含有动物来源材料的医疗器械(体外诊断器械除外)：行业与FDA工作人员指南
Medical Devices Containing Materials Derived from Animal Sources (Except for In Vitro Diagnostic Devices): Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2019-03-15
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Laboratory Tests 案卷号：FDA-2013-D-1574
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/medical-devices-containing-materials-derived-animal-sources-except-in-vitro-diagnostic-devices PDF：https://www.fda.gov/media/87251/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
本指南代表了美国食品药品监督管理局(FDA或机构)目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
I. 简介
FDA正在发布本指南,以更新关于医疗器械制造中使用动物衍生材料的政策。动物衍生物质在医疗器械中的作用是公认的。但是,这些材料如果收集、储存或制造不当,可能会有传染性疾病的危险。本指南准则的目的是进一步澄清国际标准化组织(ISO)22442-1的使用情况,并提供最新资料。 “医疗器械利用动物组织及其衍生物——第1部分:应用风险管理,”ISO 22442-2,“医疗器械利用动物组织及其衍生物——第2部分:对来源、收集和处理的监管”和ISO 22442-3 " 利用动物组织及其衍生物的医疗器械 -- -- 第3部分:验证消除和(或)停用病毒和传染性海绵式脑病剂,以支持向FDA提出申请。该指导还就控制动物组织来源的方法提出建议,涉及病毒病原体,并评估制造方法从最终产品中清除这种病原体的能力。本指南取代1998年11月6日印发的“含有动物来源衍生材料(活性诊断器械除外)的医学器械”(“1998年指南”)。 本文件提及的FDA承认的标准现版见FDA公认的共识标准数据库。
在整个指南文件中,“我们”一词是指FDA的CDRH的工作人员。 “你”和“你”是指制造商。 FDA指南文件(包括本指南)不确立具有法律强制执行力的责任。相反,指南描述FDA对某一主题的当前观点,且除非援引具体的法规或法定要求,否则应仅视为建议。在FDA指南中使用“应当(should)”一词,表示某事项被建议或推荐,但并非强制要求。
II. 背景
本指南通过处理使用动物组织的潜在风险问题,更新了1998年指南,现在包括与病毒病原体和所有可传染海绵状脑病病有关的建议。1998年的指导意见探讨了如何减少接触一种特定TSE(牛海绵状脑病)的可能性。该文件继续侧重于控制传染病,其中载有关于记录动物组织来源和进行病毒性活化验证研究的建议。商业性生产动物作为医疗器械中使用的身体组织的来源,可能会带来几种风险。1998年的文件主要涉及动物组织来源的地理因素。除了地理因素外,本文件还包括一些建议,承认适当的畜牧业在确保安全组织来源方面的作用。 国际标准ISO 22442系列,“医疗器械利用动物组织及其衍生物——第1部分:风险管理的应用”,“第2部分:对来源、收集和处理的监管,”和“第3部分:验证消除和/或终止病毒和传染海绵状脑病剂的效用,”为动物组织的选择和处理以及评估医疗器械中病原体污染的风险提出建议。与ISO 22442系列标准一致使用,本指南旨在帮助您识别与医疗器械部件和/或制造动物组织衍生的试剂有关的潜在风险。 我们还认识到,标准化组织的标准是一份定期审查和修订的文件。社区生殖健康协会通过在FDA网站上公布的补充信息简报,提供关于ISO 22442系列标准承认程度的信息。 2 FDA将酌情更新本指南文件,如果今后对ISO 22442系列标准的修订会导致本文件中的建议发生重大变化。
III. 范围
本指南中的信息适用于所有含有动物衍生物或接触动物衍生物(如牛、卵、子、卵、子、氟、甲、氟、除了体外诊断器械和一般认为根据其制造方法安全的材料(例如:ISO 22442-1附件C所述高山衍生物:2015年)。本指南涉及人类病原体可能污染动物材料并存在于医疗器械中的风险。本指南考虑了对病人的风险(例如:间接接触如何可能导致病原体接触)和医疗服务提供者处理不接触病人的器械部件。 本指南提供:(1) FDA认为对记录安全、一致地制造含有动物组织的医疗器械十分重要的信息;2) 本指南范围内产品上市前提交书中应包含的信息;(3) 关于如何应用质量管理体系法规3的具体方面来控制和记录安全、一致地制造含有动物组织的医疗器械的建议;4) 关于确定制造方法在最终产品中消除病毒污染能力的具体方法的补充信息。一般而言,上市前提交材料应包含以下所列具体信息或减少风险的方法。此外,制造设施的记录应继续记录关于按照《质量控制条例》生产的每批产品的资料。 FDA编制了本指南文件,以协助工业编写预先市场批准申请、人道主义器械豁免申请、研究用器械豁免(IDE)申请,预先通知(510(k))提交材料,以及De Novo要求医疗器械,其中含有来自动物来源的器械部件,并与人体直接或间接接触。本指南不适用于从人体组织中产生的医疗器械,因为与人体捐赠组织有关的潜在污染物与动物组织中发现的潜在污染物有很大不同。 如果制造商对本指南是否适用于其特定产品有疑问,我们建议与FDA协商。
IV. 使用动物饲料时的考虑
A. 动物组织收集监管
为确保含有动物组织或与动物组织接触的医疗器械的安全,FDA认为重要的是:1) 记录动物组织的来源和处理,2) 了解制造和灭菌过程消除人类病原体的能力。因此,FDA建议你收集和记录下述关于作为两种器械组成部分(例如,作为器械组成部分)使用的动物组织衍生材料的资料。丙烯、内脏、骨头、高压酸、钴)或制造试剂(例如组织培养介质、酶)。用于由动物组织制作的器械,这些器械对人类病原体污染(如甲壳类)的风险降低,FDA建议,如果对特定来源材料适用,则应述及下文所述资料。FDA建议提供科学解释(即根据已出版的文献或来自公认来源的资料(如卫生组织、疾控中心、卫生部确定动物物种中可能存在的人类病原体,以及你的方法如何确保器械安全。 预先提交的提交书应当包括以下所列项目的信息,符合ISO 22442-2标准,以及适用情况下减少风险4的方法。您可以在上市前提交材料中或参照其他监管提交材料(如主文件、PMA、510(k))来记录这些信息。
- 动物物种; 宰杀动物的年龄; 使用的具体组织(如果使用多个组织,请标明所有此类组织);注明所有组织); 使用的具体组织(如果使用多个组织,请注明组织); 使用的具体组织(如果使用多个组织,请注明所有组织); 使用的具体组织; 使用的具体组织(如果使用多个组织,请注明组织); 使用的具体组织(如果使用多个组织,请注明所有此类组织); 使用的具体组织; 使用的具体· 动物的原籍国和居住国(酌情提供更具体的地理信息),如果有这种资料的话;生物群落或生物群落(例如封闭群/群)的状况;积极监测畜群健康和组织收集特定动物健康的方法(例如:使用活性改良病毒接种疫苗,这些病毒可以在理想组织中共同净化,对人体病原体进行积极监测);动物组织运输方法和条件(如组织制冷和检疫);· 美国农业部的屠宰场地位;5
- 进行试验(和释放标准),允许进一步加工和/或与其他组织和器械组成部分(如分析证书)结合组织;· 材料安全数据表可能有用,可列入监管文件(如果有的话),因为其中提供了安全和安全概况,
ISO 22442-2中没有列入5A美元状况,但这将对所用组织的安全性提供额外保证。
与该成分相关的潜在毒性,包括用于组织加工的任何试剂的信息,以支持生物相容性评估。 可以提供美国农业部动物和植物健康检查处进口和/或美国农业部食品安全和检查处(食品安全检查处)检查要求遵守情况的证明,以代替这些表格中的任何上述物品。 此外,制造设施应记录1)保存上述项目6和2记录的程序,上述所有关于每批制成品的资料(设计历史记录)7。 必要时,确保医疗器械的安全,视察期间可以审查这些资料。
B. 动物组织成分的制造控制
FDA还建议收集和记录以下所列用于制造器械的每一种动物衍生材料(和设施)的资料。预先提交的提交书应当包括关于以下所列项目的信息,以及在适当情况下减轻风险的方法8。您可以在上市前提交材料中或参照其他监管提交材料(例如,主文件、PMA、510(k))将这些信息记录在案。 建议的信息是:· 试验方法和释放标准,允许进一步加工和/或与其他动物组织或用于制造的器械部件结合使用;组织检疫程序,直至它们达到/未能达到释放标准;· 用于评估工艺中和最终产品中生物负担或无菌性的测试方法和接受标准;· 设施去污/消毒方法,以避免交叉污染。 此外,制造设施还应记录:(a) 保存上述物品记录的程序;9 2) 上文概述的关于每批制成品的所有资料(设计历史记录);10 和3) 用以验证制造器械清洁有效性的资料;与特定病原体接触有关的消毒和消毒。 11 必要时,为确保医疗器械的安全,视察期间可以审查这些资料。 《质量控制条例》包括有关设计、制造、包装、贴标签、储存、安装、制造、制造、包装、标签、储存、安装、制造、包装、制造、储存、安装、制造、和
采购控制,低于21 CFR 820.50;要求最终器械制造商制定程序,确保所有购买或以其他方式收到的产品和服务符合具体要求,预计适用于制造材料的管制措施将适用于制造材料,生产材料对安全和有效性的影响(61 FR 52602,52624)。关于某些上市前应用应用的《质量和质量控制条例》的进一步信息,见“关于某些上市前应用的《质量和质量控制条例》的进一步信息,可参阅“关于某些上市前应用的 上市前应用审查;工业和FDA工作人员指南。”
C. 灭菌
由于鉴定含有动物组织组织的器械的消毒问题十分复杂,需要逐案评估,我们建议你们审查FDA承认的以下协商一致标准:ISO 11135,保健产品的灭菌-甲氧乙烷-开发要求,ISO 17665-1,保健产品灭菌-潮热-第一部分:医疗器械消毒过程的开发、验证和常规控制要求 ISO 11137-1,保健产品的灭菌 -- -- 辐射 -- -- 第1部分: 医疗器械消毒过程的开发、验证和常规控制要求 ISO 11737-1,医疗器械的灭菌 -- -- 微生物方法 -- -- 第1部分:确定产品中的微生物数量 ISO 11737-2,医疗器械的灭菌 -- -- 微生物方法 -- -- 第2部分:在确定、验证和维持灭菌过程过程中进行的灭菌测试 ISO 14160,保健产品灭菌 -- -- 利用动物组织及其衍生物,用于单一用途医疗器械的液化化学消毒剂 -- -- 鉴定、制定、验证和常规控制医疗器械灭菌过程程序(ISO14937)保健产品灭菌 -- -- 灭菌剂定性和开发、鉴定和鉴定的一般要求;常规控制医疗器械灭菌过程 此外,我们建议你与FDA负责审查你具体类型的器械的工作人员联系,以便在必要时进一步讨论你的灭菌程序。
13 请参看FDA的指南, " 要求就医疗器械提交材料提出反馈意见:与美国食品药品监督管理局工作人员举行会议的Pre-Sub方案和会议”
当动物组织中的病毒病原体是医疗器械对公众健康构成危险的一部分时,我们建议考虑加工和灭菌能在多大程度上使病毒停止活动或消除。下文介绍FDA关于验证病毒停止活动方法的建议。 您应评估产品制造过程中所使用的加工方法和消毒技术,以了解其是否有能力停止活化和清除病毒。通常通过比较未加工源材料中的病毒数量估计与制造和灭菌过程提供的病毒不活跃/清除的程度,来确定活性失活数据。正如ISO 22442第3部分(第5节)所建议的,应审查已出版的文献,以估计未加工源材料中的病毒数量,并优化病毒活化/消灭研究的设计(例如,选择模式病毒和处理步骤,以供评估)。这种研究一般采用规模缩小的具体生产和灭菌步骤(例如:使用适当的病毒模型,以酸提取科拉根或干热消毒)这些研究中使用的病毒模型应该选择,以反映来源动物组织(例如基于DNA和基于RNA的、基于DNA的和基于DNA的、基于DNA的和基于DNA的、含有源动物组织中可能存在的实际病毒污染物的病毒污染物)中可能存在的实际病毒污染物。装有包装和非包装病毒)。 您的病毒停止活动研究结果应表明,从某些加工步骤和灭菌过程减少病毒的log10总和(即:14 例如,如:一种器械,其病毒减少至少6个日志大于未加工源材料中估计的病毒浓度,而这种器械历来被认为是一种安全器械。描述这些研究的最后报告应在你提交的上市前提交中提交。(一) 器械中的动物物种和组织源材料以及来源材料中可能存在的病毒数量(内部研究或出版的文献已查明);(2) 所选病毒模型的适当性;(3) 病毒免疫研究中使用的条件与商业制造方法的相关性;和4) 这些研究证明最终产品是安全的。 ISO 22442-3和参考的ICH文件15对病毒清除研究的一般设计和解释提供了更多的见解。ISO 22442-3还建议,凡有可能,应确定病毒不活跃的动能学,以确定使病毒总数不活跃所需的理论时间。虽然这类信息在具体方面可以提供有价值的信息,但具体而言,这种信息在具体、具体和具体、具体和具体、重要、有价值的信息方面可以提供有价值的信息,特别是信息、信息信息、信息等
要求提供更多资料,说明通过特派团前进程请FDA提供反馈的情况。 15 对从人类或动物原产细胞线产生的生物技术产品进行病毒安全评价Q5a(R1),可在 @https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/medical-devices-containing-materials-derived-animal-sources-except-in-vitro-diagnostic-devices
FDA发现,在某一时间点,而不是动能研究所需的多个时间点,衡量病毒在某一时间点停止活动的程度,提供病毒清除的充分证据,条件是:1) 评估病毒停止活动的模式系统条件与器械制造的条件十分相似;2) 测试的病毒模型准确地反映了组织内病毒污染对所测试的消活方法的敏感性;3) 研究中观察到的病毒清除程度大大高于来源组织中任何病原体的浓度。 虽然表明与制造和灭菌过程有关的病毒性消毒特性的数据往往在实验室研究中与预定产品相关联,已出版的文献表明器械制造/消毒过程的病毒不活动参数,可酌情提交,以代替这种测试。 FDA建议,在下列情况下提交文献资料:1) 出版物载有足够的资料,足以评价研究结果(例如测试条件、试验条件等)。样本构成和为验证试验条件而进行的控制研究);2) 提供信息,说明已公布的测试样品为何准确反映您的产品;和3)所提供的资料解释了为什么公布的病毒活化程序准确地反映了你们的制造/消毒方法(例如:反应温度 溶液pH和电离强度产品暴露于无活性步骤以及蛋白质和其他杂质在产品和引用的出版物中的浓度的时间)。 最后,请注意,一般不承认病毒性活化研究反映棱皮污染清除或停止活动的程度。
D. 流行性海绵状脑病发病特定问题
BSE是一种退化性疾病,影响牛的中枢神经系统,与绵羊(小羊)中发现的可传染海绵状脑病(TSE)相似。鹿(慢性消瘦病)、16人和人类(克赖茨费尔特-雅各布病或CJD和类似不太常见的疾病)。现有数据表明,在BSE症状可检测之前,必须先在接触后2至8年的潜伏期。目前,没有治疗TSE疾病的治疗方法,也没有有效的检测活动物或人类感染的检测结果。 诊断是通过对脑组织进行验尸后微镜检查以及使用ELISA、Western Blot、Western Blot、E.S.、E.A.、E、E.、E.、E或其他能检测到对子蛋白质异常形式的技术。 BSE传染性物剂广泛被理论认定为一种皮子(即:一种异常折叠的正常蛋白质蛋白质[称为PPRPC或PPRP(sen)],有利于
16 USDA的动物和植物健康及检查服务网站,涉及CWD(消瘦疾病),可用于 _#0_cervid_health/sa_cwd
将其他正常细胞蛋白转化为异常的与感染有关的蛋白质与蛋白质相关的抗菌性皮质结构(称为PrP(res)或PrPTSE)。在牛脑、脊髓、眼、ileum、淋巴结、准结肠、脾、土豆、杜拉质、菠萝腺、胎盘、脑脊椎液中检测到Pr(res)脑部、肾上腺、分结肠、鼻腔肌肉、外围神经、骨髓、肝、肺、胰腺和胸腺。 17 在从较敏感的实验或较大型动物研究获得数据后,今后可能发现其他组织中的TSE感染。在动物研究中实验性地展示了传染。 18 已知TSE剂对传统消毒和灭菌方式极为耐受。请查阅FDA有关BSE的网站,网址是: @0_pathy/ucm2006517.htm,用于最最新的资料。 鉴于在疾病发病之前孕育时间很长,对活动物没有经过验证的筛选测试,以及VCJD的致命结果,我们建议,除上文A节和B节所列资料外,还应收集和记录以下资料:上市前提交任何来自反抗动物(如牛、羊、山羊、牛、羊、有可能感染TSE的鹿和鹿等子宫颈:* 动物是否来自一个具有可忽略、受控制或未知的生物安全风险的国家;20、21
- 有关牧群长期健康的资料(例如,有文献记载的育种史、动物可追踪性、动物可追踪性、缺乏TSE疾病和检测TSE的监测方案);动物饲料成分(例如动物饲料历史记录,包括饲料混合记录和分配地点动物饲料成分标签) (注:FDA在2008年发布了一项最后规则,禁止某些材料喂养反目动物,见73 FR 22719);· 动物惊呆和屠宰方法,以减少与可能含有毒性、性、毒性产前和(或)死后检查的具体细节(例如,粗视检查、特定器官和异常检查、实验室测试,如PPRTSE测试)。 此外,制造设施应记录1)保存记录的程序
17 世卫组织《传染性海绵形脑病体感染分布表》(2010年更新),可在哈米尔市第18号哈米尔市等市“对牛群与牛群对牛群对海绵状脑病的传染性海绵状脑病的实验性物种间传播研究。”2011年5月,19 补充资源包括世界动物卫生组织(动物卫生组织)“世界生物和毒素污染状况和年发病率”,可在_和“全世界不同的CJD案件”,可查阅pn0 20 “国际兽疫局成员国海绵形脑病风险状况清单”,可查阅: _ 21 78 FR 72979
上文概述的关于每一批制成品(设计历史记录)的上述第22和第2项的所有资料。 23 如果有必要确保医疗器械的安全,视察期间可以审查这些资料。 此外,必须铭记的是,TSE传染性物质在表面的停留时间尚不得而知,尚未充分确定完全确保将TSE传染性物质从表面清除的方法。开发清洁工艺,以在接触可能受 TSE 影响的动物(如牛、羊、牛、羊、牛、羊等)之后,清除屠宰场表面污染的清洁工艺。鹿或鹿等子宫颈可能没有为更关键的场地或制造器械的器械充分定性或验证。用于利用可能受TSE感染的动物组织制造器械的设施,贵方的文件还应说明在设施中可能已经处理过任何可能受 TSE 感染的材料的时间/是否已经处理过,以及采取了哪些步骤处理任何潜在的污染。这些资料可包括以前在第四.B节“动物组织组成部分的制造控制”下讨论的资料。本指南和以前组织加工的日期(另见21 CFR 820.50)。 由于筛选分析无法确保牛或其他反政府动物的无TES组织,上述方法(如监测动物饲料、饲料和饲料等)。控制畜牧业和组织处理)反映了从动物组织中制备安全医疗器械的最佳现有方法。当验证TSE筛选检测以准确识别TSE污染组织时,FDA将考虑酌情修订本指南,并建议将这一测试纳入组织收集和处理标准作业程序。
脚注
[^1]: 见 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/search.cfm
[^2]: [^3]: 21 CFR 第820部分 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/search.cfm
[^4]: ISO 22442-1,利用动物组织及其衍生物的医疗器械 -- -- 第1部分:风险管理的应用
[^6]: 21 CFR 820.70 CFR
[^7]: 21 CFR 820.184
[^8]: ISO 22442-1,利用动物组织及其衍生物的医疗器械 -- -- 第1部分:风险管理的应用
[^9]: 21 CFR 820.70 CFR
[^10]: 21 CFR 820.184
[^11]: 21 CFR 820.75
[^12]: 见 https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm070899
[^14]: ISO 22442-1,利用动物组织及其衍生物的医疗器械 -- -- 第1部分:风险管理的应用
[^22]: 21 CFR 820.70 CFR
[^23]: 21 CFR 820.184