利用现有临床数据将其用于儿童医疗器械的使用：行业与FDA工作人员指南
Leveraging Existing Clinical Data for Extrapolation to Pediatric Uses of Medical Devices: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2016-06-21
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 受试者：Premarket、Good Clinical Practice (GCP)、Pediatric Product Development、Premarket Approval (PMA)、HUD/HDE 案卷号：FDA-2015-D-1376
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/leveraging-existing-clinical-data-extrapolation-pediatric-uses-medical-devices PDF：https://www.fda.gov/media/91889/download
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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
利用现有临床数据对小儿使用医疗器械进行外推利用现有临床数据
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
- 简介 简介 引 简介
美国食品药品监督管理局(FDA)旨在促进在儿科病人中安全有效地使用器械;确保器械批准以有效的科学证据为依据。现有科学证据不足,无法证实提交用于诊断或治疗儿科病人的器械的提交。酌情利用现有的相关临床数据,可能导致更多器械获得儿科指示器的销售许可,这将增加医疗器械的供应,并配有适当的标签,以支持在儿科病人中安全有效地使用器械。这种办法有可能简化确定儿科用途声称的程序,加强和鼓励儿科器械开发方案。
1 有效的科学证据是来自严格监管的调查、部分监管的研究、研究和客观试验的证据,而没有相应的监管,由合格专家进行的有据可查的案件记录,以及使用市场器械的人类大量经验的报告,合格专家从中可以公平和负责地得出结论,在使用条件下,可以合理保证器械的安全性和有效性。(21 CFR 860/7(c)(2)) 本指南不改变有效科学证据的监管门槛。 相反,该文件力求为器械申办者提供清晰和可(参照)性,并确保FDA在决定利用现有临床数据支持儿科声称是否适当时应考虑的具体标准方面的一致性,在考虑外推时,鼓励申办者尽早让FDA参与产品开发规划。
FDA的指导性文件,包括本指南性文件,并没有确立法律上可执行的责任。指南文件说明FDA目前对某一专题的想法,只应作为建议看待,除非引述具体的规章或法规要求。FDA指南文件中使用“应”一词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。 2. 概览
本指南的目标是:(1) 提供一张路线图,利用现有相关临床数据,以证明上市前批准申请和重新申请的安全和有效性的合理保证,从而增加安全有效的儿科器械的供应,2以及用于支持批准人道主义器械豁免3;(2) 解释在何种情况下可以适当利用现有临床数据来支持儿科器械的标志和标签;(3) 概述FDA用来确定外推法是否适当的方法,以及在何种程度上可以利用数据;(4) 描述可用来利用数据提高儿科推理精确度的统计方法。
为本文件的目的,“外推”是指一种杠杆作用过程,根据这个过程,在新的儿科病人人口中使用某种器械的表示可以得到研究病人人口中现有临床数据的支持。也就是说,当现有数据与儿科指示有关,并被确定为有效的科学证据时,试图将此类数据推断为儿科用途,以支持证明对有效性或可能的好处的合理保证,以及,偶尔,安全性。
2 根据《联邦食品、药品和化妆品法》第513(f)(2)节所述,请求评价自动第三级指认,也称为重新提出,目的是为一般控制或一般和特别控制能合理保证安全和有效性的医疗器械提供进入第一类或第二类分类的途径,但没有合法销售的参照器械。 3 根据《联邦食品、药品和化妆品法》第520(m)(2)条,《联邦食品、药品和化妆品法》的批准除其他标准外,还基于以下标准:FDA确定该器械不会使病人面临不合理或重大疾病或伤害风险,使用该器械对健康可能带来的好处大于使用该器械可能造成的伤害或疾病风险,同时考虑到现有器械或替代治疗形式可能带来的风险和好处。 本指南解释了另一个研究人群(如成人、或可能利用不同的儿科子人口(“外推”)来支持对用于儿科病人的医疗器械进行市场批准和贴标签。为了就儿科病人医疗器械的有效性和安全性作出决定,FDA考虑所有现有证据。HDE 或重新请求,FDA仍将考虑临床数据(无论是否外推),以及评估器械性能的其他形式的科学证据(如临床前测试、临床前测试等)。生物相容性,虚拟病人模拟,确定申办者是否证明对安全和有效性有合理的保证(或对危险实体而言可能得到的好处)。
本指南应结合儿科医疗器械的其他指南文件和其他适用的具体器械指南文件一起使用,以帮助确保用于儿科人群的医疗器械能对安全和有效性(或可能的好处)提供合理的保证。(《汉城发展倡议》)。
本指南的范围包括需遵守《公共卫生法》、《HDE》或需要儿科诊断的上市前要求的医疗器械。对于这些上市前意见,当该疾病或该器械的状况和影响在成人和儿科病人中非常相似时,或许可以对现有临床数据进行外推,现有数据被确定为有效的科学证据。 外推法应限于成人数据来源中使用的终点与儿科人口相关而且这些数据质量高的情况。 在这方面,必须指出,考虑是否借用现有数据来推断儿科人口是否有效,与考虑是否推断安全性无关。 换句话说,为了有效性和安全起见,分别考虑决定是否推断的标准。
本指南所述政策不适用于预先提交的通知(510(k)),其中为医疗器械提出了儿科说明。 510(k)提交中提交的器械的清关标准与合法销售的参照器械的器械相当。这与《儿科医疗器械安全和改进法》4 提到的批准标准不同。 因为《儿科医疗器械安全和改进法》没有涉及使用外推数据来证明实质性等同,并且因为本指南中的政策是专门为表明如何利用外推数据来证明有效性的合理保证而专门设计的,本指南目前仅针对受《公共卫生法》约束的医疗器械,在需要儿科诊断的情况下,需要提供前期市场要求。
4 《食品和药品管理修正法》第三编是2007年《儿科医疗器械安全和改进法》。 文件可提供更多细节,以全面处理与510(k)监管路径有关的问题。
本指南有助于努力解决未满足的儿科病人医疗器械需求。本文所述框架是最佳利用其他人群已知器械效应的一个工具,用以支持儿科人口中的症状。 3. 背景
在考虑外推现有的儿科器械迹象数据时,必须了解关于医疗器械管理的法定条款如何界定儿科子人口。《联邦食品、药品、药品、和《化妆品法》(FD&C法)5 将“小儿病人”定义为在诊断或治疗时年龄在21岁或21岁以下的人(即从出生到出生21岁,第520(m)(6)(E)(ii)条界定了儿科亚人群(并在2002年3月18日以参考方式通过)。 《FD&C法》第515A(c)节规定,新生儿、婴儿、儿童和青少年。
这些小儿科子人口的年龄范围如下:
• 儿童:2至12岁以下;12至21岁(最多但不包括22岁生日)
尽管有这些定义,外推法不一定直接取自这些定义。 例如,一种整形疾病的过程可能由未归入上述亚人口组的因素决定,然而,尽管一个生物因素可能使外推法的考虑成为可行的,可能还有其他与器械的安全或有效性有关的独特的儿科生物或发展因素,也应予以考虑。应考虑到所有有关的生物特征。
对于某些疾病,老年青少年与22岁及以上成年人非常相似,因此只需对青少年和儿童进行外推。一般而言,如果为成年人口(22岁及22岁以上)批准使用某种器械,与较年轻的人口相比,向青少年人口分组推断可能更容易。
2004年FDA发表了题为“儿科医疗器械上市前评估”6 的指南文件,6 以澄清需要哪些类型的信息来合理保证用于儿科病人的医疗器械的安全和有效性,并促进这些器械的研制。该文件指出,可以推断数据,以支持有效性,并在有限的基础上,符合科学原则的上市前批准申请的安全性。
" 如果确定需要临床数据,则该疾病的过程和该器械对成人和儿科病人的影响可能相似。在这种情形下,儿科表明的儿科可以由成人数据证实,在儿科人口中,额外安全数据有限。”
2014年更新了该指南文件,以表明:作为其他形式的有效科学证据,用以证明用于儿科人口的器械的有效性和安全性,支持器械儿科指示所需的外推数据的数量和类型各不相同:
“与一般医疗器械的情况一样,FDA认为,临床数据对于证明所有用于儿科人口的器械的有效性和安全性来说,没有必要。FDA承认,所需证据的数量和类型将取决于若干因素,包括器械的性质,成年人口已经知道的产品(如果相关的话),已知或可以推断出该器械对儿科人口的影响;在某些情况下,精心设计的台架和动物试验足以评估该器械。 在其他情况下,可能需要临床数据来评价该器械的安全性和有效性。”
国会在通过2007年《食品和药品管理修正法》时,意识到2004年版的指南文件。110-225说:
" FDA于2004年5月发布了题为 " 儿科医疗器械预估 " 的指南,对用于儿科病人的医疗器械进行了上市前审查。 " 该指南是根据《医疗器械用户费和现代化法》公布的,其中若干条款旨在促进安全有效的儿科器械的开发。FDA在指南中界定了小儿亚人口的年龄范围,确定了提供合理保证以下信息所需的信息类型:
《美国食品药品监督管理局法》第三编是2007年《儿科医疗器械安全和改进法》。 8PMDSIA特别授权使用成人数据来证明儿科的有效性9, 声明:
“如果该疾病或状况的发生过程以及该器械的影响在成人和儿科病人中完全相似,秘书可得出结论认为,成人数据可酌情用于支持确定对儿科人口有效性的合理保证。”
除了允许将成人数据外推至儿科人口外推,该规定指出,在适当情况下,数据可以从一个儿科亚人群群体推断为另一个小人口群体。
虽然《亚太安全报告》处理的是对现有数据的外推法,以支持确定合理保证有效性,但并未涉及安全数据。可能存在一些具体案例,在这些具体案例中,考虑对现有临床安全数据进行外推,以支持或加强医疗器械儿科症状的证据,包括本指南中讨论的案例(例如,在儿科和成年人中使用时,所考虑的器械的效果是相同的,疾病或病情的过程以及相关的风险因素在这两个人群中是相同的)。
鉴于在疾病或状况、器械属性和病人群体之间的治疗影响方面有可能出现相似性,以及具备其他非临床证据形式以评估安全器械性能,在特定情况下对医疗器械的安全性进行推断可能是适当的,符合根据有效的科学证据作出批准决定的要求。由于器械行动机制往往性质明确,而且往往相当局部化,非临床形式的科学证据可提供关于与安全器械功能有关的器械性能特点的信息(如临床前测试、临床前测试、临床前测试等)。)工程模型、计算机建模或其他非临床数据)。这些类型的医疗器械数据的潜在可得性为使用外推临床数据以证明小儿病人的安全提供了进一步支持。然而,安全数据的全面外推10
在PMDSIA下处理的关于使用外推数据的具体批准门槛是“对有效性的合理保证”。PMDSIA的范围涵盖PMAs和重新请求,因此,本指南涉及这些申请类型的医疗器械。
PMDSIA没有具体处理利用外推数据支持确定在HDE中必要的儿科人口中可能得到的获益的问题。 然而,本指南文件中的政策足够详细,足以说明利用外推数据来证明受HDE约束的医疗器械可能受益。鉴于HDE申请中提交的医疗器械所处理的疾病和/或条件的罕见性,在这种情况下使用外推数据可能特别有用。
本指南并不改变监管批准门槛或有效科学证据的含义。当现有的临床数据对利用现有临床数据具有相关性和适当性时,儿科人口中未来临床数据的数量,需要证明有效性和/或安全性的合理保证(或可能的好处大于风险),可减少。如果现有的临床数据不适合利用,或者如果这些数据不足以达到有效科学证据的门槛,则不会进行外推。 4. 为何从成人数据推断小儿期使用数据?
成人儿科数据的外推法可以增加医疗器械的供应,并适当贴上标签,支持安全有效地使用儿科,从而有利于儿科病人。酌情推断利用现有的临床数据,便利使用现有的相关数据,这些数据可能有助于了解儿科中的器械性能。这与贝叶斯人从一组人口或数据集借款的概念相似(例如:后得出关于另一人口的结论(如儿科有效性或安全性)11。 成人数据的外推法仅限于在成人和儿科病人中,疾病或病情过程以及该器械的影响十分相似的情况。例如,对在成年人中造成腹内动动动动脉的器械的研究数据,可以使人们深入了解这些器械对年龄之间的儿科病人的效果。
进行儿科临床试验,以支持器械的儿科指示,这涉及许多潜在的挑战。
• 可能分散的幼科人口规模较小,分布分散,导致人数较少(试样规模小)。 • 入学和同意程序存在挑战,可能延长进行临床试验所需的时间。 • 与成年人相比,儿童及小儿科亚人口在病理生理学、生理学、解剖学和人因方面差异更大。 • 用于测试或确定代孕结果措施的参考样本可能需要大量血液,过多,无法安全地从新生儿或幼儿处获得。
至少部分由于这些挑战,相对较少的器械具有儿科特定标志和标签。然而,成人器械的非标签使用,不给信息贴上标签,指导在儿科病人中安全有效地使用,也并非罕见。酌情利用现有临床数据,可减少今后进行大型儿科临床试验的需要,办法是加强其他科学证据,支持合理保证儿科人口安全和有效性。外推法可能鼓励工业界提供性能数据(例如,小儿科病人的台架数据和补充临床数据),以支持儿科指示,即便儿科数据有限,通过提倡为小儿科病人使用适当标签,可以减少不安全的非标签用途。一种促进安全和有效使用儿科药物的器械的信息标签最终对病人有利。 5. 从成人数据中借款的实力
外推法使申办者能够利用成人数据,支持证明合理保证有效性,并可能证明用于儿科使用的医疗器械的安全性。现有成人数据提供的定量信息可以两种方式之一纳入,成人数据可以替代儿科数据。另一种办法是,成人数据可用来在一个统计模型中补充儿科数据。有可能加强现有有效科学证据,以证明儿科(子)人口的有效性和/或安全性。这类数据来源的组合在统计文献中被称为“借款力度”(Carlin & Louis,2009年)。
12 Carlin, B., & Louis, T.(2009). Bayesian数据分析方法,Boca Raton, FL:CRC出版社。 未来儿科研究的样本规模可以提高。 借力的确切模型可能因个案而异。然而,对所有模型而言,杠杆作用的程度部分取决于借款数据与将要收集的任何儿科数据之间的相似性。
借债的程度也可能因临床判断而有所减缓,而统计模型本身并非隐含这种判断。这可能包括考虑数据的质量、人口的具体情况和研究,以及这些数据是否意在证明安全或有效性(或两者兼有)。 成效和安全在一项研究中往往有不同的终点评估。此外,研究设计可能因不同终点而不同,或者儿科人口在安全性和有效性方面可能有不同的考虑。因此,在决定是否适宜进行外推时,安全考虑与有效性无关。第6节提供了更多详细资料,说明作出推断决定所需的重要信息。
来自成人的现有临床数据和一些非临床研究可能提供有关器械安全的信息,这与儿童面临的风险有关。对于某些器械而言,成年人和儿科病人的行动机制预期类似。非临床形式的科学证据可能提供一些信息,说明与安全器械功能有关的许多器械性能特征(如临床前科测试,)工程模型、计算机建模或其他非临床数据)。 然而,仅使用非临床数据作为安全方面有效科学证据的依据,预计极为罕见。同样,成人现有的临床数据可以提供与儿童风险相关的器械安全信息。 根据目标人口之间的异同性质以及现有数据的质量,可能需要对儿科病人进行更多的临床研究,以补充现有数据,提供关于器械安全的有效科学证据。
可考虑用于外推的现有数据来源类型包括(但不限于)来自各种临床调查的数据(例如:随机控制试验、单臂研究以及任何个人治疗臂、历史临床数据、参考样本和出版的文献。 5.1 完全和部分推断
现有的临床数据可以全部或部分地加以利用,通过统计模型,支持在儿科病人中合理保证安全或有效性。
• 全面外推法:直接使用现有临床数据(即:未来儿科临床数据,以支持确定对儿科器械有效性或安全性的合理保证。预计最终点完全外推时不会出现任何预期的儿科临床数据,但是,与任何PMA、de novo或HDE一样,FDA将与其他数据来源如虚拟病人模拟、轮椅数据、机械模型、文献研究或案例报告一道考虑这一点,作为进一步有效科学证据,证明在预定的儿科亚人口中有合理保障的安全和有效性。鉴于成人病人和儿科病人之间可能存在差异,对现有临床数据进行全面外推,以证明安全性,预计这是少见的。 • 部分外推法:现有数据通过统计模型与儿科数据来源或未来的儿科临床数据相结合,以支持证明对儿科器械的有效性或安全的合理保证。预计建立这样一个统计模型需要具备测量的变量,这些变量将有助于将成人成果与儿科成果联系起来。如果数据来源中没有必要的变量,部分外推可能不合适。如果确定该模型是适当的,那么从该模型得到的推论可用于支持儿科指示。
全面外推需要实质性等同地信任成人数据的相关性和质量,因为这些数据将成为唯一的临床数据,以支持该器械在儿科病人中的有效性和可能的安全性。部分外推法还要求信任成人数据,具体而言,即相信成人数据与儿科病人的预期情况相似。此外,由于部分外推(或借款)的实际程度将在收集儿科数据后确定,对外推法最终是否适当进行了一些核查。如果最终不宜进行外推,那么儿科数据必须足以支持市场批准。本文件第6节介绍了用来确定现有临床数据来源是否完全或部分用于推断有效性的借贷对象的方法,安全,或两者兼有 儿科人口。 5.2 有效性与安全之间的外推法
FDA认为,现有的临床数据可以酌情外推,以支持有效性或安全性,或医疗器械中的两种数据兼有。由于与有效性有关的终点可能不同于特定研究中的安全终点,而且由于数据的质量在某些情况下可能不同,是否为安全或有效性(或二者兼而有之)推断现有数据的决定是独立作出的。 例如,在医疗器械方面,在某些情况下,FDA(根据第6.1节流程图)可以得出结论,认为充分推断成人数据对有效性是适当的,但是,在儿科人口中仍然需要进行安全研究。
由于成年病人和儿科病人之间的生理差异可能影响器械安全,而且设计和提供综合安全评估的临床研究在设计和动力方面的固有困难,预计安全外推法比有效性外推法少见。事实上,如果对有效性的外推法没有正当理由,那么对安全性的外推法也很可能没有正当理由。然而,我们认为,在有些情况下,安全外推法可能适合于支持儿科指标。将在考虑外推数据时,将结合所有证据来考虑是否支持对安全和有效性的合理保证(或对HUD的潜在利益)。 6. 儿儿科外推计算决策程序
本指南文件中所述的外推法提供了一个框架,用于审议现有临床数据的外推法是否适宜于支持儿科指示,如果有的话,在什么程度上。
外推法是否适当在很大程度上取决于三个主要因素:(1) 现有成人反应数据和/或人口特征与预期的儿科亚人口相似;(2) 成人数据在研究设计、数据收集和测量方面的质量;(3) 是否可利用外推数据公平和负责地决定是否对安全和有效性有合理的保证(或可能的好处),广泛而言,可能影响数据质量的因素包括研究设计、数据收集和测量,这些数据的适用性,同时考虑到目前治疗的疾病或条件的实践标准。
当确定相似和质量都足够高时,更确切地说,现有数据可以被适当考虑,用于对预期的儿科亚人口进行外推。如果相似性或数据质量都不高,则现有的成人数据可能不适合用于外推目的。
6.1 儿科外推法决定树
以下决策树(见下文图1)可供申办者和FDA审查工作人员用作工具,帮助确定现有临床数据的外推法是否合适,以及,如果有的话,外推法应是完全的还是部分的。
请注意,决策树中所述的方法旨在帮助确定在特定情况下是否可以考虑外推法。决定树得出的结论是,可以使用外推数据并不一定意味着这些数据将支持对PMA, de novo, de novo,的核准决定。如果确定现有数据可以某种方式外推以支持儿科指示,外推数据将与支持或不支持安全和有效性的合理保证(或可能的好处)的所有证据一起考虑。(《汉城发展倡议》)。
决策树的一般做法是首先考虑所治疗的病情是否在预定的儿科亚人口中发生,如果发生,那么,现有成人数据或其他外推数据是否与该条件和/或该器械的影响有关,是否与预期的儿科亚人口有关。相关数据的一个潜在(或许随时可得)来源是,事先对成人指示器械进行临床研究。如果这些成人研究的终点与儿科人口关心的首要终点相似,那么这些研究可能与外推法有关。如果从任何以前的成人研究中都无法获得相关数据,则不应使用外推法。 其次,考虑成人数据与儿科人口中可能看到的数据相近的程度。预计器械特性、病人特性、或确定成年人口与预期的儿科(子)人口之间的疾病特征?如果预期有差异,推断可能不合适。这些差异可能导致预期器械效果的高度不确定性,以致成人数据无法支持儿科指示。另一方面,如果这种差异最小,可以用数据中的共变或代位变量解释,部分外推法可能是适当的(见第9.2节)。如果成人数据的质量足以以成人数据代替儿科数据,那么完全外推法可以是一种选择。
安全推断的决定和有效性推断的决定是通过分别对其中每一个因素通过决策树来作出的。在树上,有些项目将保持不变,供其中任一决定使用。例如,在考虑是否为了安全、有效性或两者兼而有之而推断时,成人和儿科人口之间病情发展和器械特征的异同因素可能是一样的。然而,在考虑先前研究的安全或有效性组成部分时,与这些终点有关的数据端点和质量可能有所不同。 图1. 小儿儿儿科外推法决策树
- 请注意,如果方框C中所有五个问题都回答“否”,C的回答方向是“否”。 五个回答“是”,C的回答是“是”。 ** “机构仅依靠有效的科学证据来确定是否有合理保证器械是安全有效的。有效的科学证据是来自严格控制的调查、部分控制的研究、研究和客观试验的证据,而没有相应的控制,由合格专家进行的有据可查的案件记录,以及使用市场器械的人类大量经验的报告,合格专家从中可以公平和负责地得出结论,在使用条件下,可以合理保证器械的安全性和有效性。21 CFR 860.07(c)(1)和(2)。”
《儿科外推法决定树》中的问题,是确定成人儿科指示数数据外推法是否适当时应考虑的指南。这些问题旨在促进FDA审查工作人员与申办者之间的讨论,同时促进FDA审查工作人员之间的一致。应在器械议定书规划的整个阶段与FDA工作人员讨论任何类型的外推法的考虑。强烈建议利用提交前路径来探讨这类备选办法。 13 可能需要进行上市后监测研究,特别是在FDA工作人员和器械制造商商定全面推断安全数据的情况下。 6.2 《儿科外推法决定树》中的问题
本节更详细地介绍利用儿科外推法决定树中的问题就外推法是否适当作出决定的情况。前两个问题被问到确定是否应考虑外推法。 在树内,这些问题被称为“相关性”问题,因为它们涉及成人数据是否与外推法相关。
问题A:治疗的疾病或有关情况是否发生在小儿科(子)人口中?
如果回答为否,则成人数据的外推法不合适。如果回答为是,则接着回答问题B。
问题B:现有数据来源中是否有一个终点可以衡量与预期的儿科(子)人口有关的器械效应?
为了有信心地从成人数据中借用数据,应当有:(1) 在成人数据中测得的变量与预期要测量的作为预定儿科人口主要终点的成人数据相同,(2) 现有成人数据中计量的变量,与预期在儿科人口中计量的主要终点充分相关。就后一种情况而言,可以使用可靠而有效的模式,利用成年人口的终点(参照)儿科人口的终点。应当从先前的调查中确定该模型的可靠性和有效性。一种可能性是,在成人数据集中使用一个经证实的替代端点,该端点被证明可以(参照)不同的(也许是较长期的)端点。例如,用于治疗糖尿病的器械可能依赖经验证的成人和儿科代孕端点,如血清葡萄糖糖水平或HbA1c,以测量实际器械结果。
如果对问题A和B的答复是肯定的,则沿着决策树继续,下面五个问题作为一组问题处理(问题C)。在树里,我们将这些问题称为“一等化”,方框C中的问题问成人和儿科人口之间是否有差别,或每个人群的器械特性差异,可能影响安全和有效性
13,0 和 6.pdf 。
为确定该器械在成人和儿科人口(或儿科子人口)之间是否足够相似,其有效性或安全性是否足够相似;器械效果的方向和大小应当考虑在内。 器械效果对结果的方向应该与人群相同。指向器械效果 我们的意思是 如果器械对成年人有利然后,它也应为研究的终点预定的儿科人口带来好处。就规模而言,各人口群体之间的获益应该相似(不一定相同)。 应根据具体情况,对不同人口规模的相似程度进行评估。
在许多情况下,旨在造福成年人口的器械也有利于儿科。例如,意在消除成人伤口的缝合线可能对儿科伤口产生类似影响。因此,器械效果的方向是一样的,效果的程度相似。或者,一些旨在使成年人口受益的器械不能使儿科人口受益,甚至可能恶化儿科病人的状况。例如,用于成年人损伤关节的器械在儿童身上可能被认为具有同样的含义;然而,由于儿童没有闭着的生长板,该器械可能会给仍在积极成长的儿童造成严重问题。因此,器械效果的方向不同,效果的程度不是考虑外推因素。
在从成人病人到儿科病人的外推法中,差异往往会增加统计推论的不确定性。如果所有五个问题都回答“否”,要么是为了安全或有效性,要么是为了两者兼而有之,如果成年数据质量足够高,则可以考虑全面外推法。然后,审查小组应确定成人数据是否通过重新审议对内部问题的答复,为部分外推提供有用的信息,以便进行部分外推,从而确定成人数据是否提供了有用的信息。 方框C以及任何其他重要资料。
问题框C.
问题C-1:该器械是植入还是与身体接触,如果是,植入的地点或持续时间在成人和预定的儿科(子)人口之间是否有所不同,以致于该器械的安全或有效性可能会受到临床上有意义的影响?
如果植入的地点或持续时间不同,而且预计影响器械的安全性或有效性,那么全面外推可能不可行。然而,如果成人数据的质量足够高,统计和临床模型可以说明差异,则部分外推法可能仍然可行,FDA可以公平和负责任地使用这些数据,得出这种器械的有效性和(或)安全性有合理保证的结论。 问题C-2:儿科和成人使用的器械特性之间是否有差别,它们可能以具有临床意义的方式对小儿科(子)人口的安全或有效性产生影响?
例如,有时必须进行器械改造(例如设计、材料和使用机制),才能在儿科人口中使用器械。只要这些修改能够以临床上有意义的方式影响器械的安全或有效性,这个问题的答案将是是肯定的。可能的差异可能包括但不限于人因问题的差异(如自我管理与监护人的管理),体外诊断器械、能量、输送、器械功能、体积、性能、性、性能、性或器械材料。这一问题还涉及临床前或临床检测的条件是否在成人和预定的儿科(子)人口之间有所不同,以及该器械是否需要随着时间变化以适应生长和发展。有时器械特性和病人特性相互交织。例如,如果器械的正常值(诊断值)或性能(治疗性)取决于身体测量或独特的生理,而成年和预定的儿科(子)人口不同,然后器械测量可能有所不同。
如果对问题2的答复是“是”,那么全面外推是不可行的,但是,如上所述,部分外推在某些情况下可能仍然可行。
问题C-3:打算使用的儿科(子)人口是否具有独特的特征,在用于小科(子)人口时,如果临床上有意义地使用该器械,会影响其有效性或安全性?
有些器械可能需要特殊考虑,只影响小儿科病人;例如:
• 用于体外血清诊断器械,• 治疗性药物监测器械的药物剂量或代谢差异不同人群之间长期毒性差异) 成人与儿童之间的动因或生理可能有所不同,从而可能影响对测试结果或治疗方式的解释,最终影响器械在各人群中的有效性或安全性。
例如,病人特征可能影响对关于器械有效性的数据的解释,即表明体重减重的器械。在这种情况下,青少年和成年人的体积和/或体积可能不同,可能影响对器械效能的评价。重量增量可归因于正常增长,而对于超重成人而言,重量增量更可能表明该器械未能产生预期效果。
如果对问题C-3的回答是肯定的,则全面外推可能不可行,不过,如上所述,部分外推在某些情况下可能仍然可行。
问题C-4:成人与小儿科(子)人口之间在疾病特征方面是否有差异,这些差异可能以具有临床意义的方式影响小儿科(子)人口的安全或有效性?
对于一些器械,成人与儿童之间可能存在疾病特征的差异,这些差异极有可能影响器械的性能或对试验结果的解释。疾病特征的流行程度或严重程度可能因成人和儿童而异,或者疾病自然过程可能因病而异。诊断器械可以表明儿童需要不同于成年人的医疗干预,因为每个人口认为安全的分析水平可能不同。
如果对问题C-4的答复是肯定的,则全面外推可能不可行,但如上所述,部分外推在某些情况下可能仍然可行。
问题C-5:成人与儿科(子)人口之间是否有其他差别,它们可能会以临床上有意义的方式影响小科(子)人口的器械有效性或安全性?
这个问题可以考虑前四个问题没有解决的其他分歧。
如果对方框C中问题的答复都是“否”,如果成年数据质量足够高,那么可以考虑全面推断,并且可能不需要任何儿科数据来考虑批准儿科指示。
研究设计和取样计划是可能影响数据质量的因素,登记或单臂研究的质量低于随机控制(和盲目)试验的质量。 登记册或单臂研究的答复可能偏向于这一器械,因为研究对象知道他们正在接受一种新治疗,他们希望这种治疗比目前的护理标准更好。允许研究对象选择自己的治疗武器,而不是随意将其分配到治疗中,也可能存在类似的偏见。临床调查员以及美国食品药品监督管理局工作人员——医疗器械枢轴临床调查设计考虑,2013年发布15。将研究设计在一般质量上进行比较,并代表着FDA关于这一专题的拟议方法。
如果对方框C中的任何或所有问题的回答“是”,然后,关于部分外推法是否适当的决定将取决于能否获得一些预期收集的儿科数据,以及/或者能否构建一个适当的统计模型,以便从成人数据中借取力量,可靠地(参照)儿科结果。如上所述,统计模型可用于将相关成人数据和儿科数据结合起来,以提高儿科研究得出的精确推论。这些模型可以说明决策树中查明的差异(讨论情况见第7节和附录B)。借用或外推数据有可能被某种能力用于公平和负责地得出结论,即对器械的有效性和(或)安全性有合理的保证。如果确定现有临床数据无法在某种能力中公平和负责任地使用,从而得出有合理保证有效性和(或)安全的结论,不应考虑外推法。
必须重申,成人和儿科人口之间的预期差异可能要到儿科研究完成之后才能实现,如果建议进行一项研究。因此,部分外推的实际程度在获得数据后确定,统计模型适合成人和儿科数据。
如果小儿科外推法树没有涉及其他特定器械或疾病的问题,可以协助FDA审查小组进行审查,这些问题也可以在树上的问题C-5下审议。这些情况可能更为复杂,需要FDA审查小组与申办者进行深思熟虑的合作,以确定外推是否可行。某些领域的数据借款可能实现,而发起方可能需要收集其他领域的数据。 举例而言,附录A。 7. 限制外推法的因素
本节叙述一系列一般因素,有助于确定外推法是否适当以及在何种程度上适当。
可能排除任何成人数据外推的因素包括但不限于下列因素:
• 对儿科疾病或病情知之甚少。
15 可在#0## • 该器械未经FDA批准或为成人清除。 • 不能直接借用终点。 • 统计模型不能说明差异。 • 人因和增长可能影响儿科病人的安全(成人不存在这些因素)。 • 无法为目标儿科人口或亚人口编写适当的标签。 • 医学实践已经改变,因为最初批准该器械后,历史数据可能与未来收集的数据不同。 • 不能保证适当减少风险。
可能将外推限制在部分程度上,从而要求未来对儿科病人进行研究的因素包括但不限于以下因素:
• 儿科(子)人口与成人现有数据之间的年龄差异太大,难以推断风险或有效性的相似性。在这种情况下,也许更宜将年龄推至接近成年人平均年龄的儿科年龄。例如,将青年成人数据推断为青少年的表示比对新生儿的表示更为合适。 • 其他辅助儿科数据已经过时,可能不能适当反映目前的治疗趋势和做法。 • 成人和儿科(子)人口之间存在重大差异,因此成人数据不能取代未来儿科研究的数据,不能以公平和负责任的结论取代该器械在儿科人口中的安全性和有效性的合理保证。
这些因素中是否有任何因素可以排除外推法或部分限制外推法,取决于预期差异如何影响新研究可能得出的结论。 8. 外推数据不确定性
外推法确实增加了FDA对器械有效性和安全性的评估的不确定性。尽管统计模型可以用来说明观察到的差异并提高推论的精确度,但还存在一些不确定性。这种不确定性的程度取决于这两个人口之间的差别和数据的质量。FDA认为,在确定获益-风险时,这种不确定性是一个因素。 应参考FDA的 " 工业、美国食品药品监督管理局工作人员因素指南,以考虑在医疗器械预先批准和De Novo分类中确定利益风险时如何考虑利益风险 " 16 ,以了解在考虑器械批准时如何在利益风险框架内权衡外推数据。由于在使用借用数据时可能存在更大的不确定性,因此可能与独立的儿科研究相比,其份量可能不相同。
不论采用何种方法,只有在能够支持合理、合理的情况下,才允许外推法。根据有效的科学证据,就医疗器械的有效性和安全性得出科学可靠的结论。 9. 外推法统计方法
当确定使用外推法是适当的时,申办者可能有若干选择,可以选择如何推断成人数据。现有备选方案可能取决于是否有必要和可行,对儿科病人进行预期研究,和/或能否以其他方式获得足够可靠的儿科数据,例如,从申办者以前进行的研究、文献研究或儿科登记册中获得的数据。
各种研究中现有的许多借款强度方法都采用贝叶斯统计方法,这种方法主张在积累证据时从证据中学习。 贝叶斯统计利用拜斯的理论,将先前的信息与诸如主要终点等利益关系数量的当前信息结合起来。其想法是考虑以前的资料和当前研究结果,作为连续数据流的一部分,每次获得新数据时都更新各种推论。先前的资料通常来自以往可比研究的结果,因此,贝叶斯方法完全适用于先前成人研究的部分外推法。 参考FDA2010年发表的 " 医疗器械临床试验中使用贝叶斯统计指南 " 17。以便介绍和更详细地介绍贝叶斯统计在医疗器械研究中,包括贝叶斯层级模型研究中的情况,附录B提到其他方法。虽然我们具体提到一些方法,但FDA可以考虑申请人建议的替代方法。 可以使用贝叶斯方法,直接的先于先于至先于别处的推论可能不适用,因为这一分析需要将先前和当前数据合并在一起。
16 “在医疗器械上市前批准和新分类中确定利益风险时考虑工业、美国食品药品监督管理局工作人员因素指南”,可查阅见 FDA 官网。
研究 研究
通过以前研究的“借款实力”(信息),在新的研究中,贝叶斯等级模型可以增加有效样本规模。随着研究结果差异的缩小,各研究之间借用了更多的信息,新的(小儿科)研究可能需要较小范围的样本。典型的等级模式可能分两个层次:病人一级和学习一级。在两个层次的结构中,研究具有不同但相关的治疗效果(例如,治疗和控制组之间的平均差别)或平均结果。这些研究之间的关系被称为 " 可交换研究 " ,并在FDA上文提到的 " 医疗器械临床试验中使用贝叶斯统计指南 " 中更详细地描述了数学定义。可交换研究的一个实际定义是,人们不能仅仅通过研究研究结果来区分研究,因为没有任何先知的预感意味着一项研究取得了比任何其他研究更好的平均器械结果。就两级等级模式而言,研究治疗效果或方法可以互换,病人可以在研究中互换。必须指出的是,不能假定病人可以集中进行各种研究。
可兑换性的假设有利于以等级模式跨类学习的借款。从统计学上讲,可交换性意味着,每项研究中答复的可变性(不同程度)与各研究中答复的差异相当(相似程度)。 这一假设可能不值得推断,因为成人和儿童可以对待遇作出不同反应,因此,各项研究中的答复可能与每项研究中的答复大不相同。如果情况属实,那么一种较弱的可兑换性形式(部分可兑换性,第9.2节讨论过)可以维持。最终,借款的实际程度将取决于模型内的数据。如果观察到器械效果在成人和儿科研究之间有差异,那么这些研究不会相互借多少钱,外推法的范围将受到限制。
为了确定研究是否可能具有可交换器械效果,FDA审查工作人员和申办者应查明研究中可能妨碍可兑换性的差异。它们应比较以前的研究报告和拟议的研究,以确定相关因素的相似性,其中包括:
• 病人人数,包括人体测量测量,• 病人是否有能力遵守安全有效使用器械的指示
FDA的临床医生和工程师以及申办者评估可兑换性。发起国应准备讨论不同研究的可互换性或部分互换性。即使上述任何因素(或其他因素)的差异限制或排除成人研究与拟议的儿科研究完全可互换的假设,部分可兑换性仍可能保持不变。但是,如果已知的已查明差异与一个或多个已计量变量相关联,且已计量变量在人口之间存在足够的重叠,可对等级模式进行调整,以便在考虑到这些变数后,研究仍可互换。下一节概述在成人和儿科研究有差异影响研究结果时经常使用的调整。附录B提供了更多的统计细节以及其他调整办法。 9.2 与器械结果有关的与年龄有关的共同变数
如上所述,可能存在一种或多种差异,可能妨碍成人和儿科研究之间可互换性假设。如果能够查明和衡量这些差异,那么,用等级模式来说明这些差异是直接的。在完成这项工作后,我们可以说,研究是可以交换的,但某些变数的衡量差异除外。这些差异往往与病人的规模或持续增长有关,一个简单的例子可能是新的假体。假体的有效性和安全性可能因病人的大小或重量而不同。然而,在特定病人人数(例如身高)范围内,性能特征可能相同,无论病人是成人还是儿童。
FDA临床审查员和申办者必须查明与器械性能有关的共同变量,这些变量可能对成年人与儿童或青少年在结果上的任何明显差异负有责任。在查明与器械性能有关的潜在共变因素之后,第一步是确定共变因素如何影响研究的主要结果,以及病人的年龄与共变关系如何。已查明的共变体应有足够的成年人和儿科人口之间的重叠,以便共变体与学习结果的年龄之间的关系能够跨越不同人口群体。
例如,其影响与荷尔蒙水平有关的器械对成年人的影响可能与儿童的影响大不相同,因为他们的荷尔蒙循环水平不同。如果将病人分为低、中和高激素水平,那么在每个类别中,成人研究可以与儿科研究互换。假定荷尔蒙水平与该器械的效果高度相关,申办者很可能掌握成人循环激素水平的患者水平数据。儿童病人一级的信息将使申办者能够建立一个模型,将血液中的激素水平与结果联系起来,并因此以荷尔蒙水平为条件 来承担可交换性。 “调节”是指除荷尔蒙水平外,成人和儿童之间没有已知的(和衡量的)差异,从而可以确定结果属于成人或儿科病人。如果有的话,这些测量的共变数也将加入模型。 模式的结构将由发起人和FDA商定。 此外,一旦获得数据,将对照数据对假设模型进行检查,以确保其仍然有效。
当需要预售儿科数据时,需要考虑若干适当的研究设计和分析,根据与收集数据的可行性有关的情况而定。美国食品药品监督管理局工作人员-设计医疗器械枢轴临床调查考虑, " 18 2013年发布。讨论与设计医疗器械研究有关的若干概念和原则。
本指南是FDA目前对这一专题的想法。
附录A. 外推法决定程序实例
本节中的例子旨在展示小儿外推法决定树的使用。这些例子不能(参照)FDA的决定,但可被视为指导FDA如何权衡外推现有临床数据以支持儿科迹象是否适当的指南。
A.1 " 充分外推法促进有效性的假设实例 "
建议为小儿科人口(2至21岁)标明用作胸膜漏气密封剂的凝胶。目前批准为成年人使用凝胶,以关闭在采用标准缝合术后肺炎露天剖析过程中出现的剩余可见空气泄漏;假设正在考虑从成人到儿科的有效性外推法。用于获得批准的器械效能衡量标准是,病人在施用凝胶后一个月的外科手术后仍没有空气泄漏。因此,决定树(A和B)头两个问题回答是肯定的。
该凝胶打算在同一地点用于两个年龄组的同一身体,时间大致相同(凝胶得到再吸附和排出)。此外,凝胶本身对于成年人与儿童没有不同的特点。关于凝胶的目的,成年病人和儿科病人的疾病特征(空气泄漏)相似。然而,空气泄漏的大小,因此所使用的凝胶数量,以及或许用于使用凝胶的注射器的大小,在成年病人和儿科病人之间可能有所不同。在这一例子中,FDA确定,这些差异不会以临床上有意义的方式影响儿科人口的器械有效性。事实证明,在将较小地区作为较大地区覆盖时,凝胶同样有效,注射器的大小与有效性无关。因此,对方框C的答案都是“否”,可以考虑为这一器械充分推断有效性数据。FDA可以决定,如果成人研究质量足够高,成人有效性数据可以取代未来的儿科研究(即全面外推)。
在单独评估现有数据是否可以外推以证明儿科人口中的安全性时,由于根据临床前测试结果,预期需要在这一人群中开展合作,因此,可能粘合的可能性被认为是令人关切的问题。因此,没有进行安全外推,建议单独进行儿科安全研究。 A.2 一个假设例子 部分外推法与被核算为Via模型化的人群之间年龄和关联年龄相关差异的假设
成人允许诊断器械,作为通过对特定被测量进行定量测量来诊断特定疾病或状况的辅助手段。用于诊断成人和儿童两者的药物也是这种药物。在成人研究中,该药物与目前使用的诊断测试进行了比较。通常被视为一种参考标准方法,以提供安全和有效性的合理保证。这一参考标准方法要求收集大量血液,要求说明两岁小的儿科病人的情况。使用参考标准方法作为儿科人口比较国被认为是一种不安全的选择,这是因为需要从幼儿身上收集大量血液。
当引用流程图来决定外推法是否适当时,显然,这种病情发生在成年人和儿科中,而且有一个与双方人口都相关的终点。尚不清楚从参照标准中获得的值在成人病人和儿科病人之间是否相同。 由于这些数值可能不同,因此该器械与参照方法之间结果的差异对成年人来说可能与儿童不同。 因此,将参考标准方法作为参照国而不使用参考标准方法的血量差异是打算学儿科人口的一个独特特征,可能对该器械的安全或有效性产生临床上有意义的影响。具体而言,使用参考标准的差异可能会改变诊断结果,而如果诊断结果错误,可能会影响病人的安全。因此,全面外推是不适当的,因此我们着手考虑部分外推是否适当。
例如,对成人和儿科人口而言,器械特性、器械矩阵和干扰物质被视为相同。人们还知道,成人和儿童预期参考标准值可以通过体积的计算加以校准,以便进行比较。与年龄可能相关的其他已测量的病人级变量。由于使用已测量变量进行校准是可能的,FDA和申办者同意,成人参考标准数据可以用统计方式借用,以加强儿科方面的预期参考信息。如果经校准的参考标准值在成人和儿科人口之间相似,可以借用更多的成人数据。因为观察到的成人和儿科人口之间的差异可以在统计模型中加以说明,外推数据可用于证明对器械的安全和有效性有合理保证。由于成年人提供的数据在研究设计方面质量很高,这些数据被视为可以进行部分外推的可行候选数据。
这个例子突出表明,从成人数据中借款不仅可以用于临床研究中的器械组,而且可以用于控制组或参考标准值。 在许多情况下,儿科没有控制或参照系统,但成人有控制或参照系统,如前所述,部分外推法在这些情况下可能使用。 A.3 部分外推法假设实例
假设一家公司希望向青少年提供一种指示,说明他们销售的X型器械用于治疗Y型病症。 该器械经批准用于成人。美国的上市前应用以及世界其他地区的营销应用中有一些成人数据集。现有研究中使用的终点与青少年人口所期望的终点相同。然而,成人被跟踪8个月,FDA建议跟踪青少年至少12个月。在器械的预期效能或安全性方面,各人口之间没有其他差异,因此,对方框C的答复是“否”。然而,由于八个月的成人数据不足以替代十二个月的儿科数据,因此建议不进行全面外推。
根据医学杂志上发表的有关该器械在成人中如何超过8个月的研究的更多信息,申办者能够从成人研究中借款,并利用统计模型(参照)12个月青少年的反应。 (参照)模型还纳入了一些未来收集到的青少年数据,为期12个月。因此,与统计模型相配的数据质量被确定为足以进行部分外推。然而,根据杠杆成年人数据,青少年研究的样本规模估计比否则要小。青少年研究完成后,将对该模型进行核查,以确保符合假设,而且借款确实适当。 A.4 不建议外推法的假设例子
A.4.1 由于数据质量不建议外推法的假设例子
未注明用于儿科用途的预修正器械。申办者在向FDA提交器械年度报告时,引用了个案研究报告,但申办者认为,这些个案研究表明可以使用儿科。在成人和儿科病人中,要治疗的疾病基本相同,用于评价临床结果的终点也是一样的。儿科和成人对器械的反应之间也没有明显的预期差别。 因此,对方框C的回答是“否”。
然而,可供推断的成人数据已有几十年的历史,医学实践和相关研究设计方面的考虑都发生了重大变化。尽管成年人和儿科人口有相似之处,FDA很可能确定,在这种情况下,成人数据的质量不足以进行全部或部分外推。
A.4.2 因相关差异不建议外推法的假设例子
考虑一种普通器械 指一种罕见的成人疾病申办者希望将这一表示扩大到儿科亚人群,因为这两个群体之间的终点相似。对器械干预作出反应的唯一差别在于儿科成长如何影响器械的安全性和有效性。 然而,可能需要拆除该器械或根据生长变化进行调整,这需要外科手术干预,给儿科病人带来额外风险。儿科发育对器械安全和效能的预期影响基本上未知,成人的临床经验有限,因此数据不足以可靠地为建模提供信息。部分外推是不可行的,因为成人和儿科人口之间的差异无法在临床上或模拟中加以说明。因此,在这种假设情况下不建议推断。 A.5 实际外推法实例
患有系统性、偏左、先天性心脏病的病人对医生构成重大挑战。这些病人可用的技术解决方案有限,没有为小儿科病人指明多少替代心脏阀门。商业上可以买到用于更换动脉和线性阀门的生物蛋白阀门,其尺寸可能不适合婴儿和儿童。
先天性畸形阀门的临床影响很大,而且往往是终身的。 治疗决定几乎总是受到迅速增长、积极生活方式和生物假体加速恶化的影响。小儿科阀的更换是一种高风险程序,涉及较高的手术死亡率、高手术率、高抗体、高抗药性。与接受同样手术的成年病人相比,发病率较晚。
手术死亡率高的原因是多重和复杂的。多数情况下,现有假体对孩子的解剖而言太大,导致手术转诊延迟。在进行手术时,往往需要采取更多步骤,扩大植入地点,以容纳假体。
对成年病人定期进行临床研究。然而,由于以下几个原因,婴儿病人通常被排除在心脏阀的替代试验之外:
• 由于儿科心脏阀的更换是相对罕见的外科手术,因此,需要更换心脏阀的病人数量有限,• 儿科病人经常有?• 共同发病使研究的不利事件简介难以理解,• 在更换阀门后,小儿病人继续增加,• 确定病人人数的统一性对于实现以下目标极具挑战性:重新导致长期学习招聘
下面我们追踪使用决策树对成人数据进行外推的方法,从有效性开始。首先,该疾病被确定为与成人一样的儿科疾病。此外,在儿科研究和成人研究(决定树问题A和B)中,有效性的主要终点相似。 因此,成人数据被视为相关数据。
儿科病人的心脏阀被植入 与成人的同一地点由于正常的儿科病人增长,一个儿科病人的植入期将缩短,因为植入期为特定尺寸。这可能影响儿科使用器械的有效性,因此,对方框C中问题1的答案是“是”。 此外,儿科医生特有的最重要的病人特征之一是,病人在更换阀门后继续成长,需要额外操作才能植入更大的阀门,这种差异也会影响有效性。问题3也回答是肯定的,因为儿科病人的增长会影响心脏阀门的功效。 因此,在功效方面有一些差异。
然而,这种差异可以用与阀门尺寸而不是与年龄本身相关联来临床解释。现有大量相关成人数据,其质量足以满足兴趣大小和职位(大气、空气、水、因此,可以纳入阀门尺寸之间的临床关系,将位置和器械有效性纳入统计模型,可用于外推法,能够满足有效科学证据门槛值并用于支持成效确定的数据。 因此,认为部分外推法是合情合理的。当与所借成人数据相结合时,可能足以证明拟议儿科指示器械的临床有效性。
在评估是否可以利用现有数据推断安全性时,与使用儿科器械的主要区别是,在更换阀门后病人的生长需要额外手术才能植入较大的阀门。因此,对方框C中问题2的答复将是“是”,这使儿科病人面临额外的手术,这构成一种递增的风险。因此,有必要有足够的安全数据来评价儿科病人的这种递增风险。FDA的结论是,未来登记确认有效性的儿科病人人数也足以评价安全情况。此外,建议进行批准后研究,以评估该器械在儿科病人中的长期安全和有效性。
这个例子说明如何利用现有的成人相关临床数据,以达到有效科学证据的门槛,加强新的儿科数据。与已经汇编的安全证据一起考虑时(如临床前试验、工程模型、(b) 未来儿科研究得出的数据,使用了适当的部分外推法,以支持对新的小儿心脏阀门的安全性和有效性的确定。 附录B:外推法统计模型的详情
在本附录中,我们进一步详细说明了为部分外推法而可采用的统计模型。部分外推法的目标是从成人数据中借取力量或信息,同时仍然考虑到成人和儿科人口之间的重大差异。基准特征的核算是区分不应视为可交换的研究的一种常见方式,上文已对此作了说明。如果有多种成人研究可以借,然后在两级等级中再增加一级,将研究分组包括在内,可能会进一步减少成人和儿科研究之间的借款,而不应将两者放在同一级别上。
我们采用一种简单的三级等级模式,然后概述其他可能的借款力方法以及方法的利弊。如第9节所述,FDA可考虑申办者建议的替代方法,或提出本指南文件未包括的方法。 B.1. 三级等级模式
在拟议的三级等级模式(见图2)中,三级涉及两个病人(成人和儿童),成人教育是相互交换的,儿科研究是相互交换的。为了便利成人和儿科研究之间的借款,假设两个病人群体之间可以交换对最终利益点的器械影响,它们就具有联系。在知道器械将产生何种效果之前,假定如果有证据表明该器械对人群产生影响,无法确定是成人还是儿科人口。 图 2. 三级等级模式结构模式结构实例:在病人人口中的研究具有不同但相关的影响
在图2中,病人在关注的端点上以其值(y)表示,在研究1、研究2中的N2和研究3中的N3中,有N1病人。成年人口编写了第1和第2期研究报告,儿科人口编写了第3期研究报告。假定这两个病人口来自病人口中共同的超人口。这一数字还包括未来儿科人口儿科病人的一个分支。不仅能够借力来估计个人学习手段及其人口手段,但也有可能使用贝叶斯(参照)分布估计儿科人口新儿科病人的(参照)值。贝叶斯后验预测分布是一个未知结果的分布,今后可能观察到。它基本上是有待观察的结果的后继分布(Carlin & Louis,2009年)。 B.2 与器械效果或结果有关的年龄相关共同变数
上文图2高度简化,因为它假定各患者群体之间没有影响该器械安全或有效性的差异。与两级模式一样,在实践中,可能存在一种或多种差异,可能妨碍成人和儿科人口(等级体系中的第三级)之间的可交换性假设。如果能够查明和衡量这些差异,在模型中直截了当地说明这些差异。从根本上说,该模式将规定人口可以交换,但某些变数的衡量差异除外。 在试验期内,差异可能是静态的或动态的(时间变化),这些差异往往与病人的规模或成长有关。模型的结构应由发起方和FDA商定。
第1级:患者(y)在研究范围内可交换的学习; 第2级:患者群体可交换的学习; 第3级:患者群体可交换的第1级:第2级:第3级:成人儿科研究 1 研究 2 3 y1,y1,n1,y3,n3,y2,y2假设模型将与数据核对,以确保其仍然有效。 第9.2节还讨论了共同变换会计。
B.3 单一成人研究的外推法
在从成人学习中推断出来时在一项分析中先进行若干项研究,以便于更精确地估计儿科中的器械效应,这样做是有好处的。 然而,通常情况下,只存在一次成人前研究。虽然上述例子借用了两项成人研究,但如果有一份成人前一次研究,可以使用类似的方法。FDA的 " 医疗器械临床试验中使用贝叶斯统计指南 " (2010年)讨论了使用巴伊斯等级模型的限制,并进行了一项前期研究。如第9节所述,必须指出,虽然直接的先于别处推断是贝叶斯统计的基石,在应用儿科外推法时,可能不适当,因为它假定儿科和成年病人可以交换。 也就是说,分析将以前和现在的研究汇集在一起。如果使用这种方法,通常会以某种方式对成人以前的情况进行调整,以免病人聚集在一起(例如,通过使用之前的权力,不久后讨论)。
若干作者制定了方法,将单一历史研究作为先前资料纳入贝叶斯模式,历史研究的权重因历史研究的相似性而与历史研究的重重和目前所收集的研究数据相似而不同(例如Hobbs等人,2011年)其中一些方法有类似于等级模式的局限性,也就是说,必须利用信息相当丰富的前科来描述历史研究与当前研究之间的关系。然而,在概念上,先行说明可能比分级模式更容易。
在有限的情况下,可以合理地预先按百分比说明从以前的成人数据集借款的数额。电源前置法(Ibrahim和Chen,2000年)使用从先前数据向电源上升的可能性构建的电源在0到1之间的前置电源(Ibrahim和Chen,2000年)。电源表示先前数据的下限加权值,因此0.5的电源意味着50%的先前可能性信息被借用。不幸的是,当电力必须提前固定时,它不能根据后来观察到的新的儿科试验数据而改变。在实践中表明,这种数据有可能确定借款数额,但实际成效有限(例如,见Hobbs等人案的讨论,第12段)。2011年。 B.4 外推法的附加方法
虽然本文件介绍了贝叶斯方法,但非贝叶斯方法也可以用来提高借款能力。等级模式的结构并非本质上的贝叶斯式,可以使用,无需解释后期概率。然而,在许多情况下,总体结论将保持不变,而且贝叶斯人对事后概率的解释往往更容易理解。
如上所述,如果只进行一项成人前观察研究,贝叶斯等级模式可能难以使用。研究之间的差异必须预先规定(和之前功率的预定功率参数一样),一旦进行儿科试验,不能改变这种试验),或必须事先说明研究间的差异,进行儿科研究后,有可能限制其实现的数值范围。在这种情况下,使用事先规定的贴现信息资料可能更为适当,并建议申办者与FDA进行讨论和达成协议。
除了等级模式之外,还可以使用成人数据外推法的适应性分数方法(Rosenbaum & Rubin,1983年;Yue,2007年、2007年、2012年)。在儿科和成人口的同系同系物之间有足够的重叠的情况下,可使用偏差分数来调整不平衡。对象的偏好分数是该对象在临床试验中被分配给治疗组的概率,而不是分配给控制组的概率,以一组已测量的基准共变数(但不以已测量的结果变量为条件)为条件。在随机试验中,按1:1随机计算,这一概率按定义为0.5,与任何共变情况无关。在非随机化研究中,概率往往取决于观察到的共变情况。如果仅取决于观察到的共变体,那么对于这些共变体的相同数值,两个对象被分配到处理组的概率相同。对于对控制进行治疗的概率相同的一组对象,对治疗效果的估计将是不带偏见的,就像在随机试验中一样在加权或对称分析中计算偏差分数后,可以得出对治疗效果的总体估计,尽管有不平衡的共变分布,但这种估计是不偏不倚的。
如果成人和儿科病率分数之间的重叠较少,利用基于偏差分的回归调整,可以得出器械效应的总体估计值。一般而言,这一调整与9.2(与器械结果有关的年龄相关系数)和B.3(单一成人研究的外差)节所述调整相似。
偏差分是所有测量基准共变数的单一表示。单维表示使建模容易使用,但模型的形式可能更难以从一种简易措施而不是从个别的共变体中确定。此外,也没有简单的方法来解释等级模式可以纳入的跨研究的可变性。
参考参考资料
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Carlin, B., & Louis, T.(2009). Bayesian数据分析方法,Boca Raton, FL:CRC出版社。
Hobbs、B.P.、Carlin、B.P.、Mandekar、S.J.和Sargent、D.J.(2011年)。在临床试验中适应性地纳入历史资料的等级相称和权力先前模式。
Hobbs, B., Sargent, D., & Carlin, B. (2012年):使用一般和通用线性模型将历史信息纳入临床试验的配套前科。 贝叶斯分析,7,1-36。
Ibrahim、J.G.和Chen、M.H.(2000年),《回归模型先前电力分配》。 统计学,15(1)、46-60。
Rosenbaum, P. R., & Rubin, D. B. (1983年)。 在因果关系的观察研究中,倾向性评分的中心作用。
Yue, L.Q.(2012年):在利用倾向性分数设计比较观测研究时,考虑到监管因素。《生物制药统计期刊》,22(6)、1272-1279(8)。
Yue, L. Q. (2007年),《关于将倾向性分数分析应用于非随机医疗器械临床研究的统计和监管问题》(2007年)。《生物制药统计期刊》,17, 1-13。
脚注
[^5]: 见 FDA 官网
[^6]: 见 FDA 官网
[^8]: 见 FDA 官网 PDF。
[^9]: “有效性”一词的定义如下:“有合理保证,在根据有效科学证据确定一种器械时,该器械即具有有效性,在相当大一部分目标人群中,该器械用于其预定用途和使用条件,如果附有适当的使用指示和警告,防止不安全使用,将可提供具有临床意义的重要结果”(21 CFR 860.7)。
[^10]: 见第5.1.节“充分外推”的定义。 预期很少发生。按照第6节所述的决定树,对有效性和(或)安全性外推法是否适当的问题,根据具体情况逐案审议。
[^11]: 见FDA的 " 医疗器械临床试验使用贝叶斯统计指南 " ,第13和21页,第0节,可查阅,因为人们普遍认为这一年龄组的脑动脉与成年人的脑动脉相似。
[^17]: 可在以下网址查阅:见 FDA 官网 9.1. 贝叶斯层级模式和可兑换性
[^18]: 见 FDA 官网