事件,与图1矩阵1中的白细胞一相对应; 0%的参与者有三年级不利事件;86 汇总表内列有字母表,仅供参考。例如,与四级不利事件相对应的单位,以25%以上时间的速度发生的,用字母“P”表示。
- 1%的参与者有四年级不利事件,与图1的矩阵1中的黑灰色单元格S相对应。 总的来说,该器械风险的特点是研究中观察到的最大风险流行率,即1%的四年级不利事件率;如果暗灰色电池表明,不利事件剖面的重量损失可能不利于作为整体获益-风险评估一部分的给定重量损失。二年级(白细胞)和一年级(浅灰细胞)的不利事件率很低,这不能抵消四年级(黑灰细胞)不利事件率的相关风险。 在另一个假设的例子中 假设临床调查一种器械成功达到50%反应率和10%TBWL的双元效力终点,在器械去除12个月后植入后,测得该器械对sham对照的优差为10%。根据表5,重量损失指示类别为“重量损失”,因此将通过图1中的评价矩阵4对这一器械进行评价。在对临床研究的评估中:70%的参与者有一级不利事件,与图1矩阵4中的浅灰色细胞A相对应; 10%的参与者有二年级不利事件,相当于图1矩阵4中的白色G;· 0.5%的参与者发生三级不利事件,相当于图1矩阵4中的白细胞O;2%的参与者有四年级不利事件,相当于图1矩阵4中的浅灰色单元格S。 总的来说,该器械风险的特点是研究中观察到的最大风险普遍存在,即:2%的四年级不利事件率和70%的一年级不利事件率,如果浅灰色单元格表示,由于作为整体获益-风险评估的一部分而发生的体重损失,对不利事件剖面的重量损失不确定。二级和三级(白细胞)的不利事件率低,不能抵消一年级和四年级(浅灰细胞)不利事件率的相关风险。 FDA打算在审查提交的营销材料期间,考虑拟议评价矩阵中的资料。连同表4所列所有其他适用因素,最终确定该器械的可能获益是否大于该器械的可能风险。 2026年3月第1级历史说明指导最后指南见《备查通知》,以供参考。 ** 2023年9月第1级指南文件草案见《备查通知》,以供参考。 ** 《备查通知》可通过FDA指南文件搜索网页查阅。
脚注
[^4]: 参见FDA-2019-N-4060号文件(0),供FDA的讨论文件 " 考虑对重量损失器械采取利益危险办法 " 。 https://www.regulations.gov/docket?D=FDA-2019-N-4060
[^16]: 见 https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf21/DEN210045.pdf.
[^23]: 另见 21 CFR 801.109(c),其中规定,在拟发送器械的包件上或包件内贴上标签时,必须附有使用信息,包括任何相关危险,条例所述器械不受该法第502(f)(1)节监管的反制、副作用和预防措施。
[^32]: 欲了解更多关于符合性声明(符合性声明(DoC))和适当证明文件的资料,参考FDA的本指南, " 在上市前提交医药公司时适当使用自愿共识标准
[^37]: 例如,见Coskun, H., & Bozkurt, S.(2009年),一个无症状真菌和细菌殖民化的气球。《世界胃肠学杂志》,15(45),5751-5753. doi:10.3748/wjg.15.5751
[^40]: 21 CFR 812.28适用于2019年2月21日或该日之后注册第一个科目的相关临床调查。支持IDE或器械营销申请或提交FDA。
[^44]: 为本指南的目的,FDA界定了% TBWL = [[(初始重量-最终重量)) = 100%。· 假设事先确定的BBWL平均百分比高于控制率的优势幅度;以及FDA建议,根据上市前提交中要求的表示,将平均%的TBWL列入临床协议,在预先规定的优势幅度方面,建议:
[^45]: 见FDA的讨论文件 " 考虑对重量损失器械采取利益危险办法 " 。
[^48]: 为本指南的目的,FDA界定了% EWL = [(初始重量-重量在25岁体重指数上)初始重量 = 100%。
[^56]: 另见FDA的指南, " 医疗器械临床研究中性别特定数据评价 — 医疗器械临床研究 — 指导
[^58]: [^59]: 另见21 CFR 56.111(b)和心理社会因素。FDA仍然愿意考虑基于风险的临床研究设计,并打算考虑青少年60 研究参与者在启动青少年减重器械研究之前确定所需受益风险证据数量时的获益和风险。 https://www.niddk.nih.gov/health-information/health-statistics/overweight-obesity
[^71]: 为解释本表的目的,临时器械打算植入或用于预先确定的有限时间(例如:永久性器械是植入的,无意移除,或永久改变病人的解剖和/或生理。为器械分类程序的目的,21 CFR 860.3对植入作了定义。