最少负担(least burdensome)的规定:概念和原则：行业与FDA工作人员指南

The Least Burdensome Provisions: Concept and Principles: Guidance for Industry and FDA Staff

发布日期：2019-02-05

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 受试者：Premarket 案卷号：FDA-2017-D-6702

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/least-burdensome-provisions-concept-and-principles PDF：https://www.fda.gov/media/73188/download

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官方文件全文

本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。

I. 简介

美国食品药品监督管理局致力于帮助病人更及时地获得新的医疗器械,并保持现有高质量医疗器械的持续使用。加速其发展、评估、审查和监督工作,FDA的法定任务是保护和促进公共卫生。 1 精简监管程序,消除或减少与FDA监管活动有关的不必要的负担,病人可以更早和持续地获得有益的产品。 自1997年《FDA现代化法案(FDAMA)》以来,国会指示FDA对医疗器械上市前评价采取最不繁重的办法,以消除可能延误有益新产品销售的不必要的负担,同时又保持了批准和批准的法定要求。本指南旨在准确反映国会的意图,说明FDA工作人员和行业的指导原则和建议办法,以便利一致地适用最不累赘的原则。 我们把“最不繁重负担”定义为必要的最低限度信息量,以便以最有效率的方式在适当的时候适当处理有关的监管问题。这一最不累赘的定义考虑了信息的类型、产生或提供信息的不同方法,在整个产品生命周期期间以及何时应向FDA提供或生成信息。

1 《联邦食品、药品和化妆法》(FD&C法)第1003节。

符合器械法定定义的产品,在整个产品生命周期(上市前和上市后)内。 2 FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对一个专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。我们指的是来自器械和放射健康中心(CDRH)或生物评价和研究中心(CBER)的FDA工作人员,他们参与了器械条例。

II. 背景

国会首先对联邦食品、药品和化妆法(FD&C法)根据FDMA(第105-115号公法)的规定增添了最少的繁琐规定。国会通过《FDA安全和革新法》(公法112-144)(FDASIA)和《21世纪库尔法》(公法114-255)(《劳动法》),为《FD&C法》颁布了额外最不繁重的规定。目前负担最小的法律规定如下:· “如果秘书要求提供资料以证明技术特点不同的器械实质性等同,秘书仅应要求提供作出实质性等同确定所需的信息。在提出这种请求时,秘书应考虑证明实质性等同性的最不繁重的手段,并据此要求提供资料。”

• “任何临床数据,包括一项或多项控制良好的调查,秘书确定这类数据对于确定器械有效性是必要的,因此,应具体指明秘书为证明器械有效性的合理保证而以书面指定。秘书应与申请者协商,考虑:评估器械有效性的适当手段,其负担最小,且有合理的可能性获得批准。”
• 在请求就上市前批准申请提供补充资料时,“秘书应考虑采取最不繁重的适当手段,以证明对器械安全和效能的合理保证。”
• “秘书应考虑上市后信息在确定证明器械安全的合理保证和

2 FD&C法第201(h)节。 3 本指南由CDRH部与巴西国家禁毒局、毒品评价和研究中心以及合并产品办公室协商编写。 4 《FD&C法》第513(i)(1)(D)(i)节。 5 《FD&C法》第513(a)(3)(D)(二)节。 6 《FD&C法》第515(c)(5)(A)节。

7. 有效性。”

• 最不繁重的规定中的“必要”一词系指“最起码所需信息”,支持确定实质上的等同性或对器械安全和效能的合理保证。
• 最不繁重的规定并不改变上市前批准或实质性等同的标准。 FDA在FDA颁布后印发的指南文件负担最小。“根据FDA最不繁重规定制定和应对缺陷的推荐格式”于11月2日发布,

2000. 在这份指南文件中,FDA建议其工作人员采用具体格式,以 要求提供所需补充资料,以便就医疗器械上市申请(通常称为“缺陷”或“缺陷信”)作出决定,以便符合最不繁重的原则。这一格式旨在将FDA的请求与可适用的法规和监管标准直接挂钩,以便作出决定,并优化工业和FDA的时间和努力。该指南文件还载有一个建议的格式,供行业应对FDA的缺陷。 随着2017年《医疗器械用户费用修正案》(公法115-52, § 201-210)(MDUFA IV)的颁布,FDA承诺更新《缺陷指南》。9月29日发布了《发展与应对与最不重负担规定不相适应的缺陷》,2017年10月10日更新了《缺陷指南》,建议所有缺陷信都应包含关于每项缺陷依据的说明,并详细说明监督审评,重大/轻微缺陷、额外考虑和确定缺陷的优先次序。 “1997年《FDA现代化法:概念和原则》中最不繁重规定”于2002年10月4日发布(“2002年最不繁重准则”)。该指南指出,虽然FDA最不繁重的规定适用于PMA和510(k)提交,FDA认为,应该对所有医疗器械上市前监管活动实施最不繁重原则。该文件还界定了“最不重负担”一词的定义,并包括建议行业和FDA工作人员在PMA和510(k)审查中使用最少负担(least burdensome)原则的方法,包括侧重于有关销售授权的法规和监管标准。该指南还介绍了对上市后监管等活动采用最不繁重办法的一般应用情况,并建议FDA应如何向工业界提出索取补充资料的要求。 本指南文件取代了2002年《最不重度指南》。FDA和《21世纪Cures法案》中的法律更新澄清了原先最不繁重的规定,并进一步承认后市场活动在与上市前决定有关方面的作用。FDA认为,

7 《FD&C法》第515(c)(5)(C)节。 8 《FD&C法》第513(a)(3)(D)(三)、513(i)(1)(D)(二)和515(c)(5)(B)节。 9 《FD&C法》第513(a)(3)(D)(四)、513(i)(1)(D)(三)和515(c)(5)(D)节。

作为一项政策问题,最不繁重原则应一贯和广泛适用于前市场和后市场环境中的所有医疗器械监管活动,以消除或减少不必要的负担,使病人能够更早和持续地获得高质量服务,FDA正在运用各种工具执行这些原则,例如定期进行关于最不繁重原则的内部培训。 因此,本指南反映了FDA的信念,即在整个产品生命周期内,应在整个医疗器械中适用最不繁重的原则。最不繁重概念保持不变,因为这些原则的基础是健全的科学、法律意图、使用替代办法、有效利用资源有效处理监管问题。我们为上市前和上市后环境提供了当代例子,以表明FDA和行业可以采取的办法,确保在所有与器械有关的应用和与FDA的互动中,执行最不累赘的原则。

III. 范围

最不繁重的概念和本指南适用于所有符合器械法定定义的产品,11种产品包括组合产品的器械组成部分。本指南中的政策适用于与医疗器械管理有关的所有活动(包括上市前和上市后行动)。本指南中的政策适用但不限于:上市前通知(510(k)提交)、De Novo分类请求、人道主义器械豁免(HDE)申请、临床实验室改进修正案(CLIA) 申请豁免 补充信息和严重短缺函 咨询;关于器械开发的非正式或交互式询问; 小组审查和建议; 上市后监测; 市场监测。与遵约有关的相互作用

11 《FD&C法工人和FD&C法》第201(h)节。

• 条例制定

IV. 指导原则

FDA将最起码的繁琐定义为最起码的必要信息量,以便以最有效率的方式在适当的时候(例如:我们最不繁重定义和原则并不改变可适用的法定和监管标准,例如器械批准或清除标准,或适用要求,包括上市前提交书内容要求和有效科学证据要求。 12 尽管提到工业应该做些什么,但我们的指导原则解释了FDA对最不繁重的器械审查的承诺。在对特定问题或问题采取最不繁重的办法时,在产品总生命周期的任何时候适用下列指导原则:

1. FDA打算要求提供最起码的必要资料,以便充分处理 监管问题或手头的问题。
2. 工业应向FDA提交最低的材料,包括上市前提交材料 FDA要审查的烦琐问题。

• 工业界应提供组织良好、明确和简洁的信息。
• 工业不应向FDA提交与监管决定无关的资料。
• 在考虑FDA建议的地方,工业应参考可适用的FDA指南文件。

3. FDA打算利用最有效的手段解决监管问题。

• FDA打算采取一切合理措施精简程序和政策,并在适当时限内作出监管决定,例如,MDUFA性能目标。
• FDA打算尽可能经常采用正式和非正式互动办法,解决各种问题。
• FDA打算而且工业界应该采用合理、量身定做的办法来应对监管问题,这些办法已经适应了个别的情况和需要,以解决监管问题。
• FDA打算适当考虑其要求所涉的时间和资源问题。

4. 应在适当时间提供正确信息(如即时数据) 处理正确的问题。

• FDA打算,工业也应该考虑利用上市后数据收集,在适当和可行的情况下减少上市前数据收集。

12 FD&C法第513(i)和515节以及21 CFR Part 807 E、812和814部分和860/7(c)。

5. 监管办法的设计应适合技术技术,同时考虑到技术的 独特的创新周期、证据生成需求以及及时的患者获取。
6. FDA打算利用来自其他国家的数据以及来自或代表其他国家的决定, 在适当和可行的情况下,其他国家医疗器械监管机构。
7. FDA打算在国际医疗器械中采用最不繁重的原则 统一和统一努力。

• FDA打算积极参与制定、承认和使用国际和其他标准制定组织公布的自愿共识标准。 提供卓越的客户服务对于成功适用最不繁重原则至关重要。FDA力求明确扼要地通报其要求、期望、程序、政策和决定及其理由。工业可以帮助我们适用最不繁重原则,向FDA提供明确和简明的要求、上市前申报和答复及其理由。良好的客户服务和FDA与客户之间的开放通信渠道将有助于提供最能为病人服务的监管结果。

V. 适用最不负担最重原则

本节提供一些实例,意在代表最不累赘的概念,并落实适用于医疗器械条例的最不累赘的指导原则。 13 其中包括使用较不麻烦的临床数据来源、使用非临床数据、接受替代方法等例子,减少传统临床研究的负担,利用获益-风险评估,精简程序,减少行政负担,进行明智的监管,参与全球协调,平衡上市前和上市后的信息需求,并使用即时测试。 一些例子可能只适用于FDA作为监管当局。即使在这种情况下,FDA将继续与工业界接触,共同制定和执行最不繁重的原则。FDA工作人员和产业界应尽早参与讨论可能适用于计划提交的提交的最不繁重的原则和方法。 这种参与的范围可包括采用本指南文件、FDA其他指导意见所述最不繁重的原则和方法的战略,以及额外的相关资源。 提供这些例子是为了说明情况,并非详尽无遗。这些例子按最不累赘的定义的要素分类,尽管一些例子可以合理地列入多个类别。

A. 最低限度的必要资料

13 这些例子仅供参考,不构成FDA认可任何特定产品。

(1) 对器械安全和有效性的合理保证是根据有效的科学证据确定的。 14 FDA根据若干因素确定安全和有效性,其中包括预期用途、使用条件等,15 所需证据可能因器械的特性而不同,16 应酌情考虑其他的临床数据来源,以及,在许多情况下,可能是评估器械安全性和有效性以及其他监管决策的最不繁重的手段。替代数据来源可能包括美国(美国)数据之外的经同行审查的文献、真实世界证据(RWE)和有详细记录的案例记录。这些来源可以利用纳入常规保健服务的独特器械识别系统,利用这些数据收集和分析。FDA工作人员和业界在确定对监管要求或决定采取最不繁重的办法时,应考虑这些替代数据来源。孤立的个案报告、随机经验、缺乏足够细节的报告,以便进行科学评估;17 然而,如果相关,这种资料、包括不构成有效科学证据的不利事件报告,在查明安全和有效有疑问的器械时,可考虑列入这些不利事件报告。 18 利用现有数据为监管决定提供信息,可以科学地适用最不繁重的原则。可使用经同行审查的文献、登记册数据和对数据进行补充,以取代或补充:其他数据。例如,FDA根据已出版的文献和有确凿证据证明的同情使用案例,批准了一项治疗儿科食道腹腔的HDE。FDA广泛依赖经同行审查的文献,批准De Novo关于直接向消费者基因组小组提出遗传疾病风险评估请求,包括帕金森病和晚发性阿尔茨海默病。使用经同行审查的文献支持扩大510(k)提交各类器械的510(k)提交的标签用途或其它标签更改。 21

在适当情况下,FDA和申请者也可利用先前提交的PMA资料,包括临床或临床前期试验或研究的资料,这些资料证明对器械的安全和效能有合理的保证,但不包括对制造方法、产品构成和其他商业秘密的说明。

19 《安全和可能获得的获益摘要》,可在以下网址查阅: 20 《新决定摘要》,可在以下网址查阅: @ 21 例如，见510(k)摘要，可在见 FDA 官网查阅。

FDA可使用临床或临床前试验或研究的安全性和有效性数据,但不得使用商业秘密,在PMA批准六年后,为了批准另一申请者的器械,建立性能标准或特殊控制,或根据《《联邦食品、药品和化妆品法》》第513节对另一器械进行分类或重新分类。FDA决定只对1990年11月28日之后核准的PMA数据适用六年规则。《安全医疗器械法》(公法第101-629号)(SMADA)颁布之日。FDA根据我们的主动倡议,利用六年规则,通过建立特殊控制,支持将楼梯攀爬轮椅和刺刺针销毁器械从三级改为二级。见FDA指南文件关于1997年《FDA现代化法案(FDAMA)》第216节的指南文件。 在现有数据源的终点相关时,应考虑将现有临床数据从受研究的病人人口推断为新的儿科病人人口;成人使用与儿科使用之间没有差别,这可能影响安全和有效性,数据的质量是足够的。欲了解更多关于何时和如何为儿科人口推断成人数据的更多信息,见FDA指南文件,利用现有临床数据推断医疗器械的小儿用途。 真实世界证据(RWE)真实世界数据(RWD)是经常从各种来源收集的有关病人健康状况和/或提供保健服务的数据。RWE是临床证据,说明从对RWD的分析中得出的医疗产品的使用及其潜在好处或风险。难民维权者可来自电子健康记录、登记和医疗行政声称数据。欲了解更多有关RWE的资料,见FDA指南文件,利用真实世界证据支持医疗器械监管决策。 FDA和FDA正在利用社署的消息来源解决上市前和上市后的问题。 FDA批准了一个永久起搏器电极的PMA,利用未来登记册中的远程监测系统收集的临床数据。一个公开使用的数据库,其中包括囊性纤维化变异体的病人登记登记数据,用于支持在为囊性纤维化跨膜传导调节因子(FLFR)化验而清理的510(k)中报告的变异体的临床有效性。 28 利用一个成熟的精确肿瘤知识数据库,支持对De Novo的一项变异报告请求进行突变报告,该请求获准进行下一代肿瘤特征测试。 29 最初设计用于上市后监测的几个登记册。

22 《FD&C法》第520(h)(4)节。 23 最后的改叙命令分别于2014年4月14日(79 FR 20779)和2018年5月4日(83 FR 19626)发布。 早啊 早啊 27 《安全和有效性数据摘要》,见: 28 510(k)和FDA决定摘要,载于: 29 《新决定摘要》,可在以下网址查阅: @

已经用于支持扩大对诸如心肺辅助器械和转胃阀门等器械的标志。 30 最后,FDA和工业界利用了从一个登记册中生成的REW,以支持扩大用于用于良性和恶性损伤烧蚀的冷冻器工具的标记。 31 (2) 使用非临床数据经常收集非临床数据,作为产品开发过程的一部分。在某些情况下,这可能包括使用台式计算机模型、非临床文献、使用组织体模或根据公认标准进行计算机模型和模拟。特别是在测试模式具有代表性或(参照)临床性能的情况下,FDA经常依靠非临床测试代替或补充临床数据。 FDA已核准对心脏起搏器、心脏再同步疗法器械和部分基于下列功能的植入式心肺除颤器进行磁共振(MR)有条件的贴标签:FDA还接受了尸体图像,以代替某些成像迹象(如体外成像)的活体成像,而不是活体成像。 虽然有时可能需要临床数据以满足监管要求,但非临床数据应酌情被视为临床数据替代数据。使用描述性信息、体外研究、计算机建模和模拟,在要求提供临床数据之前,应考虑对尚未解决的监管问题作出反应的动物性能数据和/或动物性能数据。 32 采用自下而上的方法处理数据要求,FDA往往确定需要更多资料,以便就销售提交作出决定。这些索取补充资料的要求(通称为缺陷)可以包括索取补充说明性资料的要求。或临床性能数据。 FDA的数据要求应遵循循序渐进的分析过程,以确保每项要求反映最不繁重的方法。所有缺陷都应确认所提交的资料,解释为何没有充分解决这一问题,说明请求与上市前提交决定的相关性,并明确要求提供信息。 510(k)提交采用了这一逻辑,以确保适用最不繁重的原则,FDA首先应考虑描述性资料是否足够。虽然只有很少510(k)提交材料完全依赖描述性资料,但FDA和工业界应考虑这一办法。使用同一或类似材料制造的器械之间的尺寸分析,支持某些骨板和螺丝510(k)整形骨板和螺丝510(k)功能实质性等同的理由。

30 例如,见《安全和有效性数据摘要》,可在以下网址查阅:见 FDA 官网 31 510(k)摘要可在见 FDA 官网查阅。 32 FDA支持“3Rs”的原则,即减少、改进和在可行时替代在试验中使用动物。我们鼓励申办者与我们协商,如果它们希望使用它们认为适当、适当、有效和可行的非动物试验方法。我们将考虑是否可以评估这种替代方法是否等同于动物试验方法。

当描述性资料不足时,然后,FDA和FDA应考虑使用临床样品进行非临床性能测试或分析研究是否可以解决这一问题。当其他形式的非临床台架性能测试不足以证明实质上相等时,通常要求进行非临床动物和/或生物相容性研究。如果分析或非临床台架试验、或非临床动物试验和/或生物相容性研究不足,FDA可要求提供临床性能数据。关于FDA在提交的510(k)提交材料中如何利用这一进程的更多信息,见FDA指南文件510(k)方案:评估上市前通知中实质性等同[510(k)]。 应考虑酌情使用非临床台架性能测试,以便处理非临床或临床终点问题。这可能包括轮椅解剖模型,例如评价许多临床应用中使用的导管的曲折路径。在评价高强度治疗超声波的植入物的磁共振成像兼容性和组织影响时,组织体模的使用也有所增加。如果有关方法与临床相关假设情况不一致,台架性能测试可能不是适当的替代方法。 计算机建模和模拟(CM&S)CM&S应用来支持医疗器械安全和有效性,作为适当情况下传统台式试验或动物性能试验的替代或补充。 使用内存和系统可减少设计核查时间或费用,并成为设计验证的工具。例如,在模拟装载条件下,CM&S被用于(参照)心血管和矫形器械的机械性能。此外,CM&S还用来估计接受磁共振成像(MRI)的病人吸收的射频能量,以评估医疗器械的安全。FDA关于提交材料中使用内装管和系统的建议载于FDA指南文件。 34(3) 应酌情考虑接受替代办法,优化FDA和工业的时间和资源。FDA和工业界都应认识到,要令人满意地解决某一监管问题,往往有多种途径。解决监管问题的基础应是讨论哪种方法最不繁重,同时仍然令人满意地解决监管问题。 接受评估新医疗器械上市前审查期间发现的科学问题的替代方法,是通常采用最不累赘的原则。FDA和FDA在确定解决具体问题所需的最有效机制和最低限度资料时,应灵活和开放。在某些情况下,以理由代替额外数据,也许可以用来解决某个问题。FDA打算在讨论其他办法时,适当考虑我们提出的补充资料要求所涉的时间和资源问题。

FDA接受替代方法的一个常见例子包括医疗器械的生物相容性。FDA和工业界酌情利用了食宿临床数据或大型动物安全研究,解决某些生物相容性终点问题。此外,还利用基于材料特性、化学和加工的理由陈述作为重复测试的替代物。制造商经常修改其血管导管的小指尖,而不是重复测试,使用同样的材料和处理方法对另一血管器械进行事先试验。 另一个常见的例子涉及在提交监管文件时对非临床测试的审查。 FDA可通过要求提供补充资料,确定解决科学问题的一种特定方法。FDA应酌情确定其他办法或理由何时能解决所讨论的问题。常见的例子包括利用机械测试、软件验证和灭菌验证等现有器械信息。FDA经常要求获得更多的台架测试结果,以解决具有多种尺寸或型号的器械的技术特点差异,支持大量确定等值。FDA经与申请人协商,接受了替代测试和科学理由,以代替先前要求的某些器械类型测试,在其他情况下,FDA要求对某些骨头板或螺丝进行机械测试,但接受的替代方法包括详细的工程分析,取代测试,以支持实质性等同。 考虑替代标签的申请者在其监管申请中提议标签,包括使用标识(IFU)。 如果标签说明或拟议的井喷倡议没有所提交的证据作为佐证,否则会导致不利决定,FDA工作人员和行业应讨论(1) 标签说明或联合投标(如果有的话),可向FDA提交的资料和(2) 支持要求贴标签的声明或井喷倡议的最低限度资料作为佐证。然后,申请者可以选择他们希望在法定期限和团结和团结和民主团结运动的最后期限内寻求的渠道。例如,FDA和行业采用这种做法,将拟议标签中的具体说明限于支持对器械进行销售授权的报表。 在其他情况下,在器械标签中添加具体的警告或预防措施,可提供足够的风险缓解,以支持有利的决定。FDA在审查CLIA放弃试管诊断器械申请时,通过在器械设计中贴标签而不是防故障和故障警报机制,接受了某些减少风险措施。

B. 最有效的手段(1)

在需要临床数据时,减少传统临床研究的负担FDA和FDA应考虑以最有效的方式获取必要的证据,以满足监管需要或标准。例如,PMA对第三类器械的要求包括提供合理的安全和有效性保证。 35 在许多情况下,随机控制研究的替代方法可能已经足够,并构成有效的科学证据。FDA接受历史控制、使用客观性能标准、性能目标、替代数据来源,包括登记册提供的证据,关于临床研究设计考虑的更多资料,见FDA指南文件《医疗器械枢纽临床调查设计考虑因素》。 36 使用历史控制组 使用历史控制组涉及从数量上比较使用该器械的结果和以前的经验,这些经验来自充分记载的病史或病情的自然史,或没有接受治疗或遵循既定有效疗法(治疗、治疗诊断,37 使用历史控制组可以减少参加临床研究的病人人数,同时保留其力量和受控制的临床调查。FDA和FDA利用历史控制组来评价一般类型的器械,包括但不限于转胃动脉阀门,使用单臂临床研究设计来评估安全和有效性的诊断器械。 不具有可比性的临床结果研究可包括使用OPCs、PGs、观测研究、登记、元分析、综合分析、以及文献摘要。OPC指临床研究或登记册中的历史数据得出的目标值,以出入/失职方式用于评估安全和有效性终点。PG是一个数值,用于比较专业社会可能接受或发展的安全性和(或)有效性终点,与业务控制办公室或采购办公室相比,采用单一组别研究可以减少支持销售授权所需的抽样规模。 在可用现有数据设定OPC的器械类型中,如心脏阀门,则利用这些OPC定期进行临床研究。在另一个数据较少的国家,FDA与行业以及妇产科和妇科器械咨询小组协商,利用五份具有类似控制数据的PMA批准书,以建立一个用于内爆切除器械的OPC,使申请人可以选择进行一次单臂研究。 39 OPC还被用来支持一个分管栓塞保护器械的实质性等同性。 虽然不象OPC那样强健,但可以考虑对病人构成挑战,或者没有任何临床控制器械。在PMAs中一直使用PGs

35 《FD&C法柬埔寨民主联盟法》第515条。 38 例如,见《安全和有效性数据摘要》,载于:见 FDA 官网 39 FDA致全球室内消化炉制造商的信,网址:见 FDA 官网 40 510(k)摘要可在见 FDA 官网查阅。

支持对外围血管支架安全和有效性的合理保证的确定。 41 使用PGs42作为自我控制对象,在可能的情况下,部分地支持将软件器械与分析生理信号和测分睡眠研究结果的软件器械等同起来。FDA和FDA应考虑临床研究的受试者何时可以作为自己的控制措施,以尽量减少注册病人的人数。每个患者按随机顺序先后接受治疗和控制干预,已经用于涉及许多不同器械的临床研究,包括肥胖器械、皮肤填充器和神经刺激器。病人是自己控制的,曾用于两面研究设计,以评估整形外科手术器械,和用于评估整形器械的两腿外科设计。IVD研究还利用病人作为自己的控制手段,例如,评估直肠癌筛查的长期性能。 利用适应性研究设计可减少资源需求,减少学习完成时间和/或增加学习成功的机会。欲了解更多信息,见FDA指南文件《医疗器械临床研究的适应性设计》。 43 采用了适应性研究设计,以尽量减少神经和心血管器械类型在上市前和上市后研究的学科数量。

某些情况可能使可能的抗逆转录病毒药物的患者样本不切实际,例如病情流行率低或临床环境中测量某些浓度水平的罕见。应考虑采样收集的替代办法,例如使用存着和追溯样品、构思样品和代用样品或生物标志。 最不繁重的原则符合FDA在医疗器械监管决策中权衡利益和风险的方法。所有监管流程都涉及某种对医疗器械的获益和风险的不确定性。例如,当可能的好处很高(例如突破器械)或该器械的可能风险很低时。 FDA在确定器械的安全和有效性时,除其他因素外,还考虑到以下因素:使用该器械对健康可能带来的好处,与使用该器械可能造成的任何伤害或疾病权衡。 44与不确定性、以病人为中心的指标和观点一起考虑获益和风险(以及期限),

41 《安全和有效性数据摘要》,可在以下网址查阅:见 FDA 官网 42 510(k) 可在以下网址查阅的概要:

以及该疾病的特点。如果FDA确定对健康可能带来的好处大于任何可能的风险,而且该器械将提供临床上的重要结果,则可以作出积极的决定。 关于在PMA和De Novo申请决定中使用养恤金风险的更多信息,见FDA指南文件《在医疗器械预先批准和新分类中确定获益-风险时考虑的因素》。 47 (3) 精简程序和减少行政负担,最不繁重原则也适用于精简监管程序,以提高效率。FDA实施了若干政策和做法,以减轻行政负担,消除潜在的冗余,并保护FDA和工业资源。 将多种器械或标志纳入捆绑的上市申请或使用双重提交,可以限制FDA和行业对监管信息的多余提交和审查。捆绑适合于具有科学和监管问题的通用类型的器械,在一次审查中可以最有效地处理这些器械。欲了解有关捆绑的更多信息,见FDA指南文件 " 捆绑多种器械或多种标志 " ,载于一份单一提交。 48 双重的510(k)/CLIA豁免允许同时审查510(k)提交和CLIA申请放弃提交。FDA和行业合作开发比较和再生研究设计,以生成一个数据集,减少与研究有关的费用和审查时间。欲了解更多关于510(k)/CLIA放弃的双重权利的信息,见FDA指南文件《CLIA分类行政程序》。 49 提交效率,而不是收到《FD&C法》第510(k)节要求的上市前通知的所有器械的详细提交材料,FDA建立了新的510(k)范式,采用两种备选方法,以证明实质上的等同。特别510(k)方案利用质量制度(QS)条例和设计控制以及简化后的510(k)方案利用指南文件,FDA承认的自愿共识标准,

46 《安全和有效性数据摘要》,可在以下网址查阅:_

和(或)特殊控制。这两个方案的目标之一是通过缩短审查时间或行政负担,在不影响实质性等同决定质量的情况下,精简510(k)审查。欲了解关于特别和简化的510(k)方案的更多信息,见FDA指南文件《新的510(k)范式——在上市前通知中证明实质性等同的替代方法》50。标签和生产变化不影响安全和有效性。FDA建议的设计、制造和标签格式的修改,载于指南文件 上市前批准申请51 是一种有效的方法,使工业提交申请,使FDA评估变化,包括确定根据21 CFR 814.39,应报告的变化是否需要一份PMA补编。 以电子方式向FDA提交材料可以减轻制造商的行政负担。更正和清除报告可使用电子子文件夹工具和电子提交网关送交FDA。可使用一个统一的网上模板提交有关监管不当行为的指控,该模板通过电子邮件转交FDA,53 医疗器械开发工具(MDDTs) 一种用于评估有效性、安全性的一种方法、材料或测量方法,一种用于评估、检测DDDT是能够胜任的工具,可用于简化器械开发和监管评估。认证后,DDDT被认为是支持FDA在特定使用范围内对器械进行监管决策的有效工具。有效使用合格的多氯二苯并呋喃可以降低器械开发成本和FDA的审查时间,因为这些方法可以在FDA不每次审查其有效性的情况下使用。 例如,FDA对两份由病人报告的结果问卷进行了资格认证,这些问卷可用于支持对器械提交监管报告。 54 关于多氯三联苯的更多信息,见FDA指南文件《医疗器械开发工具的资格》。 55 医疗器械报告(MDR)通过加强现有程序减轻了医疗器械开发的负担。 电子MDR(eMDR)系统已投入使用,以加快生成速度,早啊 早啊 54 MDDT 资格决定摘要,可在以下网址查阅:0 @M604232.pdf和1 @M5817611.pdf。

使用电子元数据交换加快了报告处理,减少了工业、FDA、医疗机构和进口商的数据输入负担。欲了解更多有关电子MDR的信息,见FDA指南文件《关于eMDR-电子医疗器械报告的问答》。 56 并非强制性报告豁免的个人和实体可以要求替代性的MDR简要报告。FDA可准予替代,或完全或部分免除《药品管理条例》。 57 例如,制造商可要求每季度、每半年提交报告,或每年,而不是在得知该可报告事件后30个日历日。此外,制造商可要求报告只包含《多边管理条例》要求的一组数据。用于上市后监控的登记数据使制造商能够申请替代简要报告,只向FDA报告某些不利事件。在某些情况下,FDA允许制造商提供每季度从一个具体登记处得到的关于最低管理报告的摘要。这些办法可以简化行业多年度示范报告草案的起草和提交,并由FDA审查多年度示范报告,同时保持或提高质量、效用、效益、价值更全面地看待可报告事件的趋势,从而明确MDR报告的趋势。欲了解关于替代性摘要和摘要MDR报告的更多信息,见FDA指南文件《医疗器械报告》。 制造商的替代简要报告方案58 和医疗器械报告。 59 (4) 智能监管。 应用最不繁重的原则应包括定期重新审查医疗器械监管范式,以确保现有监管程序仍然最为高效,并要求提供最起码的必要信息。FDA要求提供的最低限度信息的类型和数量可根据FDA收到的新信息以及对该技术的更好了解而随着时间的推移而改变。随着从科学和临床角度对具体医疗技术的更好理解,FDA应定期评估上市前提交数据要求的适当性,评价上市前和上市后平衡,确定是否为更改类别的候选人,并酌情进行修改。这种评价可能有助于FDA集中注意更令人关切的公共健康问题,FDA可通过指导、书面命令或酌情通过条例通报这些变化。 510(k)豁免是对监管程序的核心审查，即评估是否需要上市前申报文件以合理保证器械的安全性和有效性。根据经《21世纪Cures法案》修正的《FD&C法》，FDA发布豁免通知

豁免多种二级和第一类器械类型510(k)要求。 60 FDA还须定期公布510(k)提交不再需要提交的器械种类清单,以合理保证安全和有效性。 61(5) 全球统一和监管趋同是一个过程,使不同国家或区域的监管建议或要求随着时间的推移,利用国际指南文件而趋于一致,协商一致的标准、政策和程序。应将推动国际统一和监管统一的努力视为采用最节省负担的概念,采用最有效的手段实现监管目标。而美国, FDA在可行和可能情况下应与国际监管机构保持一致。 制定和FDA承认自愿共识标准,使FDA、工业和其他利益攸关方能够就进程达成协议,可用于支持安全有效地使用医疗器械的方法和接受标准。FDA打算在参与制定和承认自愿共识标准时,考虑最不繁重的原则。承认和适当使用标准可以简化FDA与行业之间的互动关系,如果得到多个监管机构的承认和使用,标准还可以通过在医疗器械的开发、制造和评价方面制定一致的办法,支持全球统一。 在缺乏公认的协商一致标准的情况下,对性能数据的评价涉及提交和审查完整的测试规程和数据报告。以明确有效和可靠的检验方法,宣布符合FDA承认的标准,申请者和FDA可能不需要讨论测试方法是否具有科学有效性,可以将资源集中用于审查测试结果。如果协商一致的标准既包括明确的测试方法,也包括性能限制和/或接受标准,符合规定声明可以取代提交和审查测试方法以及上市前提交中完整数据。FDA接受关于符合若干标准的申报,但没有要求提供附带的测试数据,以支持许多通用器械类型的监管提交。更多信息,见《《联邦食品、药品和化妆品法》》第514(c)节,以及《FD&C法》第514(c)节 FDA指南文件 在药品器械上市前提交材料时适当使用自愿共识标准。 62 国际医疗器械监管者论坛

FDA打算在促进统一努力时采用最不累赘的原则,例如参加国际草发基金。管理成果框架是一个国际监管机构自愿组成的小组,旨在借鉴全球统一工作队(全球统一工作队)以往的工作。统一最不会造成负担,因为它可使制造商在不重复努力的情况下满足一个以上国际监管机构的监管要求。FDA参与FDA拟订和推动FDA发展

《FD&C法》第510(l)(2)和(m)(1)节。第一类和第二类器械的最后豁免通知分别公布在2017年4月13日(82 FR 17841)和2017年7月11日(82 FR 31976)的联邦登记册上。 《FD&C法》第510(l)(2)和(m)(1)节。

各种手段的监管、国际公认的指南文件和审计做法都支持多个监管管辖区的趋同。例如,这包括试行提交监管文件的目录格式。将营销材料所需内容的格式与国际监管当局统一,可以简化申办者解决监管问题的努力。此外,FDA参与国际医学和医学发展研究基金各工作组的工作,使得在临床评估和临床评估等领域的上市前和上市后管理要求能够在国际上协调统一。 作为一种医疗器械的软件的质量管理体系(SAMD)和不良事件报告术语。 医疗器械单一审计方案(MDSAP) MDSAP是一个适用最不繁重原则的方案,它允许一次审计,以满足多个监管管辖区的要求。目标是减少监管审计的数量,减少监管审计的数量,减少可能多余的要求,从而减轻行业的监管负担,当审计由不同的国际监管当局单独发起时,或当审计由不同的国际监管当局单独发起时,企业中断或业务中断。

C. 适当时间(1)

平衡上市前和上市后的信息需要,在上市前和上市后的信息需要之间取得正确的平衡,是负担最小的概念的指导原则。这一平衡旨在解决在产品整个生命周期中适时获得最起码的必要信息的问题。《食品和FDA法》要求FDA在确定何种手段最不繁重,以证明对私营军管机构安全和有效性的合理保证时,考虑上市后信息的作用。 63 FDA和工业界应考虑适当平衡所有医疗器械监管问题的上市前和上市后信息需求。 FDA和行业对质量管理体系法规(21 CFR Part 820)的依赖(21 CFR Part 820)只是审查一些变化,这是采用最不繁重的原则支持效率的另一个例子。 制造商可以对已清除的器械和标签进行某些设计修改,而无需根据《FD&C法》第510(k)节进行报告。这种方法平衡了510(k)监管器械的上市前和上市后信息,并鼓励FDA和行业利用基于风险的评估来确定变化是否会严重影响安全或有效性。 欲了解更多信息,决定何时提交510(k)更改现有器械64 和何时提交510(k)更改现有器械65。 产品生命周期总法仅应要求提供作出某项监管决定所需的信息。 FDA在索取资料时,应评估获得必要资料的适当时间

63 《FD&C法》第515(c)(5)(C)节。

确定从上市前评价向上市后评价的转变是否适当,同时仍能合理地确保器械的安全和有效性。依赖后市场控制,如QS条例、批准后研究、后市场监督以及MDR,在确定是否适合用于市场的器械时,应考虑这一问题。在某些情况下,FDA确定,不需要上市前审查来合理地保证器械的安全和有效性。例如,一些不受上市前审查的医疗器械依赖《质量和价格条例》和其他上市后控制,以合理确保其安全和有效。 66 在其他情况下,某些安全和有效性问题在后市场环境中可能得到适当和有效的答复。例如,无铅起搏器的长期安全和有效性问题通过批准后研究(PAS)解决。在后市场环境下,也酌情讨论了关于伴随诊断长期结局的分析研究。 作为FDA2014-2015年战略优先事项 " 争取上市前和上市后数据收集之间的正确平衡 " 的一部分,FDA完成了对200个产品器械编码的审查,这些编码须经过PMA审查程序,以评估这些器械是否是产品前/上市后数据采集或重新分类的上市前/上市后转移的候选器械。初步审查已经完成,并公布在联邦登记册中,征求利益攸关方的意见。 67 由于这一审查的结果,并在发出拟议意见命令之后,FDA发布了最后命令,将盐类刺激剂、刺针刺刺销毁器械和内部安全套重新分类。 第三类(上市前批准)改为第二类(特殊控制),根据《FD&C法》68 第608(c)节,FDA维持一个网站,概述2013年以来重新分类的器械。 69 关于FDA对上市前/上市后平衡办法的更多信息,以及采用这种办法的具体器械实例,见指南文件,平衡上市前和上市后数据的收集,以收集需预先批准的器械。 早期可行性研究中的器械评价战略可用于促进开发协会应用的适当时间原则。早期可行性研究,包括人类研究中某些首选的早期可行性研究,可能基于比传统可行性研究或关键研究预期的较少的非临床数据。根据制造商的裁量权,器械评价战略可用于透明地确定在公司进行随后的临床研究时进行推迟或额外非临床测试的时间表。FDA关于早期可行性研究的IDE政策的目标是促进美国在器械开发过程中比以往更早地开始临床研究。同时确保这项研究在确保研究的同时,

66 510(k)豁免器械清单见 FDA 官网。 67份通知分别于2015年4月29日(80 FR 23798)和2016年8月8日(81 FR 52455)发布。 68项最后的改叙命令分别于2015年11月20日(80 FR 72585)、2018年5月4日(83 FR 19626)和2018年9月27日(83 FR 48711)公布。 乌姆378724.htm。

参加者可接受人的人身保护措施。见指南文件,《早期可行性医疗器械临床研究,包括人类(FIH)研究中某些第一研究的研究用器械豁免(IDES)》。

VI. 支持实现最不负担最重概念目标遵守政策

以下的合规政策有助于支持最不累赘概念的目标,使FDA和行业都能更有效率和有效性地利用资源。 在某些情况下,FDA已公布指南文件,表示FDA不打算审查某些产品是否符合《FD&C法》及其执行条例规定的上市前审查和上市后器械监管要求,包括但不限于:登记和列名和510(k)要求;标签要求;QS 条例中规定的当前良好制造做法要求;72 尽管这些指导没有改变,也没有影响《FD&C法》或任何适用条例的任何要求,FDA对移动医疗应用和一般健康产品等产品采用了这一方法,以便 FDA可以把监督的重点放在其功能可能对病人构成更大风险的医疗器械上。更多信息见FDA指南文件流动医疗应用73和一般获益:74. FDA承认,即使器械不符合某些监管要求,器械也可能受益。FDA在考虑对违法器械行使执法酌处权时,考虑病人和临床医生的需要。或与改用替代品有关的风险大于与违反器械有关的风险,FDA可以确定,在某些情况下,违禁忌症的器械在医学上是必要的。例如,FDA可行使酌处权,不对违规器械采取执法行动,以满足病人和临床的需要。FDA根据获益-风险原则作出这一确定,并在获得新资料后重新审查分析。 关于在遵守/执行决定时使用获益-风险的更多信息,见FDA指南文件《关于考虑医疗器械产品供应、合规和合规方面获益-风险的因素》。75 根据《FD&C法》第704(h)(2)节,对检查意见提出反馈意见。经2017年《FDA重新授权法》(公法115-52)修正的2017年《FDA重新授权法》(公法115-52)修正的器械机构可要求提供行动反馈

拟针对检查期间注意到的意见并根据涉及公共卫生优先事项的《FD&C法柬埔寨人解运法》第704(b)条提出的意见提出,涉及系统性或重大行动,或涉及新出现的安全问题。针对这一请求,根据《FD&C法》第704(h)(2)节,FDA将就处理这些意见的拟议行动提供不具约束力的反馈。这使公司能够了解它们是否走在正确的轨道上,并能够解决否则可能升级为监管行动的问题。如果公司只提供与意见有关的资料,而且这种资料的编排是为了便利FDA的审查,这种相互作用可以反映最不繁重原则。

VII. 结论 结论

本指南反映了医疗器械条例在整个产品生命周期中应最不负担的原则。FDA打算要求获得最起码的必要资料,以便以最有效率的方式在适当的时候适当处理有关的监管问题或问题。工业应向FDA提供对FDA而言负担最小的信息。FDA与工业之间的开放通信渠道将提供最能为病人服务的监管结果。成功适用最不繁重原则将确保患者能够获得高质量、安全和有效的医疗器械。 24 时 24

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脚注

[^10]:

[^14]: 21 CFR 860/7(c)(1)。

[^15]: 21 CFR 860/7(b)。

[^16]: 21 CFR 860/7(c)(2)。

[^25]:

[^26]:

[^33]:

[^34]:

[^36]:

[^37]: 21 CFR 860/7(f)(1)(四)(d)。

[^43]:

[^44]: 21 CFR 8607(b)(3)。

[^45]: 21 CFR 860.7(d)-(e)。

[^47]:

[^48]:

[^49]:

[^51]:

[^52]: 更多信息见: https://www.fda.gov/medical-devices/postmarket-requirements-devices/recalls-corrections-and-removals。

[^53]: 详情见:见 FDA 官网

[^55]:

[^57]: 21 CFR 803.19。

[^59]:

[^62]:

[^64]:

[^65]:

[^70]:

[^71]:

[^72]: 21 CFR Part 807,Part 801和809.10,Part 820,Part 803。

[^73]:

[^74]:

[^75]: