医疗器械和临床试验设计,用于治疗或改善菌感染的指的外观：行业与FDA工作人员指南
Medical Devices and Clinical Trial Design for the Treatment or Improvement in the Appearance of Fungally-Infected Nails: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2016-03-07
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、510(k)、Premarket Approval (PMA)、Investigational Device Exemption (IDE)、HUD/HDE、General & Plastic Surgery、Good Clinical Practice (GCP)、Labeling 案卷号：FDA-2014-D-1849
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/medical-devices-and-clinical-trial-design-treatment-or-improvement-appearance-fungally-infected PDF：https://www.fda.gov/media/90831/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
治疗或改进Fungally感染针的外观医疗器械和临床试验设计
本指南代表了美国食品药品监督管理局(FDA或机构)目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA负责本指南的工作人员联系。
I. 简介 简介简介 简介
各种疾病可能影响到指甲的外观,包括真菌感染。本指南旨在就医疗器械临床试验设计提出建议,目的是(1) 改善受宫内结扎影响的指甲的外观,即影响指甲的结构/功能,或(2)治疗宫内结扎(指甲感染)。迄今为止,所有已上市的器械已清理510(k),可视改进,说明使用说明,例如“患白血球病的病人临时增加明显钉子(例如,三氯磷酸盐和三氯磷酸酯1 本指南的某些内容将主要适用于非代用能源器械,尽管基本原则可能广泛适用于所有器械。
美国食品药品监督管理局将这两个条件作为目标结果加以区分。 肿瘤(一种传染病)的治疗需要证明病情稳定。
1 简短,本指南可使用缩略语“临时增加明显指甲”或“临时增加明显指甲”来表示“使用说明“在有肿瘤病的患者中临时增加明确指甲(例如,甲草胺和三氯苯基甲草胺,和/或酵母。 ) 消除真菌生物,这是医学的终点。这一结果有别于限于“暂时增加”具有真菌感染的指甲的“明确钉子”的结果,后者被视为审美终点,并不一定意味着成功消灭真菌感染,而是影响指甲的结构/功能。FDA认识到,这一终点可能也具有职能效益,如果外观或功能的改善在临床上具有重大意义,如果好处大于治疗的潜在风险,对病人可能具有一定价值。尽管如此,与外貌有关的索赔仍有别于消除真菌感染的索赔。
该指南将美国病人人口作为干预的预期人口。关于临床试验设计的建议可能适用于任何医疗器械类型,旨在暂时增加清晰的指甲或治疗肿瘤病(指甲感染)。这些建议将适用于在《上市前通知》(510(k))提交的材料中提交的临床性能数据。自动第三类指认(重新提交)和预先批准(PMA)申请以及研究用器械豁免(IDES)评估。
临床性能数据的需要将取决于器械的设计和使用。 3 鼓励申办者与机构讨论这个问题。此外,我们建议你在开始对这些指甲指甲迹象进行任何临床研究之前,通过提交前程序与FDA联系。关于提交前程序的资料,见FDA的指南 " 医疗器械反馈请求:与美国食品药品监督管理局工作人员举行Pre-Sub方案和会议” (https://www.fda.gov/media/UCM311176.pdf)。
本指南无意取代其他指南文件所述政策。直接咨询FDA有关审查司,或直接咨询器械和放射卫生中心工业和消费者援助司。
FDA指南文件(包括本指南)不确立具有法律强制执行力的责任。相反,指南描述FDA对某一主题的当前观点,且除非援引具体的法规或法定要求,否则应仅视为建议。在FDA指南中使用“应当(should)”一词,表示某事项被建议或推荐,但并非强制要求。
2 表示暂时增加明确指甲的现有市场器械已经通过510(k)路径清除。本指南指“清除”和“清除的器械”。这些建议和考虑可能适用于所有上市前提交书类型(例如,PMA, de novo)。
3 为表明“指甲暂时增加”而清除的器械类型的一个实例是光基器械。例如,FDA建议在监管性申请中提交该器械类别的资料,请参考附录。
II. 背景
幼崽萎缩通常是由于真菌感染(口腔结扎)所致,4 各种疾病,包括炎症、代谢、遗传等。以及非脑膜传染病,加上指甲的生理创伤, 可能造成指甲结构异常。这些变化,包括将指甲指甲与指甲床分开、指甲厚度和指甲内颜色变化,这些都与肿瘤病无法区分。不能假定改变指甲外观的治疗方法必然能有效消除肿瘤病。不能假定有效治疗宫内结扎的治疗必然会改变指甲的外观,如果指甲异常生长或外观(营养不良)是由除肿瘤外的疾病引起的。因此,必须区分“肿瘤结扎病人中明显钉子临时增加”和“对肿瘤结扎的治疗”的迹象,以便区分治疗目标。
本指南旨在提供与两种迹象有关的信息,即该器械用于经证实的真菌感染的指甲。本指南准则中的考虑可能并不适用于外观因非假因而改变的指甲。在对结构异常或营养性失调的指甲进行治疗之前,必须先诊断根本原因,并根据已证实的治疗方法作出治疗决定。
暂时增加清晰的指甲 历史上,使用说明(IFU)已经清除了器械“在患有肿瘤病的患者中临时增加明确的指甲(例如,甲型六氯环己烷、甲型六氯环己烷、乙型六氯环己烷和乙型六氯环己烷。这一点被用来强调,该器械所提供支持的结果仅限于视觉改进,即美学终点,并且不是为了作为医学终点的神学治疗。
- 接受这种治疗并不意味着治疗可消除真菌感染。然而,它确实表示,为支持国际疫苗联合会而进行的临床研究包括经证实有真菌感染的指甲。
- 这些器械主要是在受普通真菌有机体感染的指甲上的效力被评估的;受稀有物种感染的指甲的效力可能不相等。
- 如上所述,不应认为这一表示表明在指甲萎缩的其他原因方面的效力。因此,在开始临床试验或采用经国际营养联盟清除的器械进行治疗之前,应确认营养不良指甲为真菌感染。
4支Gupta AK、Jain HC、Lynde CW、Watteel GN、Summerbell RC, 4支Gupta AK、Jain HC、Lynde CW、Watteel GN、Summerbell RC。加拿大安大略省皮肤科诊所的病人接受2001年加拿大多中心病人调查时,对未检测到的心肌梗塞的流行程度和流行病学情况进行了调查。 《国际皮肤学杂志》,1997年;36(10):783-7。 5 Fletcher CL、Hay RJ和Smeeton NC。观察者同意记录指甲病的临床症状和真菌和非芬格尔指甲病临床诊断的准确性。2003年;148, 558-62。 4) 最后,我们认识到,一些病人寻求完全清除其指甲,而不是部分清除,这一期望应当澄清。标签和宣传材料应透明地描述临床试验取得的代表性结果,无论是从清除钉子的程度还是从效果时间表来说都是如此。
与增加整齐的指甲的治疗相反,治疗真菌感染的治疗需要抗风菌效果的证据。具体而言,市场上销售的器械表明治疗指甲真菌感染,预计能提供证据表明指甲中的真菌感染已经消除。在治疗脚趾甲真菌感染方面,这在多数情况下表明:将辅以视觉改善的证据以及负面真菌文化和污点。
美国境外进行的临床研究可能不适用于美国。由于可能影响到钉子的不同流行真菌生物而导致的种群,因此建议在美国进行的研究。美国境外进行的临床研究的数据 应包括全面分析临床研究中筛选入学人口指甲中检测到的所有真菌种,分析显示真菌物种的分布和分布相似。
特殊群体,包括患有某些慢性病、职业风险或免疫妥协的个人,在钉子上可能有不同或额外的有机体,健康成年人的临床研究所显示的效益可能不能充分说明这些人口的情况。
尽管在先前的许可中,Candida作为治疗过程中可能存在的有机体的例子,已经包括了使用说明,Candida不是健康个人的一种脚趾甲病原体,只涉及大约一半的指甲感染。 6 由于建议非健康个人因这些症状被排除在临床研究之外,在对脚趾甲进行临床研究时,不应评估Candida, 以表明明显指甲暂时增加,也不应评估对结球病的治疗。在专门设计评估受Candida物种感染的指甲内器械性能的研究时,可以考虑说明Candida的用途。未来的营销应用程序标签应反映这一信息。
照FDA " 保健环境中的再处理医疗器械:医疗器械:在保健环境中的再处理医疗器械 " 指南所述,应评估用于感染组织的设计及标签,以进行护理和重新使用接触真菌感染后指甲器械的器械:审定方法和贴标签”
6 Foster KW、Ghannoum MA和Elewski BE,1999年至2002年美国对肠型真菌感染的流行病监测。美国皮肤学学院期刊,2004年;50(5):748-52。 (https://www.auanet.org/guidelines/ts/ucm2530100.pdf)。
III. 临时临时升入《公约》临时临时
A. 监管方面的考虑
- 界定“临时增加明确指甲”
指甲的正常外观是改善外观的目标。从历史上看,对于医疗器械,FDA允许基本终点可接受的指甲不完全清晰。 尽管清晰指甲的评估方法各不相同,几个医疗器械已经获得510(k)次检查,前提是它们通过增加经临床观察的清晰指甲,改善指甲的外观。这些器械表明,在最后一次治疗后的两个时间点(例如3个月零6个月)进行评估时,这种改进得到维持或增加,所有研究都是在脚趾甲上进行的,主要是第一个脚趾甲。
作为比较,为支持口服抗风牙治疗而进行的中枢研究显示,总体成功的平均时间是脚趾甲10个月和指甲4个月。 8 这些研究采用了多端点。包括完整的目视检查,对于部分反应者或部分反应者,至少增加5毫米清晰指甲,在脚趾甲处理完毕36周(9个月)和指甲处理完毕18周(18个月)前。
结构异常的甲壳虫只能通过营养不良成分的外壳和由新形成的正常出现的指甲取而代之,才能清除。美国健康成人的指甲平均增长率为脚趾甲每月1.5毫米,指甲每月3-3.5毫米。 9 根据这一平均增长率,最理想的有效治疗可望在大约6个月后,在健康的成人中产生一个完全替代的、清晰的指甲,一个完全替换的,一个完全替换的,在开始治疗大约12个月后,便有明显的脚趾甲油。然而,鉴于开始治疗后的时间较长,在没有持续治疗的情况下,在这段时间内,钉子有可能重新感染。
- 与抗反fungal药物或欺骗行为相结合的治疗
从历史上看,器械研究允许同时进行假肢和(或)使用日用或系统抗反假药产品,以治疗指甲或皮肤。欺骗和(或)抗冻药物疗法的结合使对研究报告的解释混乱,导致确定该器械对临床结果的相对贡献。
7 例如,参考K110370和K110375 8,参考NDA 020539 9 Yaemsiri S、Hou N,Singline MM, He K。《健康美籍青年人指甲和脚趾甲的增长率》,欧洲皮肤学和性病学学院期刊,2010年;24(4):420-23。 FDA将继续考虑提交临床性能数据,以辅助性干预措施评价该器械,但口服抗风素药物除外。口服药物的使用可能会扰乱所观察到的任何器械结果,因此,FDA认为,这些数据不应用来支持实质性的等值确定。如果使用具有抗风体活动的时尚产品(非系统性),则应根据护理剂量标准和管理路线进行管理。
关于真实和透明的标签,FDA建议,器械标签应反映说明和使用说明中的任何辅助性处理。建议采用以下一种器械,即临床试验是用专题抗反爆剂和(或)假肢进行,例如:
“指示在暂时增加肿瘤结扎病人(如皮肤蛋白素 -- -- 三氯磷素和三氯磷酸酯)的直指指甲时,作为辅助用途。这一器械应连同人工涂料和/或专题抗风体产品一起使用,按照护理剂量标准和管理路线管理,在器械处理课程完成后,可能需要继续使用,因为这一器械对于这一指示的独立效力尚未证明;”
或
“指示临时增加结肠结肠病病人的明显指甲(例如:只有当与时用抗风素产品一起使用时,根据护理剂量标准和管理路线管理,以治疗伴随的宫内皮质炎和/或结膜炎。”
为了提高透明度,FDA建议,病人和开业医生标签应披露,该器械被评估为药物治疗或其他干预措施的辅助器械。
- 区别与医学症状的美学迹象
为改进指甲外观或增加清晰指甲而清理的器械可能被误解为旨在治疗蛋白质硬化。为了防止误解,FDA建议,这些器械的标签应包含澄清语言,包括:
“这一器械在治疗真菌感染方面没有表现出效力,只是为改进指甲外观而清理。”
- 特别人口群体
改进钉子的美学和消除真菌感染之间的区分,对弱势人口特别具有临床意义。需要彻底抗反风药治疗的人,以及可能由于推迟彻底治疗而继续面临医疗风险的人。为保护这些人口,标签应包括以下声明:“警告:这些器械在糖尿病患者中应谨慎使用,或免疫抑制, 或与任何其他医学国家, 需要明确的抗风疹疗法。” 在这类人群中尚未研究的器械也应得到类似的警告。
B. 临床试验考虑
指甲的暂时改善是美学方面的要求,但治疗将在感染真菌的指甲中进行。因此,尽管这一主张是审美性的,临床试验设计应考虑到拟议的议定书所涉医疗问题。
- 特别人口群体 临床研究的道德设计要求尽量减少对特殊人群的风险。特殊群体可能被视为特别脆弱,可能不适合作为临床研究的主题,评估是否临时增加明显指甲的问题。患有糖尿病、外侧血管疾病、经常细胞炎、淋巴病的病人,或免疫妥协(无论是由于潜在的医疗紊乱或免疫抑制治疗),细菌感染的风险增加。在这些病人中,真菌引起的皮肤破裂可能为细菌感染提供门户,从而对健康构成重大风险。在以器械为基础的治疗过程中,由于不利事件造成的皮肤分解地点也可形成入口门户。此外,指甲似乎增加了清晰面积,但仍含有真菌生物;这是“明确的指甲”和治疗宫内结扎的表示之间的区别。免疫抑制、边缘血管疾病、淋巴病不足、经常细胞炎、不得参加旨在显示指甲外观改善的临床试验。 敦促申办者和调查人员设计临床研究,将反映美国人口结构的跨部门主题纳入临床研究。这可能包括年龄、性别和菲茨帕特里克皮肤类型(如有必要)等不同类型。 使用光源治疗,其波长被梅拉宁吸收,对皮肤更深的人构成更大的风险。此外,任何可造成皮肤伤害的方式都增加了皮肤较深的受体在炎后呼吸过敏的风险。由于钉子和周围皮肤的色素可能影响到反应和治疗耐受性,建议设计研究,以便评估目标人口的安全性和有效性。 在临床研究中 菲茨帕特里克皮肤照片类型, 这应该反映在 器械标签上。
- 包容/排除标准:建议 由于指甲矩阵(“根”)永久受损,100%衰竭或有乳房参与的指甲可非常耐受治疗;这可能会降低在一组议题上评估的平均成效。这一程序的目标人群可能无法代表最小的整形变化。因此,建议研究人口包括指甲,指甲区至少25%参与,指甲区不超过75%参与。
有几种临床形式的结膜。有些适合列入器械临床试验,另一些则可能不太适合列入旨在显示指甲外观改善的临床研究。
• 分管子肺结膜。 这种感染可被想象成指甲,具有正常表面质地和厚度,但白色指甲的“条形”可变,从指甲的分形指甲尖向指甲床的附近地区伸展。这一形式一直是反芬基毒品研究的基石。由于通常不涉及指甲矩阵,临床外观比其他一些形式更容易改进。
• 青蒿素次肺结膜炎:PSO是一种罕见的结膜硬化形式,在指甲底部指甲板下,在乳房附近出现白色变色。假指甲保持正常的外观和质地。 PSO 涉及在母体附近,在指甲深处的感染。这可能与指甲创伤或免疫折中有关,因此,PSO的临床存在可能暗示有潜在的病症。此外,PSO还可能反映不同的真菌种类。 此外,如果不穿透或摘掉指甲,就不可能在入学前获得用于进行神学研究的样本。因此,建议不在器械临床研究中包括这种形式的肿瘤。
· 超大白蛋白结球病(SWO):指甲表面出现白涂层,对这种形式的结球病有定义。这种临床形式可以通过对钉子受影响部分的表面进行归档或打扫而消除。由于在研究期间,受试对象可能涂掉或归档钉子,并混淆了结果,而且由于这种形式一般不需要任何其他治疗,职业妇协不是用于器械试验或上市后治疗的理想的结节性肿瘤临床形式。
• 完全萎缩:100%的萎缩性指甲通过整个指甲单位的黄化和厚化表现出来。这些指甲可能难以处理,因为指甲矩阵受到不可逆转的损害。在这种情况下,甚至彻底根除真菌也不一定导致正常的指甲增长率或外观。此类指甲指甲可能提供与随后临床使用相关的数据,但这类病例也可能是较难达到的目标。
10 Gupta A和Daniel III C. 可能影响对口服抗脑膜炎疗法的肿瘤病反应的因素。 《澳大利亚皮肤学杂志》,1998年11月,第39卷,第4期,第222-224页,治疗。建议评估这种临床形式的肿瘤结扎,以便与其他临床形式分开外观,加以改进;其外观在治疗中可能更容易改善。
• 其他指甲变化:指甲变化,以平行线出现,小点点滴的萧条,棕色斑点,黑线或棕线直线线,完全黄化所有钉子,不改变纹理,在钉子下方的绿色碎片,或指甲边上的尖点,可能是指甲萎缩的原因,而不是真菌。因此,建议由指甲病专家对所有指甲进行鉴定,然后将此类科目纳入器械临床试验或上市后治疗。
支持使用“暂时增加肿瘤病的明显指甲, ”的标示, 适当的做法是, 所有注册的学科都确认,在美国,三氯磷酸盐卢布 大约占脚趾甲结膜结膜硬化症的80%(a) 由三氯磷酰苯丙胺或乙酰苯丙胺球菌造成的额外感染;脚趾甲的其他观察到但不太常见的真菌感染包括:Candida 癫痫病和Fusabior物种。Candida albicans 占病例的50%以上,另外25%为Trichophyton rubrum;10 通过注册其钉子已被证明是这些生物的窝藏对象,研究更有可能产生具有临床意义的数据。建议排除由稀有真菌物种或非风性生物(如霉菌或细菌)感染的指甲,由于它们的数据不可能提供广泛适用的信息。
确定指甲中存在真菌及其种类的常用方法包括污点(例如,定期酸施吉(PAS);银色;(二) 不良污点,特别是PAS和银色污点;提供令人信服的证据,证明指甲的取样部分不含真菌生物。使用真菌污点在指甲板内找到真菌生物, 提供令人信服的证据证明真菌的存在,并且它没有识别真菌的类型。生物体的识别及其可行性的确定都是关键的预处理数据,都是通过文化来完成的。
指甲适合临床研究的最佳证据是同时呈阳性污点,显示静脉和阳性文化,显示T的生长。因此,建议在入学前取得污点和文化。
众所周知,文化可能会产生虚假的负面结果。 如果污点物展览能够静静地安抚脑膜,但文化却不能生长真菌,文化就会重演。如果两个相继文化是负面的,建议不要将钉子列入研究,因为菌类可能得到部分治疗,而且吃紧,担保方可能
11 Foster KW、Ghannoum MA和Elewski BE,1999年至2002年对美国大肠菌菌感染的流行病监测。美国皮肤学学院期刊,2004年;50(5):748-52。 希望从一个受影响的脚或双手的两个钉子上取出污点和培养材料,以加快这一进程。发现两根钉子有阴性培养物的阳性污点,就表明这个题目不是研究的好人选。 共同发病者,如患皮丝虫病、地皮板病或已知诱导改变指甲的其他病症,也可能会感染超重的真菌指甲。穿鞋不合适、跑步或过重的指甲护理造成的创伤,也可能导致与肿瘤病有目共睹的无法区分的变化。这些指甲破裂的原因可能会导致二次真菌感染。 然而,无法预测旨在增加肿瘤结扎病人的明显指甲的治疗是否也会改善指甲变化的外观,如果指甲变化是由于另外一种病因所致。因此,最好避免列入已知有这种病症的患者,它们的反应可能并不表明器械对受真菌感染但正常的指甲的影响。 系统抗反芬格尔药物存放在指甲物质中,并留在指甲中,直到钉子生长和剪剪。根据健康成年人的指甲增长率预计,指甲指甲即使暴露于一剂抗风泡药物,在脚趾甲的情况下,指甲可能含有该药物1年,指甲可能含有6个月。在12个月前(脚趾甲)或6个月前(指甲)接触抗冻药物的患者的入学,可能会扰乱对研究数据的解释,因此,建议将这些课题排除在任何器械研究之外。 局部抗脑膜炎药物在临床治疗结肠结肠病方面效果较差。 然而,即使只对受影响的手或脚的皮肤适用,它们的存在也能降低真菌文化的敏感性。因此建议,在对皮肤或指甲进行专题治疗的病人进行登记时,应适用相当长的冲洗期,在临床试验和后续期间避免这种治疗。 建议入学人数应包括美国在性别、年龄、族裔、种族、种族、性别、和皮肤光型。 3. 治疗性治疗 器械临床试验中的辅助疗法不理想,因为它们可能掩盖器械的真实性能。如果在设计临床试验时,在进行该临床试验时,在进行器械治疗的同时,还进行抗反芬基药物治疗或其他干预,在所有研究课题中,辅助性干预应当一致,并且应将整剂列入建议的治疗规程以及器械标签。申办者不妨考虑列入一项只使用辅助疗法的监管,以便确定该器械提供的递增效益。包括时下抗反烟剂产品在内的研究可能能够提供补充数据,通过进行反反制控制研究,支持器械有效性,双脚(或双手)都暴露在时用抗反烟剂之下,但只有一方受到器械处理。如果要纳入盲人或安慰剂,这种研究设计将需要特殊考虑。
建议不比营养不良性钉子最接近的边缘更近似于进行脱胎,如果在支持器械的临床研究中使用了欺骗,那么,如果在支持器械的临床研究中使用欺骗,那么,在临床协议中应详细描述欺骗程序,并一致用于研究科目,并列入建议治疗协议以及器械标签。
- 终点
根据上文“监管考虑”一节所述的指甲增长率,并提供一个公平、资料丰富的准则,用以评估治疗成功与否,FDA建议,在一项研究中使用以下成效终点,以表明明确指甲暂时增加。虽然这些终点不同于以往为这一表示提供的器械类型,我们认为,在第一次治疗之后测量的时间点使用数据,而不是最后一次治疗,与停止治疗后对指甲的评估相比,这种评估的结果在临床上更具相关性。此外,为了解决不同数字之间钉钉长度的变异性,建议将最长的钉钉(拖把或第一个脚趾)作为衡量的目标钉钉。
下述观察到的响应率的95%的单方置信度间隔(即仅下限)应为50%。
脚趾甲:(根据第一个脚趾钉的评估)
· 指甲必须达到以下明显指甲增加的测量标准之一,才能被界定为反应者:o 至少增加6毫米的清晰指甲,从近似指甲折叠到最接近指甲萎缩的地区,并有证据表明受影响地区出现畸形增长,第一次治疗后6个月;(b) 增加60毫米2的明指甲(根据第一个脚趾甲的宽度),并在第一次治疗6个月后,证明受影响地区向外增长;如果在第一次治疗后6个月,如果在治疗前涉及的假甲指甲不足6毫米,则在第一次治疗后6个月完成清除。
• 治疗可以继续,因为明确的指甲将在开始治疗6个月后进行测量。
• 应对应逐步在至少相隔3个月的至少2个连续时间点中进行应对,预计每月的清晰钉子将增加至少1毫米。 指甲: (根据拇指指甲的评估)
· 测量明显增加指甲的情况:在第一次治疗6个月后,至少增加12毫米的指甲,并有证据表明受影响地区出现偏差增长;(b) 在第一次治疗6个月后,再加90毫米2的直指(根据拇指指指甲宽度计算),并有证据表明受影响地区向外增长;如果在第一次治疗后6个月,如果在治疗前使用的假甲指甲不足12毫米,则不完全清除。
• 治疗可以继续,因为明确的指甲将在开始治疗6个月后进行测量。
· 应对应逐步在至少相隔3个月的至少两个连续时间点作出响应,预计每月至少增加2毫米的清晰钉钉。
之所以提出这些建议的终点,是因为综合考虑对有效治疗(大多数指甲将对此作出反应)的预期反应,而已知老年人和某些疾病州指甲增长率放慢。预计至少一半经处理的指甲将在指定的评估时限内作出反应,而生长缓慢的钉子在以后会得到回应。
FDA可考虑对风险非常高或很低的器械采用其他终点和/或答复率。如果正在考虑其他终点,FDA建议你通过提交前程序与FDA联系,讨论这些终点。
仅对指甲进行的研究只应用于支持指甲中的井流。 包括脚趾甲在内的研究可用于支持所有钉子的离合联。
“指针暂时增加”是一个美学终点,因此,这种研究的终点将反映清晰钉子的视觉改善。可以采用若干方法来评估改进情况,在有些试验中,可以采用多种方法来提供最准确的评估。
• 毫米指甲清晰:最简单的评估清晰钉子增加情况的方法 是测算从近似钉子折叠到预定义的暗痕的距离比如指甲变化的最接近边缘。有效的治疗可以让正常钉子随着其生长而取代受影响的钉子,导致从近似钉子折叠到最接近于指甲变化部分的距离逐渐增加。 不建议测量指甲的偏差,因为指甲剪切可以将文物引入测量中。这种技术的缺点是,指甲萎缩可能不会形成一个界线分明良好的线条,也不一定与近似指甲边距平行。此外,这种技术并不反映指甲增速的可变率,这一方法的变动可以克服这一限制。例如,指甲文件可用于拉伸接近指甲折面水平部分平行的浅水平线;这条线会放在 营养不良钉子中最接近的部位这条线既可以作为指甲增速的标记,用以确认指甲正在增加,也可以作为指甲萎缩的最接近点的标记。
• 明确的指甲面积(毫米2):指甲面积的增加如明显,可提供具有临床意义的数据,这一方法克服了营养不良指甲部分间隙不均的限制。这种方法因使用标准化摄影器械和专用软件而面临更为复杂的评价方法。 如果方法能够被验证,以毫米平方形表示的区域测量就可以产生客观数据。以百分比表示同一数据是不可取的,因为指甲剪裁或钻探会人为地增加指甲的明显百分比。因此,用平方米计量清晰的指甲面积比用百分比清晰的指甲进行更可靠、更独立的客观测量。
· 摄影评估:所有美学治疗都以视觉证据表明情况有所改善;其中包括“指针暂时增加”,因此将占研究数据的大部分。FDA建议提交在临床研究中收集的所有照片数据,以便评估视觉变化。确保适当的摄影质量,并最大限度地提高在不同时间点和不同主题之间比较照片的能力,照片应具有高质量和高分辨率。(标尺)应包含在所有图像中,以便能够客观测量清晰指甲毫米,而不论图像放大程度如何。为了进行准确的评估,必须提供未经编辑和未经修改的照片。图像应当以有组织的方式收集并展示,例如预处理和后处理图像并列,以便利FDA的审查。申办者可选择在数值尺度上评分指甲外观,或使用另一种分类工具。在使用这些工具时,如果对照片进行盲目评价,如果将多位独立、盲目观察员的分数合并在一起,这些工具最可靠。使用培训辅助工具,例如每个得分或类别具有代表性的照片,增加准确性并减少观测人员之间的变异性,因此应予以考虑。
• 3层改进:营养性钉子也可能变厚。可以利用从适当角度评估指甲厚度的方法,利用卡利帕或照片从适当角度评估指甲厚度,作为评估指甲外观改善情况的补充工具。如果在治疗协议中使用了欺骗,这种评估就不太重要。
• 综合终点:评估“整体改进”或多轴评分系统的方法可用于某些美学迹象。然而,这些终点的使用应谨慎,因为它们可能是主观的或容易受到不可计量因素的影响。 此外,这种规模可能缺乏临床验证。如果选定一个综合终点,建议将其作为一个次要终点,并在研究开始之前与FDA讨论。
• 滞后研究的终点:用于表明明确指甲的终点以后可能被用来支持表明治疗肿瘤病的终点,如下文所述,一项研究可设计成提供数据,支持第一阶段明确指甲指示,并在继续跟踪和分析相关补充数据后,可以利用进一步的终点支持在研究的第二阶段中表明治疗结节性肿瘤。
- 后续行动后续行动
在没有真菌再感染或复发的情况下,预计成功的治疗将导致清晰的指甲稳定、逐步增加。为了评估治疗对策的有效性,在指甲完全被清晰的指甲取代之前,将对指甲进行理想的研究。根据指甲平均增长情况,这一后续持续时间将相当于指甲第一次治疗后大约6个月和脚趾甲第一次治疗后12个月。
FDA认识到,存在固有的再感染或复发率,研究支持明确指甲标记的目的是评估治疗的外观改善情况,而不是防止再次感染的能力,不过,要提醒申办者,潜在的病人和提供者对复发率数据会感兴趣。
- 控制控制
在可能的情况下,临床试验从使用精选的控制措施中受益。只要双方在基线上也有类似的参与,使用未经处理的反制控制可能具有重大价值。这种监管在研究中具有特殊价值,其设计包括同时使用一种专题抗风素药物。当双方的基线严重程度不同时,如果反方控制相互交叉,可允许最大限度使用反方作为控制。
使用钉子的“以前”状态或照片作为控制可能是不够的。鼓励申办者在可能的情况下考虑反边控制设计,因为这种做法会减少不同主体之间的变异性。采用的其他控制措施包括未经处理的个人或历史控制措施。使用这些数据可能无法提供充分的参照数据,或可能需要有较多的题目才能有适当的统计力量。建议发起人和调查员与统计员和FDA协商。
- 盲盲
在临床试验中采用盲眼,评估视觉改善,通过观察员消除意识或昏迷偏见,减少病人报告结果或进行无盲照片分析时的安慰剂效应,从而在临床试验中使用盲人,从而强化了数据。在可能的情况下,使用假冒材料可加强研究设计。这可能只适用于治疗对象无法感受到的治疗,例如低水平激光治疗就属于这种情况。如果主动干预导致供暖或不适,则激光或其他以能源为基础的治疗可以按主题加以区分,那么盲人可能很难盲人。然而,对观察员视而不见是可能的,也是建议这样做的。这种失明现象可以通过在照片前后提供无标记的照片,或向独立观察员提供未贴标签的“经过处理的”和“控制”的照片来实现。FDA建议采用盲目评估,以提供最大程度的客观数据。
- 剂量的考虑
使用“临时增加清晰钉子”的标示没有区分不同的钉子。从历史上看,在第一个脚趾上进行了清晰钉子的研究,第一个脚趾有最大的钉子,最经常受到影响的是哪个钉子。然而,实际上,这种处理将适用于较小的脚趾甲和指甲。加上基本神经和血管结构取暖方面的潜在差异,可能需要将不同剂量的能量用于头脚趾甲和其他脚趾甲以及脚趾甲与指甲。临床试验和标签应顾及剂量因素,以评估和确保这些不同身体地点的安全和有效性,并与之基本相当。
- 数据分析
临床试验数据可以用几种不同的方式进行分析,以便评估一个器械是否与参照器械一样安全和有效,确认对特定疗法的反应,以确定剂量-反应在安全和有效性两方面的关系,测试不同的指甲变化是否反应不同, 并测试模糊的混乱来源。对于研究因真菌感染而外观改变的钉子的反应的试验,若干不同的分析可能与此有关。对数据进行分析,作为其中每项分析的一项功能,可提供信息,协助FDA评价该器械的性能。此类分析还可以向申办者提供关于培训、营销和开发清晰指甲标志器械的宝贵信息。建议的分析包括:
• 在上次治疗后每次评价点提高清晰指甲;• 按临床子类型(例如,分阴道分阴道结膜• 按反应程度进行分组分析(例如:完整回复或清除, >75%清除, 50-75%清除) • 如果多指甲受到影响,则对脚趾甲与指甲进行分组分析,或对头指甲与指甲进行分组分析。 • 如果相关,仅器械与带有辅助性外生抗反风剂产品或欺骗品的器械相比,仅器械与器械
当对应答者的分析按指针报告时,应列入按主题进行的分析。
- 不良活动监测
对经清理后暂时增加明确钉子的器械进行上市后监测,已查明若干可能与器械有关的不利事件。这些不利事件包括水肿、烧/泡、钉子毁容、软组织感染、骨骼感染、组织损伤和神经损伤,伤口愈合延迟其中一些事件与器械输出故障或使用错误有关,而其他事件则发生在器械使用和操作符合规格时。
根据这些报告,促请申办者、调查人员和从业人员注意,基于能源的治疗确实带来风险。在使用“暂时增加明确指甲”的美学指标方面,利益风险分析特别重要。所有与此类程序有关的不利事件均应按类型、严重程度、持续时间、结果等分列报告。与器械或程序的关系,以便准确了解这些程序的风险和益处。
C. 统计考虑
与其他医学产品一样旨在治疗或改善真菌感染指甲外观的器械的临床研究,应设计得当,并有有效的统计分析计划。许多一般性统计原则,如研究设计、目标(例如优越性或非非劣效)、随机化、分析的预特性(例如方法、共变),由于多端点或分析、确定分析人口(如ITT、按协议),处理缺失的数据,对第一类错误的多重控制,使用临时分析或分组分析等,是用其他医疗器械处理指甲的器械需要解决的问题。因此,这些专题仅在这里简要讨论。
研究目标应明确表述为优越性、非任意性。 以及替代假设应在文字和统计符号中说明,包括非紧急差值(delta),如果研究是非劣效试验,则附上适当的理由。
研究设计,采用随机、同时并用控制方法,在 对于预期不会产生系统性效果的产品,最有效的设计是住院内控制设计,当指甲一只脚得到调查治疗 另一脚得到控制治疗这种“零散脚步”的设计使病人容易受病人的多变性影响,因此需要较少的样本。另一个强有力的设计是受控平行组别设计,其中处理(调查或控制)被随机分配给两个独立组别中的主体。FDA认识到历史控制的研究的内在局限性,建议酌情利用其他研究设计。
抽样规模应有统计上的理由,通常基于: 类型 I 错误、权力和预期结果考虑。在某些情况下,可能还需要授权进行安全研究,因为对严重或令人不安的不利反应的公差度可能很低。最后抽样规模是判断,取决于产品类别以往的经验。 如果使用性能目标,例如50%的答复率,然后(低约束)95%的单方信任间隔,即所观察到的研究人群成功率应为 50%。
应全面说明随机安排,包括随机安排 以及使用分层或区块大小。 还应具体说明随机化是集中控制还是在每个地点管理。
应认真考虑失明程度(病人/调查员/评价员)。 应尽可能进行双盲研究,但如无法进行,应考虑调查员或评价员的盲点。照片评价还可用于维持盲人;但是,对深度的评估通常会因照片而受到影响。由于在评估指甲产品的终点时主观性的程度,尽量保持盲目是谨慎的。
旨在处理指甲钉子器械的研究研究可能有若干评估,这些评估 评估的数量可能是由于条件的多面性(例如,颜色、面积、厚度、质地),评估员人数(例如调查员、考查员或盲人评价员)或评估时间点。研究可评估有效性、安全性或患者满意度。所有使用的比额表均应尽可能加以验证。
如果效果是根据接受治疗的病人人数(即反应者)确定 这可能涉及满足单一的标准或满足综合终点的所有组成部分。
应当预先规定整个研究成功决定规则。 取决于临床意义和统计意义。协议应包括一项计划,以便在有一个以上终点控制I型错误的情况下,根据多重性进行调整。
应充分说明后续行动时间表。 需要评估效果持续时间(即一次性使用或间歇使用产品)。 议定书应包括尽量减少损失以采取后续行动的计划,特别是如果患者在接受治疗后可能没有动力返回接受后续治疗,或仅遵守部分治疗后访问。
应具体规定治疗时间长短或治疗次数和间隔。 应收集关于所经管理产品剂量或数量的数据。
应具体说明用于分析所有终点点的统计方法 在统计计划中,并适合所收集数据的类型。如果统计方法将包含重要的共变法,例如各种回归法或分组分析,则应事先指定共变法清单。 统计计划应说明将如何使用共变法。
主要分析组群(例如,ITT、经修改的ITT、按议定书)应为: 如果使用其他分析组群,也应事先指定。
对于调查员所管理的某些类型的治疗,调查员 技术可能会影响结果。应设计各种研究,使每个中心有足够数量的科目注册,以便充分评估调查员与调查员之间的变化和治疗中心之间的相互作用。计划的调查中心数量(#US和#Foreign)应该仔细考虑。
如果研究是非急性性研究,则应证明控制处理是 不宜评价非非劣效/等同于无效治疗。
用于贴标签的初级和二级终点应具有临床相关性 标签应仅反映临床试验所显示的内容。
应当制定处理失踪数据的计划,包括处理失踪数据的类型,包括处理失踪数据的类型。 用于误差观测的估算和敏感度分析计划。
计划进行的任何分组分析应事先具体说明,或予以考虑 在某些情况下,需要进行多重调整。
任何计划进行的中期分析(即因徒劳或有效性而提前停止)应: 应明确说明分析的目的以及用于控制第1类总误差的阿尔法支出功能。
Kappa统计、加权kappa或类内相关系数(国际商会) 可用以衡量跨岸协定、跨岸协定或可靠程度,取决于数据的性质(例如二分法、有命令的绝对性、连续性)。就明确钉子的数量获得不止一种意见是合理的。
有些审判需要使用数据安全监测委员会(DSMB)。 如果医疗器械的风险很高,可能需要分析安全性。
D. 贴贴标签的考虑
为“暂时增加肿瘤病患患者的清晰指甲”而清除的器械,应明确贴上这一标志的标签。具体地说,声称应限于改进审美。
由于IFU规定对真菌感染的指甲进行视觉改进,适当的标签应包括明确表述这一点的语言,传达了国际统一规则的两个组成部分:
- 指甲指甲指因真菌感染而外观改变的人。物理标签应列出评估的物种,并建议医生确认真菌病理学。
- 医生标签应表明,如上文“病理考虑”一节所述,该器械尚未被清除,无法治疗真菌。
正如上文“病理考虑”一节所讨论的,由于糖尿病和外侧血管疾病患者接受这些治疗的风险可能增加,免疫抑制, 和其他视力丧失的医疗状态,标签应包括医生和病人标签上的警告,指出这些器械在这些人群中应谨慎使用。
为“明确钉子”标志清除的器械的标签应包含临床研究数据的细节,包括:
医生标签:
· 治疗前有不同片段的钉子相片前后的代表 说明使用的治疗规程,• 潜在和已观察到的不利事件,· 表格,其中列出百分之百的完整响应者、部分响应者(可能进一步分层)和不响应者。 • 评估捕禽类物种,以及每个物种的回复率。 • 临床介绍经评估的结膜炎(例如,DSO)。 • 如果进行有控制的研究,应对经处理和控制数据报告结果,并对进行的任何统计比较测试进行价值分析。 · 确切地说,结果代表了美国人口,这些数据可能无法推断到其他菌株或其他地理区域。
病人标签:
• 在治疗前,前后都有指甲相片,有各种分区。 • 说明所使用的治疗规程,包括任何辅助性干预措施,如专题抗风化产品或欺骗行为。 • 一份表格,其中摘要列出百分之百的完整响应者、部分响应者(可能进一步分层)和非响应者。 • 可能发生和观察到的不利事件和频率。 • 如果有控制的研究,应报告未治疗群体的结果(此处不必包括p值)。
IV. 处理眼中伊斯兰教
A. 监管方面的考虑
- “治疗肿瘤病”的定义
与“肿瘤结扎病人的直指甲临时增加,”相反,“这种增加只是为美学改进提供支助,“肿瘤病治疗”是一种医学指标,其基础是减少或消除真菌生物,根据神学测试进行评估。如第三.A.1节(界定“指甲暂时增加”,污点可用于评估真菌生物的存在或不存在,同时需要文化来评估生物体是否可行,并查明物种。因此,理疗被定义为同时发生负面污点和负面文化。然而,在生长缓慢的指甲中,可能有残留的真菌形式,可通过污渍探头出来,但这种形式不可行。在这种情况下,同一钉子上的两个连续负面文化可能提供神学治疗的证据。
可以在明确钉子的同时评估神学治疗方法。反假药研究还利用“有效治疗”的终点评估了总体答复率,“有效治疗”的定义是:神学治疗加上0%的指甲参与,或者预先确定的指甲生长不受影响的最低距离,允许列入经神学治疗但生长缓慢、无法在预期时限内完全更换钉子的指甲。
如上所述,结构异常的钉子只能通过营养不良成分的外推和由新形成的正常出现的钉子取而代之,才能清除。根据美国健康成年人中指甲的平均增长率,12 与“临时增加净钉子”的“国际联盟”相比,预计有效治疗肿瘤病的真菌将导致在6和12个月后对指甲进行持久改变,任何倒退都可能表明不完全或未成功消除真菌或复发真菌感染。
12 Yaemsiri S, Hou N, 短短MMM, He K. 健康美籍年轻人的指甲和脚趾甲增长率。《欧洲皮肤学和性病学学院期刊》,2010年;24(4):420-23。 2. 与抗反fungal药物或欺骗行为相结合的治疗
由于说明的性质,在支持“治疗宫内结扎”的研究中使用任何类型的抗风药疗法,可能损害对器械有效性的评估,因此不建议这样做。可提出改进功能的评议,但是,这种干预措施应统一用于各学科,并有一定的分界线,并应在标签中予以披露。
- 依赖物种的结果
临床研究可能表明,不同的生物体对程序的反应不同,或者可能需要不同的剂量或治疗方法。然而,使用“肿瘤结扎治疗”的说明措辞宽泛。申办者可选择在国际联盟内具体说明哪些物种可得到有效处理,或在标签中提供这一信息。这两种情况下的目标都是确保该器械只用于处理可能符合治疗规程的指甲。
- 特别人口群体
如第三.A.4节(特别人口)所述,有效治疗真菌感染对易受伤害人口具有特别的临床意义。可能继续面临医疗风险,且部分治疗或未成功治疗的结膜结膜炎。手术期间可能发生的不利事件导致钉子外伤,可能导致伤口愈合延迟,或容易发生严重或危及生命的感染。为保护这些人口,标签应包括以下声明:
“警告:这些器械应谨慎地用于患有糖尿病、外围血管疾病或免疫抑制的病人,或任何其他导致脚有感染或伤痛延迟愈合危险的医疗状态。”
一种器械的标签包括用于治疗宫内皮质炎的预设用途或说明,而这种器械在这类脆弱人群中尚未研究过,应贴上类似警告的标签。
B. 临床试验考虑
- 特别人口群体
如上所述(第三.B.1节(特别人口)),应尽量减少特别人口面临的风险。特殊人群可能被视为特别脆弱,可能不适合作为临床研究的课题,评估对白血球病的治疗,以取代最终治疗,建议糖尿病、外血管疾病、经常细胞炎、脑膜炎、肺炎、脊髓炎、肺炎、脊髓炎、淋巴缺乏,或免疫妥协(无论是由于潜在的医疗紊乱还是免疫抑制治疗),不得参加旨在治疗宫内结扎的临床试验。 敦促调查员设计临床研究,使反映美国情况的跨部门学科注册。将年龄、性别、种族和Fitzpatrick皮肤类型不同的主体(如果适用的话)纳入预期该器械将使用的人群。 2. 包容/排除标准:建议 上文讨论的建议(第三.B.2节(临床参与))也将适用于为支持治疗肿瘤病而进行的研究。 不同临床形式的结膜。第三.B.2节(对肿瘤的临床介绍)讨论某些临床形式与特定菌种有关。因此,由于解剖因素和易变敏感生物,某些临床形式可能更耐受治疗。因此,单独评估各种临床形式可能是有益的,或分别分析和报告治疗不同临床形式的结膜炎的结果。 如第三节B.2所述(确认指甲外观背后的真菌感染),少量真菌株是脚趾甲和指甲结膜结扎的主要原因。为了尽量扩大试验结果的临床相关性,并提供数据,以预测对患有结膜炎的病人的治疗反应,建议研究只包括指甲被证明能包庇常见病原体的科目,不包括指甲被稀有真菌物种或非肉类生物(如霉菌或细菌)感染的科目。 为了支持“治疗肿瘤病”的联合会,所有注册的学科都确认在治疗前被其中一种真菌感染了指甲,在治疗后的相关时间点对指甲进行确切评估,以治愈真菌有机体,这是恰当的。理疗方法被定义为阴性污点(例如,定期酸 Schiff(PAS);银性污点;氢氧化钾(KOH)),与消极真菌培养同时进行。同一钉子的负污点和负文化的结合可被视为确定性。如果污点和文化带来相互矛盾的结果,即一个是积极的,另一个是消极的,那么可以通过几种办法获得解决。指甲通过污点显示真菌生物 可能产生负面文化众所周知,文化可能会造成虚假的负面结果,多达30%的病例是由于部分治疗的有机体、食用生物、实验室方法的细微差别造成的,13 相反,13Fletcher CL、Hay RJ、Ay RJ、Ahtro、Aht、Ahtro、Ahtro、Aht、Ahtrod、Aht、Aht、Aht、Aht、Ah、和Smeeton NC.Onychomicosis:为脚趾甲病开发临床诊断援助。 第一部分:确立歧视性的历史和临床特征。Br J Dermatol, 2004年4月;150(4):701-5。 在生长缓慢的钉子中,假指甲边上可能含有不可存活的生物,导致真正的负面文化,以及阳性污点。在本案中,同一指甲上的两个连续的负面文化可能提供神学治疗的证据。
许多非牙套条件会影响指甲外观,包括皮丝虫病、衣原板、穿鞋不整、跑步或过重的指甲护理造成的创伤。这些条件可能是导致钉子萎缩的主要原因,但也可能使受二次真菌感染的患者容易感染。虽然这些科目可能受益于能够治疗二级结膜结扎的程序,但建议不在临床研究中包括这些科目。指甲外观可能仍然不正常 尽管成功消灭了真菌
由于系统抗风药沉积在指甲物质中,在钉子长长和剪剪之前一直处于钉子中,在12个月前(在脚趾甲的情况下)或6个月前(在指甲的情况下)曾接触抗芬基药物的主体入学,可能会扰乱对研究数据的解释,因此不建议这样做。
虽然时下抗风素药物在临床治疗结肠结扎方面效果较差,但其应用会干扰真菌文化,即使只施在皮肤上。因此,建议在筛查和入学之前以及在临床试验和后续期间停止这种治疗。
- 治疗性治疗
辅助治疗可能掩盖器械的真正性能。使用专题或系统抗风素疗法将无法评估治疗宫内皮质炎的器械的真正安全和有效性,因此不建议这样做。例如,如果申办者或调查员希望评估第二次干预与某种器械协同工作的能力,一项专题产品,将增加激光光的吸收,可制定适当的研究设计,以支持结合,提供适当监管的比较数据,说明产品本身、器械本身和组合。敦促申办者事先与FDA讨论设计这种研究,并讨论这种组合是否为药物-器械组合产品。
- 终点
根据上文讨论的平均指甲增长率,并为评估治疗成功与否提供公平、信息丰富的准则,FDA建议,在达到明确的指甲和神学终点的基础上,为治疗肿瘤病机构以下有效终点。
清晰指甲:清晰指甲的规格说明如下。下述观察到的响应率的95%的单方置信度间隔(即仅下限)应为50%。
在根据“明确钉子”标准被视为响应者的脚趾甲和指甲中,至少80%应表明负面的神学(阴性污点与同时存在的消极文化,或同一钉子上的两个消极文化)。
脚趾甲:(根据第一个脚趾的评估) • 测量指甲明显增加的情况:
o 在第一次治疗12个月后,至少增加12毫米清晰指甲,并有证据表明受影响地区出现偏差生长;或另外120毫米2的明指甲(根据第一个脚趾甲的平均宽度计算),并在第一次治疗12个月后,有证据表明受影响地区的阴道增长;如果在第一次治疗后12个月,如果在治疗前涉及的假甲指甲不足12毫米,则不完全清除。
· 应对应逐步采用至少两个相继时间点,相隔至少3个月,预计每月至少增加1毫米。
指甲:(根据拇指中的评估)
• 测量指甲明显增加的情况:
o 至少增加12毫米,从切片到最接近的钉子萎缩区测量的清晰指甲,并有证据表明受影响地区出现畸形生长,第一次治疗后6个月;(b) 在第一次治疗6个月后,再加一个90毫米2的明钉(根据拇指指指甲的平均宽度),并有迹象显示受影响地区出现偏差增长;如果在第一次治疗后6个月,如果在治疗前使用的假甲指甲不足12毫米,则不完全清除。
· 应对应逐步采用至少两个相继时间点,相隔至少3个月,预计每月至少增加2毫米。
仅对指甲进行的研究只应用于支持指甲中的井流。 包括脚趾甲在内的研究可用来支持所有钉子的井喷法。 如前所述,之所以提出这些建议的终点,是因为综合考虑对有效治疗(大多数指甲将作出反应)的预期反应,而已知老年人和某些疾病州指甲增长率放慢。预计至少一半经处理的指甲将在指定的评估时限内作出反应,FDA可考虑对风险非常高或很低的器械另设终点和/或答复率。如果正在考虑其他终点,FDA建议你通过提交前程序与FDA联系,讨论这些终点。
“治疗经腔疾病”的表示应包括表明以负污点和负文化结合来界定的神学治疗。申办者和调查人员可选择采用嵌套式研究设计,在第一阶段应用和讨论早期终点,以明确指甲(第三.A.1节(界定“指甲暂时增加”)),并采用研究第二阶段产生的数据,继续采用后续的 " 治疗肿瘤病 " 的 " IFU联合会 " 方法,根据建议的终点(第三.B.4节(终点))。如果使用这种研究设计,在研究设计中应列入预先指定的统计考虑因素,以说明临时数据分析和不盲目情况。
为评价总体答复率,建议研究报告分层编写,引用了显示有明显指甲的神学疗法的学科的成功率,并单独提供显示残留指甲萎缩的神学疗法的学科的数据。
- 后续行动后续行动
治疗结球病的目标是彻底消灭真菌机体和完全清除钉子。对这一指示的后续行动应当基于预计的完全整齐重新增长的时间,如上文所述,指甲指甲大约为6个月,脚趾甲大约为12个月,延长跟踪时间有助于评估复发率。控制那些没有达到预期视觉效果的受体的损失建议将辍学或因跟踪而丧失学习机会的患者视为这一症状的治疗失败。这一限制应纳入统计分析计划。
- 控制控制
上文“明确钉子”一节(第三.B.6节(控制))讨论的控制措施具有相关性,可适用于支持治疗结膜炎的研究。控制指甲的神学研究可以补充这些控制。
- 盲盲
上文“明确指甲”一节(第三.B.7节(Blinding))所讨论的盲点考虑是相关的,可适用于支持治疗肿瘤病的研究。除临床评估外,盲人应应用于神学样本评估。
- 剂量的考虑
第三.B.8节(考虑实际因素)涉及不同脚趾和脚趾甲与指甲的能量剂量测量。尚不清楚消除真菌生物以支持国际药物联盟治疗肿瘤病需要的能源剂量是否与“暂时增加明确钉子”所用剂量相似或更高,或在需要时是否公差更高剂量。临床试验和标签应涉及剂量方面的考虑,如果使用一种器械处理“暂时增加的明指甲”和“对肿瘤病的治疗”国际治疗联盟,以及是否用于不同的钉子上,以便评估并确保这些不同的身体地点的足够安全和有效。
- 数据分析
第三.B.9节(数据分析)讨论了数据分析的一般考虑因素。鉴于 " 结肠结肠病治疗 " 的抗风素性质,在确定剂量-反应关系和具体物种回应率方面特别重要。申办者和调查人员可利用模拟使用测试,在进行人类研究之前确定目标参数。 然而,能源能够渗透到覆盖复杂结构的活钉子上,在大多数情况下,需要进行临床研究。这种研究还将提供关于指甲在治疗后恢复正常生长的能力的信息。
- 不良活动监测
如第三.B.10节(反事件监测)所述,对经清理后暂时增加明确指甲的器械进行上市后监测,查明了若干可能与器械有关的不利事件。由于缺乏关于这种不利事件的剂量反应数据,申办者、调查员、敦促从业人员监测和报告所有不利事件,以便准确了解这些程序的风险和益处。FDA将审查不利事件,并提供获益-风险分析。
C. 统计考虑
这些与上文三.C(统计考虑因素)所讨论的相同。
D. 贴标签考虑
为“处理肿瘤病”清除的器械,只要在消灭指甲真菌方面证明是有效的,就应明确标明用于这一指示的标签。截至本指南公布时,尚未为这一说明清除或批准任何器械。 因此,目前尚不清楚许多情况,包括潜在的反应率、不利事件等。FDA目前无法就标签问题提出具体建议。 然而,一般标签考虑将遵循最佳做法,并向提供者和病人提供透明度。预计这些建议将与上文第三节D(审议事项)详述的建议相似。 附录:指甲指示光源
FDA建议,将下列资料列入列入用于指甲标识的光源器械的上市申请中,并特别注意适用于的参数。这可以作为其他能源器械的范例,其中将评价可比的相关参数。
510(k) 提交,在将拟议的器械与参照器械进行比较以确定实质性等同性时,将考虑这一信息以及任何性能数据(非临床或临床)。对于与市场上已有的差别很大的器械而言,可能需要补充资料来评价这些差别。
I. 波长:提交材料应标明单个波长或
由拟议器械交付到钉子上的光波长范围。
II. 激光或光生成:如果该器械是激光,则激光的细节
应提交生成方法。 这种描述可包括增益介质、抽水源和用于脉冲(q-开关或其他)的方法。如果激光是用激光二极管等没有增益介质生成的,则可以要求提供二极管或其他激光源的详细规格和工程图纸。如果该器械是强烈脉冲灯光或任何其他种类的光源,则要求说明光源和光生成方法。
III. 流畅度:提交材料应确定总流畅度(每个区域能源量),
如果指甲的临床程序包含多个步骤提交材料应指明每个步骤交付给一个地点的能量以及交付给一个地点的总能量。
IV. 点数大小:提交应包括用于该程序的点数大小。
V. 输出模式:提交材料应详细说明光输出是脉冲还是连续波(CW)。
VI. 权力:提交材料应指明在
对于脉冲光线,应提供平均功率。
VII. 脉冲激光和光源:应提交脉冲激光和光源的下列参数。
• 恢复率(每秒脉冲)
VIII. 使用方向:使用方向应包括以下信息:
• 在临床过程中,指甲上的区域面积和形状将亮光照亮临床程序期间的亮度
• 如果要在离散点发光,每个单位区域的空间分布和点点数
· 每个地点的间隔时间、地点之间的间隔时间,以及如果光在离散地点投放,完成地点模式的行动方向;以堆叠或“画笔”形式
• 如果采用“刷刷”方式,运动的速度和方向
• 每届会议程序的数目、每周会议的次数和届会总数
• 按程序和每届会议处理的针子
• 病人准备、手术前和手术后评价和手术后护理指示
• 对拟议器械发出警告或反通知
脚注
[^14]: 见21 CFR3.2(e)。