早期可行性医疗器械临床研究的研究用器械豁免(IDE)，含某些首次人体(FIH)研究：行业与FDA工作人员指南
Investigational Device Exemptions (IDEs) for Early Feasibility Medical Device Clinical Studies, Including Certain First in Human (FIH) Studies: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2013-10-01
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 受试者：Premarket、Good Clinical Practice (GCP)、Investigational Device Exemption (IDE) 案卷号：FDA-2011-D-0787
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/investigational-device-exemptions-ides-early-feasibility-medical-device-clinical-studies-including PDF：https://www.fda.gov/media/81784/download
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官方文件全文
2024年2月2日，FDA 公布了修订 21 CFR 第 820 部分质量体系法规的最终规则（89 FR 7496，自 2026 年 2 月 2 日起生效）。修订后的 21 CFR 第 820 部分现题为「质量管理体系法规」（QMSR）。QMSR 通过引用方式纳入国际标准化组织（ISO）为医疗器械质量管理体系制定的国际标准 ISO 13485:2016，统一了质量管理体系要求。FDA 认定，若全面采用 ISO 13485 中的要求，则与现行质量体系法规的要求基本等同，能够在制造商的质量管理体系中提供同等程度的保证，并使其有能力持续生产安全、有效且在其他方面符合《FD&C法》要求的器械。 本指南文件是在该最终规则生效日期之前印发的。FDA 鼓励制造商查阅现行 QMSR，以确保遵守相关监管要求。 FDA 特别指出，QMSR 不再使用「设计控制」「设计验证」等术语；这些概念对应的要求已在 ISO 13485:2016 第 7.3 条及其分节中说明，并通过引用纳入 QMSR。
用于早期可行性医疗器械临床研究的研究用器械豁免（IDE），包括人体首次（FIH）研究
2013年10月1日发布的《行业与FDA工作人员指南》。2011年11月10日发布了该文件草案。 有关本文件的问题,请洽CDRH的Andrew Farb, 301-796-6343, Andrew.Farb@fda.hhs.gov或Dorothy Abel, 301-796-6366, Dorothy.Abel@fda.hhs.gov。通信、外联和发展办公室,电话:1-800-835-4709或301-827-
1800. 美国卫生和公众服务部美国食品药品监督管理局器械和放射卫生中心用于生物病评价和研究的器械和放射卫生中心食品和药物管理中心
你可在任何时候向美国食品药品监督管理局文件管理司提交书面意见和建议,供FDA审议。1061, (HFA-305), Rockville, MD, 20852. 以电子方式向 提交评论意见,标明所有评论意见,备审案件目录号为FDA-2011-D- 0787. FDA在下一次修订文件之前不得对评论采取行动,或 更新。 可从互联网上获取更多副本。您也可通过电子邮件向dsmica@fda.hhs.gov发送请求书,以收到指南的电子版本,或向301-827-8149发送传真请求书以收到硬拷贝。请使用编号为1782的文件来说明您所要求的指导。 本指南文件的附加副本也可通过书面请求从生物学评价和研究中心(生物研究中心)获得,地址:通信办公室、外联、电话:1-800-835-4709或301-827-1800,或电子邮件:ocod@fda.hhs.gov。或来自互联网的#0_%% 附录3:三、关于为编制早期可行性研究研究报告编制工作编制工作提供补充性指导的辅助性指导... 12附录35 附录 4: 器械透化示例38 用于早期可行性医疗器械临床研究的研究用器械豁免,《工业、美国食品药品监督管理局工作人员(FIH)研究指南》 本指南代表了美国食品药品监督管理局(FDA)目前对这一专题的想法。它不为任何人创造或赋予任何人任何权利或权利,也不为约束FDA或公众而运作。若该方法符合适用的法规和条例的要求,您可选择其他方法。如想讨论其他办法,请与FDA负责执行本指南的工作人员联系。如果您无法确定FDA的适当工作人员,请拨打本指南标题页上的适当号码。
- 简介 该文件旨在为FDA工作人员、临床医生、医疗器械创新者提供指导。1 早期可行性研究可以对器械进行早期临床评价,以提供原则证据和初步临床安全数据。在需要临床经验时,这些研究在器械开发初期可能是适当的,因为非临床测试方法不可用或不足以提供推进发展进程所需的信息。与所有临床研究一样,及早进行可行性研究必须有适当的获益-风险分析和适当的人类受试者保护措施作为理由。 FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对一个专题的想法,并应该
1 重大危险器械的定义为21 CFR 812.3(m),即研究用器械:(1) 被作为植入物使用,有可能对受体的健康、安全或获益造成严重危险;(2) 声称或被代表用于支持或维持人的生命,并有可能严重威胁一个主体的健康、安全或获益;(3) 用于诊断、治疗、减轻或治疗疾病,具有重大意义,或以其他方式防止对人类健康的损害,并有可能对某一主体的健康、安全或获益造成严重危险;(4) 否则,对主体的健康、安全或获益构成严重危险。 除非提到具体的规章或法规要求,否则只能被视为建议。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。 2. 监管背景 《联邦食品、药品和化妆法》(FD&C法)第520(g)节[21 U.S.C.§360j(g)]为FDA规定一个框架,允许调查使用器械豁免某些要求,以便具有科学培训和经验的专家能够调查其安全和有效性。这一豁免称为研究用器械豁免。 对于重大危险器械,申办者必须首先提交IDE申请并获得FDA的批准。 2 《FD&C法》明确承认,IDE申请中应包含的信息可能因调查而异。第520(g)(2)(C)条规定: [准予调查手段豁免]规定的程序和条件可能因下列情况而有适当的差异:在这种豁免下进行的临床试验的范围和持续时间,参与这种试验的人体实验对象的数量,· [在《FD&C法》第520(g)节],在根据第(3)(A)款要求的临床试验计划进行的试验期间,必须允许对须豁免的器械进行改变,此类器械的临床测试是否是为了开发数据,以获得该器械商业分销的批准。 与所有对研究用器械的临床研究一样,早期可行性研究必须符合21 CFR 第812部分,包括下列要求:申请(21 CFR 812.20):解释申办者何时必须提交IDE申请以及IDE申请必须包含的信息,包括调查计划和以往调查报告。
- 调查计划(21 CFR 812.25):解释调查计划必须包含哪些信息,包括调查的目的、程序、风险分析、调查计划、风险分析、调查计划、风险分析、调查计划、调查、调查计划、调查、调查计划、调查计划、调查、说明调查的器械、监测程序、标签、同意材料和关于机构审查委员会的资料。
- 先前调查报告(21 CFR 812.27):解释 事先调查必须包含所有事先对器械进行临床、动物和实验室测试的报告。
- 补充应用(21 CFR 812.35):在器械更改时解释 调查计划必须事先得到FDA的批准,并以适当方式将不需要事先批准的变化通知FDA。
通过《FD&C法》第520(g)(2)(C)节规定的原则,本指南第5-8节澄清了这些要求中某些要求应如何适用于早期可行性研究指标。 3. 定义和范围 为本指南的目的,临床研究类型定义如下:3 y 早期可行性研究是对早期研制的器械的有限临床调查,通常在器械设计最后确定之前,具体指明(例如,用于新用途或既定用途的创新器械,供临床新应用的市场器械)。如果无法通过额外的非临床评估或适当的非临床测试实际提供这种信息,则可以使用这一工具来评价少数学科(一般少于10个初步受试者)的最初临床安全和器械功能方面的器械设计概念。从早期可行性研究中获得的信息可以指导器械的修改,早期可行性研究不一定涉及器械的首次临床使用。 y 人类(FIH)研究中的第一个研究是一类研究,其中首次对用于具体指示的器械进行人体受试者评价。本文件只讨论符合早期可行性研究定义的联合会研究报告。 y 传统的可行性研究是临床调查,通常用于收集近乎最终或最终器械设计的初步安全和有效性信息,以充分规划适当的关键研究。由于对接近最终或最终器械设计的研究是在开发过程中晚于早期可行性研究之后进行的,FDA预期在传统的可行性研究IDE应用中看到更多的非临床(或以前的临床)数据。 4 传统的可行性研究不一定需要先进行早期可行性研究。 y 一项关键研究是临床调查,旨在收集用于特定用途的器械的安全性和有效性的确凿证据,通常在统计上有合理理由的学科数目中,先进行早期和(或)传统可行性研究。 早期可行性研究可能出于多种原因进行,例如初步了解程序特定器械的临床安全;y 是否可成功交付、植入或使用该器械;y操作员对器械使用的技术挑战;y 人因工程(例如理解程序步骤的困难);y 器械的临床安全(例如评价与器械有关的严重不利事件);y 器械是否达到了其预期目的(例如机械功能、进行预定测量);
3 在本指南中, " 可行性 " 一词被视为 " 试点 " 的同义词。" 可行性 " 是应用来指关键研究阶段之前的临床研究类型。 如果需要支持进行传统可行性研究或关键研究,可以在进行早期可行性研究的同时完成另外4次非临床测试。 y 器械故障; 可能影响器械性能(例如解剖限制)的病人特征;和与器械使用有关的y 治疗参数(例如,能源应用、大小、剂量释放)。 与传统的可行性研究不同,重点是为近乎最终或最终的器械设计或获取数据提供初步临床安全和有效性信息,以指导关键研究的开发,早期可行性研究具有更广泛的目的。从早期可行性研究中获得的早期临床经验提高了器械开发过程的效率,因为它可用于:y 表示对程序或器械的适当修改;y 优化操作员技术;y 改进预定用途群;y 完善非临床试验计划或方法;y 制定随后的临床研究规程。 为了确定哪种临床研究(早期可行性、传统可行性或关键性)适合于进行某些因素,例如器械的新颖性,应考虑其预定临床用途、器械设计的稳定性以及可用于支持IDE应用的测试数据数量。当预期器械发生改变,而且由于器械的新颖性或其预期用途,临床研究预计将提供无法通过其他非临床评估实际获得的信息。早期可行性研究可能是适当的,即使器械或器械原型以前曾临床用于预定临床用途。请注意,并非所有新的器械或用途都值得及早进行可行性研究,FDA也不要求早日进行可行性研究。如果器械设计分别接近最终或最终,传统的可行性研究或关键研究可能更为合适,取决于为证明研究有理而提供的数据数量。最好与FDA联系,以确定拟议调查是否可以归类为早期可行性研究。 本文提供的指导仅针对早期可行性研究指标,不适用于其他类型的临床研究。不包括在本文件范围之外的研究涉及一种器械的首次人类使用,而这种器械在其他方面不符合早期可行性研究的定义。人类首次使用非创新器械用于众所周知的临床使用,可以适当地根据传统可行性或关键研究而不是早期可行性研究来评估。 4. 概览 FDA认识到鼓励医疗器械创新以满足临床需要和改善患者护理的价值,特别是当替代治疗或评估没有、无效或与病人安全面临重大风险有关时。制定本指南是为了便于根据IDE条例对美国的医疗器械进行早期临床评估;在早期可行性研究中采用适当保护人类主体的减少风险战略。 早期可行性研究IDE申请必须符合《FD&C法》[21 U.S.C.§360j(g)]第520(g)节和21 CFR Part 812;然而,根据临床研究的种类,为综合发展指标规定的程序和条件可能有所不同(见第2节)。 本指南概述了关于应用和批准早期可行性研究指受试者新政策。
- FDA批准IDE 早期可行性研究申请,包括 与传统可行性或关键研究预期相比,人类研究可以基于较少的非临床数据(见第5节)。这是因为只有在额外的非临床试验无法提供推进发展进程所需的信息时,才宜进行早期可行性研究。确定支持早期可行性研究所需的数据,应以描述器械程序的彻底器械评价战略为基础,以及基本的与安全有关的特性,并处理潜在的故障模式(见第6.3节)。这项政策旨在便利美国在器械研制过程中比以往更早地开始临床研究。
- 本指南准则引入新的做法,以方便及时器械和临床规程 在早期可行性研究期间进行了修改(见第8节),但仍需遵守21 CFR Part 812中的IDE条例,其内容如下:· 与其他类型的研究相比,在未经FDA事先批准的情况下,可在5天通知下作出更多的修改;· 特遣队核准程序,允许根据可接受的非临床测试结果进行变更,而无需FDA采取更多行动;· 交互式审查IDE补充和修正案。 本指南文件强调并审查了早期可行性研究所特有的与《事先调查报告》临床协议有关的国际开发法标准所特有的关键原则。风险缓解战略以及受试者保护措施(见第6和第7节)。 在整个早期可行性研究指南中,建议申办者与FDA互动,6 附录1概述了Pre-Sub第七届会议之前早期可行性研究的关键内容。
5 注意本指南不建议申办者在能够对申办者正在研制的特定器械进行进一步有用和适当的非临床试验时,过早发起临床试验。 7 在本指南范围内,“Sub-Present”一词是指要求FDA就信息提供非正式反馈,例如拟议的非临床试验计划或临床研究议定书草案,在正式提交原始的IDE(以启动早期可行性研究)或IDE补编(要求修改器械或研究议定书)之前提交。 本指南的目的不是针对IDE应用程序的所有必要内容,也不是为调查医疗器械研究提供全面的临床最佳做法辅导。 此外,虽然本文件概述了编写和审查早期可行性研究报告应用的一般原则,其目的不是要就为证明有理由启动早期可行性研究所需的特定器械非临床信息提供指导,或进入临床研究其他阶段所需的特定器械类型或临床指示所需的具体数据。建议在Pre-Sub之前的进程中讨论开始研究的理由。 5. 目标 批准早期可行性研究 与传统的可行性研究或关键研究相比,由于早期可行性研究所需的信息数量和类型不同,因此应用方式不同,IDE应用软件应明确指出,拟议的研究是早期可行性研究,并为进行这类研究提供理由。为了提高IDE获得批准的可能性,在最初的早期可行性研究应用IDE应用中,应结合佐证信息,解决下列问题:
- 该器械应处理或评估的临床状况是什么?
- 临床条件和预期临床结果的护理标准是什么? 与护理标准相关联?
- 与使用研究器械有关的预期效益是什么?
- 先前调查报告(第6节)所载资料是否足以 支持研究的启动?
- 《调查计划》是否包括一项彻底的风险分析,充分减少风险 适当的临床研究规程(见第7节)?
- 与器械使用有关的潜在风险是否可能大于 早期可行性研究的预期效益,即根据对器械临床的需要,启动临床研究,《先前调查和调查计划》的报告? FDA可按建议批准调查,并有条件批准调查,8 如果有理由相信研究对象的预期利益和所获取知识的重要性不会超过研究对象可预见的风险,FDA一般不赞同开发指标。 9 在处理早期可行性研究的获益/风险时,FDA指南“在医疗器械上市前批准和新分类中确定获益-风险时应考虑的因素”中讨论的概念 早期可行性研究:除了研究课题的潜在风险和预期利益以及将获得的知识之外,相关的获益/风险考虑因素可包括提供安全和有效的替代疗法;
设计早期可行性研究的目的是,在没有其他非临床测试方法可用或不足以提供推进器械开发所需的信息时,获得初步临床见解。在器械的设计最后确定之前,鉴于器械开发的早期阶段和受试者数量不多,可在完成器械设计之前开始这些研究。与其他类型的临床研究相比,根据证据较少,可以提出合理的理由,因此,这些研究可能比传统的可行性和关键研究具有更大的未知风险。这就使人身保护措施,如充分知情同意和IRB审查,成为人文保护措施,在早期可行性研究(见第7节)10 中更为重要。从所获取的知识中获得的好处,在器械开发的早期阶段,特别是对于创新器械或预期用途而言,可能具有重大意义。即使早期可行性研究不是设计或旨在产生具有统计有效性的结果,但应出于特定目的进行,注册适当的受试者,使用有意义的终点,并获取相关信息,以便利用结果进一步开发器械。虽然在器械的设计最后确定之前可以开始早期可行性研究,但仍有理由相信器械将按预期运作。 与传统的可行性或关键研究相比,一般需要将较少的非临床数据列入《先期调查报告》,以便及早进行可行性研究,应用IDE。 例如,使用小样本或短植入时间进行非临床试验,进行活体动物研究,可能足以证明有理由启动早期可行性研究。根据这一方法,如果需要额外和长期的台架和动物试验,以支持对近最终或最终器械设计进行规模更大的临床研究,这些测试可与早期可行性研究同时完成。 一项关键研究的一些基本要素,例如对研究成功情况的预期定义和事先规定的数据分析计划,早期可行性研究应用信息、环境和环境应用软件没有必要。 此外,与关键的研究议定书相比,早期可行性研究议定书受到的限制可能较少。例如,就早期可行性研究而言,通常不需要按顺序入学。 6. 以往调查报告 21 CFR 812.27的要求适用于《早期可行性研究报告》的早期可行性研究应用信息开发数据库。本节中的资料旨在澄清这些要求中的某些要求如何适用于早期可行性研究,并就《事先调查报告》的内容提供指导,以便进行早期可行性研究。 11 关于早期可行性研究,这种资料应:
如果有充分理由,信息可从使用非标准化方法进行的测试中得出(例如:使用指南文件或自愿标准中未具体规定的装载条件来评价用于新用途的器械疲劳特性,在确定所需测试时,申办者应考虑潜在故障的临床意义以及根据非临床测试(参照)临床性能的能力。申办者可以证明有理由将某些试验推迟到器械开发的后期阶段进行。 6.1 预先调查报告中关于早期可行性研究IDE的报告的内容 预先调查报告中关于早期可行性研究IDE应用的资料应分三个主要部分提出:1. 背景,(2) 内容提要,(3) 详细报告:12(1) 背景部分应强调器械设计和预期病人人数的独特方面,在FDA评价所提供的资料是否有理由启动早期可行性研究时,将考虑这些方面。本节应说明:y 早期可行性研究的临床环境:
- (a) 器械旨在治疗或评估的临床状况;
- 照料标准,包括风险的类型和严重程度以及 与现有各种治疗方案相关联;
- 潜在风险的类型和严重程度以及预期可能带来的益处的类型和严重程度 与学习器械相关联;以及
- 使目标人群面临潜在风险的理由理由(即是否 使用研究器械可能带来的预期效益,说明潜在风险的理由,确认现行处理或评估办法所带来的获益和风险);y 设计概念;y 关于支持在特定病人中启动早期可行性研究所需信息/数据的数量和类型的理由摘要,加上评论或比较,预计哪些内容可以支持发起规模较大的临床研究。
12 请查阅21 CFR 812.27,其中涉及必须列入事先调查报告的内容。 (2) 执行摘要部分应提供所提供资料的摘要,并解释为什么这些资料足以支持开始研究。这一节应包括: 已经进行的非临床试验和有关临床资料的简要说明; 器械评价战略表;如下文所述,其中提及为处理每个器械或程序相关属性而收集的数据和(或)信息的相关单项测试报告;· 一份表格,说明每次试验或分析的目的、试样描述、试样大小、接受标准(如果有的话)、试验结果、测试结果具有任何潜在的临床意义,并参照测试报告。 (3) 详细报告一节应包括已进行的试验的报告和现有的其他资料,以支持启动早期可行性研究。这一节应包括: 每一轮试验和实验室试验的个别报告、计算模型分析(例如有限要素分析)和动物体内研究:o 每一试验报告应包括目的、试验方法、抽样选择、结果、讨论结果的可接受性,并酌情,接受标准的理由和临床适用性;13
- 根据信息来源,适当详细地概述杠杆化的非临床信息,例如:o 以前未提交FDA的个别测试报告;任何相关临床信息的概要,如果有参考文献的话,提供参考文献。 以下各节就《事先调查报告》的目的和关键要素的编写提供进一步指导,以便进行早期可行性研究,即综合评估。 6.2 设计概念 《关于早期可行性研究的事先调查报告》的背景部分应包括资料,清楚说明设计概念,器械描述(例如物理描述、数字、建筑材料、软件文件)、操作原则、器械关键设计特征打算做什么,以及关键设计特征如何实现预定目标;临床用途,由需治疗或评估的病情或损伤类型以及任何相关的解剖地点和限制指定;在生命环境中使用/意图使用的条件;和 器械的最低设计寿命(即设计一个器械以按预期作用的最短期限)。
13 定性测试(即:为描述器械而进行的测试)可能没有具体的接受标准,在获得临床数据之前可能无法确定接受标准。 器械设计概念为确定适当的测试和测试方法提供了基础,并指导了器械评价战略。 6.3 器械评价战略 先前调查报告执行摘要一节中的器械评价战略应说明和说明为支持启动早期可行性研究而利用的资料和进行的测试,并说明理由。与先前调查报告详细报告一节的相互参照。器械评价战略的目的是便利FDA了解杠杆信息的价值,以及《事先调查报告》所载信息为何足以支持信息法的核准。为了最大限度地有效利用申办者和FDA的资源,申办者最好与 FDA和双方在发起方进行拟议测试之前就战略达成协议。因此,器械评价战略最好在Pre-Sub互动期间讨论。· 申办者提供的非临床数据少于传统可行性或关键研究预期的数据;· FDA没有针对拟研究的器械和预定用途的准则或自愿标准;在解决基本安全和潜在灾难性故障或支持基本器械功能方面,某些非临床试验比其他试验更具相关性。 第6.3.1节介绍了为早期可行性研究提出器械评价战略的系统方法。这种方法涉及确定必要的关键信息,以证明有理由根据风险评估启动研究,考虑到该器械可能带来的预期效益。 即使测试是按照指南文件或自愿标准进行的,应说明理由,解释指南或标准中规定的测试为何适用于器械及其预定用途。这可能涉及修改第6.3.1节所述器械评价战略程序。与指南或标准具体述及的方面相比,侧重于器械或预定用途的独特方面。 第6.3.2节提出了一种选择,即尽早获得FDA对超出早期可行性阶段的全面器械评价战略的反馈。 6.3.1 早期可行性研究的器械评价战略 早期可行性研究的器械评价战略应以风险/效益评估为基础。用于早期可行性研究,评价战略应侧重于确定解决重大安全问题和支持基本器械功能所需的信息。 器械评价战略最好在表格中概述,下列标题如下:
14 在早期可行性阶段,描述性评估可能比正式的失败模式和影响分析(FMEA)更为丰富,它提供了风险的定量排序。 y列 1, 器械属性 :每个与程序有关的职能、与性能有关的职能,以及该器械实现预期性能(即效益)所需的与基本安全有关的特征。 注:为了器械评价战略的目的,a 函数被定义为器械达到目标能力,而特性被定义为器械的基本属性。 y 第2栏,潜在故障模式:对于每个器械属性,如果功能或特征未能实现,可能会发生并可能对器械或研究对象造成后果的问题或故障的类型。 y 第3和第4栏,潜在器械和故障的临床影响:对于每一种潜在失灵模式,失灵模式对器械和/或研究课题的潜在影响(即风险)。 y 第5栏,器械设计信息:对于每一种潜在失灵模式,设计特点旨在提供功能或特征,或处理或减轻潜在失灵模式。本栏可突出介绍与设计特点相关的预期效益。 y 第6和第7栏, " 年老的临床非临床信息和辅助临床信息 " :对于每一种属性和/或潜在失灵模式,内部或外部来源的信息补充以下说法:(a) 将实现功能或特征;和/或b) 失灵模式不会发生,如果发生,也不会发生或发生灾难性后果。 y 第8栏,非临床器械试验:研究器械的台架、实验室、分析和/或动物试验(即:用于完成对属性和潜在故障模式的评估的临床研究的器械。 y 第9栏,临床研究减灾战略:对失败的每一种潜在临床影响,临床协议中包含的缓解战略,旨在尽可能减少因未能取得属性而可能造成的临床影响的频率或严重程度。 注:尽管临床研究减轻战略是《调查计划》风险分析一节所列风险减轻战略的一个子集,应在器械评价战略表格中列出这些方法,以强调它们适用于具体的故障模式和故障的影响。 表1界定了评价器械战略的栏目标题,表2说明了建议列入评价器械战略表的资料。 表1:器械评价战略表第1栏第2栏第3栏第4栏第5栏第7栏第8栏第9栏“知识基础器械与潜在故障模式对失灵器械设计信息支持性信息非临床器械测试的辅助性信息非临床器械测试的 缓解性临床研究的可能的临床效果的失灵战略器械”的定义,每个器械所需的单个器械功能或功能,以实现预期的总体性能。 注:功能是指器械达到目标能力,特性是器械的基本属性。 如果功能或特征未能实现,可能会发生并可能对器械或研究对象产生后果(影响)的故障。 器械故障模式的潜在效果 。 失败模式对研究受试者的潜在影响。 设计特性旨在提供功能或特征,或处理或减轻潜在故障模式,以及这些特性的预期效益。 (a) 在适用情况下,器械设计(即设计投入)中考虑的相关信息,以支持以下说法:和/或b) 失灵模式不会发生,如果发生,也不会发生或发生灾难性后果。 利用内部和外部来源提供的非临床信息来支持以下说法:a) 将实现功能或特征;和/或b) 失灵模式不会发生,如果发生,也不会发生或发生灾难性后果。 从内部或外部来源获得的类似器械的相关临床经验或支持以下说法的表示:(a) 将实现功能或特征;和/或b) 根据对失败临床影响的评估,失败模式不会发生,如果发生,也不会发生灾难性。 试验室、实验室、分析和/或研究器械动物试验(即:临床研究中使用的器械,以完成对属性和潜在故障模式的评价,同时考虑到第3-7栏和第9栏中的信息。 临床协议中包含的缓解战略旨在最大限度地减少因未能获得属性而可能造成的临床影响的频率或严重性。 表2:器械评价战略表第1栏第2栏第3栏第4栏第5栏第6栏第7栏第8栏第9节“知识基础器械与潜在故障模式失灵模式对失灵器械设计信息支持性信息非临床器械测试临床研究 减轻失灵非临床信息支持性临床信息失灵潜在临床影响的潜在器械影响的影响”列出成功使用器械所需的每个程序相关功能清单。 列出可接受器械性能所需的每个与性能有关的功能或特征。 列出与安全有关的每一项必要基本特征。 对于每个属性,请列出如果未达到属性则可能造成的失败模式。 对于每个故障模式,请列出故障模式对器械的潜在影响。 对于每一种失灵模式,请列出失灵模式对研究课题的潜在影响。 (a) 提供功能或特征,指明可能与这些特征有关的任何预期效益;(b) 处理或减轻潜在故障模式。 在适用的情况下,查明并参考在器械设计(即设计投入)中考虑的相关信息,以支持以下说法:a) 功能或特征将实现;和/或b)失灵模式不会发生,或如果发生,不会发生灾难性。 确定并参考从内部和外部来源获得的非临床信息,以支持以下说法:a) 将实现功能或特征;和/或b) 失灵模式不会发生,如果发生,也不会发生或发生灾难性后果。 解释和说明测试或分析的具体方面如何与评价所考虑的属性或失败模式相关。 查明并参考从内部或外部来源获得的类似器械的任何相关临床经验或表明支持以下说法的表示:(a) 将实现功能或特征;和/或b) 根据对失败临床影响的评估,失败模式不会发生,如果发生,也不会发生灾难性。 解释并说明临床经验的具体方面如何与评估所考虑的属性或失败模式相关。
列出和参考研究器械(即:用于临床研究的器械),以评估属性和潜在相关故障模式。 对于旨在处理多重属性的测试或分析,确定与评价审议中的属性或失败模式有关的测试或分析的具体方面。 确定临床研究期间将采用的任何适用的缓解战略,以尽量减少因未能实现属性而可能造成的临床影响的频率或严重程度。 构筑器械评价战略表的过程可分为四个部分:1) 器械拆解 — — 确定器械实现设计目标所需的属性(图集1),潜在故障模式(图集2),和失败的后果(第3和第4类)。 2) 知识基础和减灾战略 - 描述从器械设计(Column 5)中所知道的(Column 5)内部或外部来源(第6和第7项)的杠杆非临床和临床信息,临床研究减缓战略(第9章)适用于特性和故障模式。 3) 证据差距——查明现有资料中的差距,表明可能需要进行更多的测试,以证明开始研究是合理的;考虑知识库并侧重于以下方面:a. 属性对预期用途最重要的;b. 属性;a. 属性;a. 属性;b. 属性;b. 属性;或最有可能与灾难性失败有关联的潜在失败模式;以及 c. 基本安全要求(例如生物相容性)。 4) 填补孔隙——在第8栏中列出台架、实验室、分析、和/或动物试验,以完成对器械特性和潜在相关故障模式的评价,同时考虑到以下因素:a. 证据差距;b. 试验。早期可行性研究的临床环境[见第6.1(1)节];c.可能与器械或程序有关的故障的临床影响的潜在类型、频率和严重程度;以及 d. 减灾战略。 应在器械评价战略表格中强调该器械独特方面或拟议预期用途的任何影响。同样,上文证据差距(3a-c)下所列的物品也应在表中突出列出。 将器械评价战略表草案提交Pre-Sub会议,将最大限度地提高效率。非临床器械测试(第8项)可包括拟议或已完成的测试,但最好在完成前就适当的测试与FDA达成共识。在Pre-Sub之前,关于器械评价战略表的讨论可侧重于以下几个方面:· 第5-7栏和第9栏(知识库和缓解战略)中的信息的适用性和有用性,确定证据差距时是否考虑了正确信息,· 第8栏(填补孔隙)所述拟议额外(或已完成)测试是否可能完成属性或故障模式的评价。 在器械评价战略表得到进一步完善后,应在早期可行性综合发展项目下继续讨论这些议题,并应侧重于所提供的信息和数据是否充分涉及具体属性或故障模式。 关于早期可行性IDE,器械评价战略表每一行的详细程度应与预期用途的属性的重要性成正比,故障模式的潜在严重性,以及评估属性或故障模式的方法是否被普遍理解。应在表格各行中列出知识库和减灾战略信息概要,说明实现该器械预期功能的最关键特征以及潜在灾难性故障模式。 新的评估方法应包括描述性资料。简而言之,只要确定适用的信息或测试而不在表格中提供描述性信息,可能就足够了。以往调查报告的详细报告一节应全面介绍所有利用的信息和已完成的测试。鼓励发起人与FDA之间的互动,就最重要的属性达成共识,并确定应列入表格各行的适当详细程度。 有一项理解是,器械评价战略的某些要素可能存在不确定性,这取决于器械或预定用途的新颖性。器械评价战略表应随着关于潜在风险的新信息和对器械的适当评估而更新。 视器械和预定用途而定,将某些器械试验推迟到早期可行性研究之后进行可能是适当和可以接受的,如果测试不会就基本器械安全或功能提供额外有意义的信息。 对于某些器械或预定用途,特别是对于高度创新的器械,FDA认识到,评估一些关键参数的适当非临床测试方法可能不具备,或无法完成,因此,需要对这些参数进行临床评价。 例如,器械评价战略表草案中的一部分是假设的永久植入、切片交付,附录2中列出了包括金属器械在内的金属器械。 6.3.2 总体器械评价计划(由申办者斟酌决定),获得FDA关于总体器械评价计划的反馈可能是有益的。该计划将确定在早期可行性研究之后取得进展可能需要的信息类型或测试水平,并提出推迟或额外测试的时间安排。 可用于支持进入每个计划发展阶段的补充信息/数据(如传统可行性研究、关键研究、可在器械评价战略表格第8栏(非临床器械测试)中列出。应当指出,并非所有发展阶段对每一个新器械或预定用途都有必要。 6.4 用于早期可行性研究的座谈和实验室测试和计算模型,用于评价最终器械设计所需的全部测试电池,不需要通过 IDE 批准。如第6.3节所述,FDA鼓励申办者考虑器械属性或故障模式与预期临床后果之间的关系,以确定支持IDE应用所需的测试。 在说明器械评价战略的理由时,可采用这种办法,包括在器械研制的早期可行性阶段使用初步结果或推迟某些试验。 计算模型可用于各种目的,支持启动早期可行性研究。y 对于已知边界和装载条件的长期植入物,内装可用来(参照)器械的长期耐久性。 y 对于边界和装载条件未明确界定的长期植入物,内装物可用于迭代设计修改,在那里,模拟可用于优化器械设计或改进原型的设计。 y 对于某些无法使用其他非临床方法或临床评估的试验情景,可使用内管。CM可用于模拟某些最坏的MRI条件,这些条件不能在动物模型中复制,不能在人类中进行道德测试。 大力鼓励与FDA讨论复杂和新颖测试的规程。 6.5 在动物活体研究中,动物活体研究提供关于地方和系统应对器械使用的独特解剖学和临床病理学信息。在需要动物模型进一步评估非动物试验所提供信息之外的基本安全或器械功能时,可以进行动物研究,以支持早期可行性研究的启动。 动物研究应当包括使用有效的动物模型,如果有这种模型的话,结果很可能(参照)人类的风险。在没有经过验证的动物模型的情况下,可以进行重点动物研究,解决有限的安全问题,以补充非动物试验。应在国际动物保护局的应用中提供解决通常由动物研究以替代方法或数据回答的问题的理由。 不应将动物研究视为适当轮椅试验的替代办法,议定书应尽可能适用减少、取代和完善的原则。例如,使用活体动物的替代方法,例如体外方法(例如,有效的细胞培养实验)、尸体研究、可考虑使用计算机模拟。动物研究的大小取决于该器械,以及动物模型在解剖学、生理学以及程序上与人类的相似之处。动物研究认识到结果的内在差异,其规模应足以显示一致的结果。短期动物研究可能足以启动早期可行性研究。然而,可能需要额外的动物研究数据,以支持规模更大的临床研究,并有接近最终或最终的器械设计。 21 CFR 第58部分具体规定,动物照料和研究行为方面的良好实验室做法确保安全数据的质量和完整性,以支持国际荒漠年的应用。只有在查明偏离全球低排放水平的情况并证明有正当理由,而且不损害研究结果的有效性的情况下,才可利用非全球低排放水平研究数据支持早期可行性研究的IDE应用。如果不使用独立的质量保证单位,发起人应说明如何减少偏见,如何核实研究的真实性和完整性。
与FDA讨论研究规程,包括评价操作者技术、安全结果以及生物系统对该器械的影响,在开始体外动物研究之前鼓励。 6.6 临床前信息 对所有 IDE ,必须在《事先调查报告》16 中提供先前对拟议预期用途所用器械的临床研究摘要。虽然可能无法为试验器械提供拟议用途的临床数据,但还应提供任何相关的临床背景信息。相关资料包括下列数据或出版物:y 用于拟议用途的类似或相关器械;y 为不同用途使用的主体器械或类似器械。 这些信息可能来自美国境外的临床使用,可用于证明原则证据和/或处理早期可行性研究期间可能观察到的可能失败模式。如果有这类信息,应以适合信息类型的格式加以归纳(如临床研究报告、临床研究报告、出版物摘要,附有引证副本、临床研究外器械或原型的个人经验)。 7. 调查计划 21 CFR 812.25的要求适用于调查计划,用于早期可行性研究,IDE应用。本节的资料旨在澄清这些要求中的某些要求如何适用于早期可行性研究。在IDE应用中,研究应明确定为早期可行性研究,拟议的研究应反映该器械的新颖性和医疗需要。强烈建议利用Pre-Sub进程与FDA讨论调查计划。 请注意,确定器械可行性的小型临床试验被具体排除在“适用器械临床试验”的定义之外,该定义要求在www.Clinicaljudences.gov.17上登记。 FDA正在解释这一例外,以适用于早期可行性研究。 7.1 风险分析和减轻如何尽量减少风险,18 风险分析应包括器械评价战略中查明的故障的预期效益和可能的临床影响,以及独立于可能与基本疾病有关的器械的风险,
就早期可行性研究而言,尽量减少风险的方法可包括使用标准方法,在进行中的早期可行性研究期间,还制定了额外的缓解战略,以保护个别研究课题和未来的研究参与者。标准风险缓解战略和其他风险缓解战略的例子包括:· 利用具有足够专门知识和资源的学习场地,管理不利事件,必要时提供适当的替代疗法;• 确定合格调查员,并进行适当培训,以便进行早期可行性研究;• 一项在研究过程中收集人因资料的计划,以便根据所获资料酌情修改程序或器械;• 具体规定适当的研究包容和排除标准;• 定期进行后续评估,以监测受试者安全和器械有效性(即:可能比传统可行性研究或关键研究更频繁);• 及时报告严重不利事件(例如,每次事件发生后,而不仅仅是在定期进度报告中);帮助确定该器械是否按预期功能(例如,可交付性、稳定性、处理、可视化、优雅性、完整性的测量);• 非按顺序注册,即:与本来有资格参加早期可行性研究的人口相比,在具有更有利的解剖特性的受试者中使用初始器械(例如:选择符合学习资格要求但不具备解剖特征、可能增加器械使用难度的受试者);· 事先确定计划,在新增病人入学前定期评估病人结果并提出报告(例如,每次使用该器械后经常这样做)。 早期可行性研究调查计划必须提出反映临床研究目的的目标。 19 研究议定书应包括研究终点、点终评估方法,以及适合早期可行性研究的不利事件定义。 研究协议还必须清楚说明调查中使用的方法。 20 这应包括对研究受试者的全面说明。 在确定适当的研究人数时,风险承受能力(基于基本条件的严重性和替代治疗办法的局限性),以及如果学习器械没有按预期发挥作用时使用护理标准的能力。与拟纳入未来关键研究的人口相比,这些受试者可能具有不同的临床特征(例如:早期可行性组群的发病率可能更高,或疾病发病阶段可能更高级)。
允许在病人选择和数据判读方面有适当的灵活性,早期可行性研究议定书一般不需要列入与关键研究议定书相同的详细程度(见第5节),但它需要确保充分捕捉不良临床事件和器械性能信息。 任何涉及人体的早期可行性研究必须符合FDA对人体的保护要求;21 这些措施应当针对调查对象群体和被研究用器械的风险简介。 7.3.1 发起人、调查员和IRB应在早期可行性研究中特别注意知情同意是否充分。与所有临床调查一样,早期可行性研究的知情同意程序,必须遵守21 CFR 第50部分B分节-知情同意人类受试者中的要求。早期可行性研究的知情同意表必须符合21 CFR 50.25中的要求,并应处理早期可行性研究的独特方面。例如,必须告知研究对象,研究涉及研究,必须解释研究的目的,22 包括拟议的调查是一项早期可行性研究(例如:对创新器械的小型研究或对非临床数据可能少于大型研究所需要的器械的创新临床使用的创新器械或创新临床使用)。器械或程序的新颖性也必须用对问题可以理解的语言来描述。 如上所述,与传统可行性和关键研究相比,早期可行性研究可能带来更大的未知风险。在知情同意过程中,必须告知主体,由于现有数据的限制和关于该器械的经验有限,参与研究可能存在无法预见的风险。 24 根据21 CFR 50.25(a)(3),在知情同意过程中,必须说明对主体或其他方面可能合理预期从研究中获得的任何好处。例如,表格应说明,即使研究课题的个人利益有限或没有预期利益,未来患有该疾病或状况的患者可受益于早期可行性研究期间获得的信息。同意表不应包括可能导致主体高估个人利益机会的语言。 附录3载有关于在知情同意表中列入资料以用于早期可行性研究的补充指导。
」工作表,在#0## 与所有临床调查一样,早期可行性研究必须如21 CFR 第56部分所述,遵守由IRB进行研究监督的要求。IRB必须确定是否尽可能最大限度地减少对主体的风险,并审议对主体的风险相对于预期利益而言是否合理以及可能获得的知识的重要性。 25 IRB必须根据风险程度的适当间隔对研究进行持续审查,但根据21 CFR 56.109(f)的要求,每年不少于一次。IRB更经常地进行监督,以确保对人的受试者的保护,这很可能适合早期可行性研究。持续审查比每年更频繁,在研究了少量目标受试者之后继续审查,和/或根据对前几门受试者的安全分析而毕业入学。 7.4.1 监测程序 7.4.1 详细的监测程序适合于早期可行性研究,必须列入调查计划,21 CFR 812.25(e)要求的。“临床调查监督——基于风险的监测方法”(UCM269919.pdf))。FDA的指南草案是FDA就这一专题提议的办法。 由于学习地点和受试者数量有限,以及预期对每个学习受试者的密切监督,早期可行性研究的监测程序可能偏离标准程序,应当适合正在进行的具体研究。 7.4.2 数据监测委员会(数据监测委员会)FDA的指导,“临床试验数据监测委员会的设立和运作”(见 FDA 官网：)指出:研究往往是探索性的;研究往往不是随机的或控制的,因此,累积的结果是调查人员和申办者所知道的。 因此,关于临时数据的统计解释或临时数据的保密性的问题,一般与这一环境不太相关。在困难的情况下,必须从道德考虑的角度来评估继续一项研究可能带来的科学利益,以确保主体的权利和获益,特别是在上述情况中,发展监测中心通过提供独立、客观的专家顾问,可能对调查人员、申办者和投资机构有所帮助。 对于某些早期可行性研究,由临床医生、科学专家组成的灾害监测中心,具有道德专门知识的个人和具有道德专门知识的个人可能有助于在研究过程中较早评估数据,并将提供另外一层人类受试者保护。DMC 使用
由于预期在早期可行性研究期间会修改调查计划,与FDA讨论促进及时实施变革,在整个Pre-Sub和IDE进程中特别重要。21 CFR 812.35概述的要求,并在“临床调查期间的变化或修改”中解释;《工业和CDRH工作人员最后指南》( + 通胀与指导/指南文件/ucm082145.htm),关于改变器械或临床协议的规定适用于所有类型的调查研究。但是,本指南描述了新政策,对早期可行性研究的要求作了不同的解释。 为了便利在早期可行性研究期间及时修改器械和/或临床协议,本指南采用了以下方法:
- 允许对器械和临床协议进行更广泛的修改 在早期可行性研究期间,与其他类型研究相比,未经FDA事先批准提前5天通知;
- 需要事先FDA批准才能进行预期变动,允许发起人 (b) 事先征得特遣队的核准,允许根据可接受的非临床测试结果作出改变,而无需FDA采取更多行动;
- 利用新的交互式 审查进程鼓励在30天审查周期内与FDA进行沟通。 注意21 CFR 812.150(b)(5)要求向FDA提交年度进展报告,以研究重大风险器械。风险分析、监测程序、标签、知情同意材料、IRB的资料无须在补充申请中提交,但必须在这些年度进展报告中予以确定。268.1 要求FDA通知的所有IDE的变更(5天通知)申办者在研究期间,未经FDA事先批准补充申请,可在作出修改后5个工作日内向FDA发出通知,从而对研究用器械或临床协议作出某些修改。 27 申办者可以作出修改,但通知需5天,如果:(一) 根据调查期间收集的资料,对器械作出改动,并且这些改变并不构成对设计或基本操作原则的重大修改;或 (二) 对临床协议的修改不影响:(a) 数据或信息的有效性,或批准议定书所依赖的可能使病人受益的风险之间的关系,(b) 计划的科学可靠性,(c) 或
不构成设计重大改变或操作基本原则的器械发展变化一般适用于5天通知。就早期可行性研究而言,FDA认为,与其他类型的研究相比,范围更广的改变并不重要。部分原因是,对早期可行性研究的评价并不取决于对所收集数据的统计分析或将数据汇集到各研究课题之间,需要使用前后一致的器械设计。但是,这些变化不应对器械性能产生不利影响,或对研究对象构成额外风险。 关于对早期可行性研究临床协议的修改,适用五天通知办法的最相关要求是:(1) 不改变批准议定书所依赖的可能主体利益和风险之间的关系,(2)不影响学习主体的权利、安全或获益。如上所述,早期可行性研究预计将针对每个研究课题加强风险缓解战略和病人保护措施,申办者在考虑在5天通知下对执行作适当修改时,应解释这些文书如何提供额外支持。具体地说,对临床协议的修改不影响数据的有效性或调查计划的科学可靠性,30 一般来说,早期可行性研究比其他研究更容易进行,因为这些研究的目的不是要获取统计上有效的数据或测试统计假设。 5天通知中可考虑的更改类型可在Pre-Sub互动期间讨论,并可能在信息数据交换系统应用中确定,以便利及时实施器械和临床协议的修改。对于在5天通知下执行的适当修改,特遣队核准程序(见下文),其中列出为改变所需资料,可用作替代办法。 附录4包括了在早期可行性研究期间适合5天通知的各类变化的例子。 8.2 在早期可行性研究期间,争取FDA批准改革的第一步应是与FDA进行非正式讨论,酌情利用Pre-Sub程序,确定拟议的修改、修改的理由(例如临床研究期间观察到的不利事件),修改的目的,以及支持使用经修改的器械和(或)改变临床协议所需的评价。 在非正式讨论之后,有两种新办法及时获得FDA核准对早期可行性研究的修改:(1) 或有批准和(2) 交互审查。
为了获得Sponsor-investigator批准,在30天审查周期期间,申办者和FDA应就非临床试验计划和相关接受标准达成最后同意,以评估预期变化。一旦达成一致,FDA可核准预期的变动,条件是申办者顺利完成试验计划,并在执行变动后的10个日历日内向FDA报告试验数据。
如果申办者偏离FDA批准的条件,Sponsor-investigator批准将不再有效,申办者需要与FDA重新谈判测试计划,并获得新的Sponsor-investigator批准。或者,申办者可以通过提交一份为期30天的IDE补充申请来寻求核准。
如果申办者能够(参照)临床协议或潜在器械迭代的多处变化,涵盖这些改动的提交可在最初的早期可行性 IDE 应用软件中或在一个单一的补编中提供。申办者将需要预先确定每一类更改的适当测试计划和接受标准,以便视具体情况核准所有拟议的更改。例如,如果申办者根据早期可行性研究期间产生的临床数据预期建筑材料的迭代,它们可在一个单一的IDE补编中提出其战略,并获得对迭代计划的核准,但取决于成功完成每种材料类型的试验计划。在执行每项修改后10天内,应提交一份IDE补充材料,以提供数据,并向FDA报告研究中使用的当前器械迭代情况。
对于临床协议,申办者可在早期可行性研究期间提议改变几个临床参数,以确定今后评估该器械的最相关参数。如果申办者能够充分说明在初次提交的IDE报告中或在IDE补编中使用每个参数的理由,修改的核准仅取决于在每项修改执行后10天内向FDA报告作出修改的情况。该报告应包括目前正在使用的临床规程的副本。对于临床协议的其他修改,可能需要收集补充信息(如治疗的最初病人的结果)以支持这些修改。在这种情况下,FDA同意所收集的资料,需要取得所需的结果,才能支持这一变化。 FDA批准或有情况,除了提供目前使用的议定书副本外,批准还取决于报告资料。
附录4包括了在早期可行性研究期间可能适合或有情况批准的变化类型的例子。 2) 互动审查:互动审查涉及在30天IDE协会补充审查周期继续与FDA进行非正式讨论。在申办者已完成非临床测试以评价器械修改的情况下,可以使用这一程序,或对临床协议的修改不符合5天通知的标准,FDA决定,可在30天审查周期内提供和审查解决未决问题所需的额外资料。
为此,发起人应提交一份IDE补充材料,要求作出修改,并回应FDA先前的任何反馈。在互动审查期间,FDA可要求提供补充资料,申办者也可提供补充资料,以便在30天内核准补编。互动审查进程的成功取决于FDA和申办者能否提供资源,及时提供高质量的反馈,以及测试结果的可接受性。 9. 设计控制 质量管理体系法规(21 CFR Part 820)目前对良好制造做法的要求(21 CFR Part 820),适用于使用的方法、设施和控制措施,用于:设计、制造、包装、标签、储存、安装和保养所有供人类使用的成品器械。经核准的《《FD&C法》》第520(f)节规定,除21 CFR 820.30(设计控制)31 中的要求外,经核准的《《FD&C法》》规定,一种器械不受良好制造做法要求的约束。器械制造商应制定并维持一项计划,说明或提及所设计或制造的医疗器械的具体设计和开发活动。该计划不需要在IDE申请中提交。设计计划应根据21 CFR 820.30说明或参照下列设计和开发活动。
- 界定执行设计和发展活动的责任;- 确定和说明与不同群体或活动之间的接口,这些团体或活动为设计开发过程提供或导致投入;- 核实是否确定了对器械正常运行至关重要的设计产出;- 制订计划,进行设计审查,以评估设计的进展,并确认设计已准备进入下一阶段开发; 保证设计产出符合设计投入要求,作为设计核查的一部分;- 完成设计鉴定,以表明核准的设计符合预定用户需要和预定用途;
随着器械设计的发展,适当记录和建立器械设计计划的上述要素将有助于满足21 CFR 820.30的设计控制要求。 10. 临床评价的下一步步骤 在从早期可行性研究中获得临床信息后,后续临床评价的类型将取决于是否预期器械设计会发生变化,是否有足够的数据证明下次研究是合理的,以及临床研究的目的。早期可行性研究涉及调查可能处于器械迭代快速阶段的器械。如果在器械改造和进一步器械迭代后需要临床信息,a 发起人可提交一份IDE补编,包括请求扩大早期可行性研究。一旦获得核准,申办者可在早期可行性研究中增加其他受试者。以及早期可行性研究的结果支持了器械的初始安全和原则证明,申办者进行传统可行性研究或关键研究可能更为合适。应在IDE补充申请下要求逐步开展传统的可行性研究或关键研究,其中应包括需要哪些资料来证明有理由发起这一大研究。是否批准任何信息、数据、数据和发展补充,最终将取决于能否获得非临床和临床数据,以证明有理由启动所要求的具体类型的研究。 与FDA的非正式沟通非常重要,有助于确定对器械进行临床评估的最适当的下一步步骤。 11. 结论 结论 早期可行性研究可用于提供原则证据和初步临床安全数据。 早期可行性研究中的数据可能导致器械变更,并用于改进轮椅、分析和活体动物研究以及今后的临床研究程序。 在一项IDE开发方案下进行早期可行性研究,提供了一个独特的机会,以获得使用新器械或改良器械或新临床用途的临床经验,利用适当的受试者保护措施和良好的临床研究做法。可以捕捉并使用生命临床信息,优化器械设计、设计评价和临床调查计划。 早期可行性研究的启动和向关键研究的推进得益于依赖健全的非临床评估和适当的基于风险的理由的灵活进程。FDA与支持和利用Pre-Sub进程者之间高度互动,将有助于成功执行本指南。 附录1: 初步可行性研究的Pre-Sub议题建议鼓励FDA与申办者之间的互动,以提高早期可行性研究IDE审查进程的可(参照)性。根据指南中概述的建议,下列议题可能有助于在提交原IDE申请之前的Pre-Sub互动期间进行讨论:
- 设计概念
- 临床环境 a. 用于治疗或评估 b.的器械的临床状况。照料标准,包括风险的类型和严重程度以及现有治疗方案(c)的获益。研究器械d可能涉及的潜在风险类型和严重程度以及预期效益。使目标人群面临潜在风险的理由(即:与使用研究器械有关的预期效益是否证明潜在风险是合理的,承认当前处理或评估备选办法所带来的获益和风险)
- 早期可行性研究的理由,考虑: a. 器械或其预期临床用途的新颖性b. 器械设计的稳定性c.额外非临床测试是否可能提供进一步开发器械所需的信息
- 非临床试验计划 a. 早期可行性研究器械评价战略草案b。如果申办者希望获得FDA的反馈,以便有助于今后提交文件 c ,则在早期可行性阶段之后开发器械的器械评价战略草案。为支持在具体病人中启动早期可行性研究所需的信息/数据的数量和类型的理由摘要,(d) 与预期支持发起规模更大的临床研究的内容进行评论或比较。复杂和新颖的非临床(如台架、动物和计算模型)测试或分析程序(如有的话)
- 调查计划 a. 临床研究议定书摘要b. 风险分析和减轻风险战略摘要c. 关于研究早期可行性的知情同意语言
- 预期设计迭代和临床协议变化以及使用战略的建议 B. 指导意见概述的指导意见
- 预计器械开发时间表(例如,重要的监管和测试里程碑) 附录2:器械评价战略示例 一个申办者向FDA提出早期可行性研究建议,评价一种创新的、覆盖的金属植入物,治疗老年人常见的疾病。这种器械是独特的,因为治疗是通过导管提供的,而不是通过公开手术(护理标准)。这一办法的预期好处包括:出血减少、重大不利事件减少、疼痛减少、住院时间缩短、康复速度比公开手术更快。新器械的某些方面与为不同标识批准的器械相似。 在一个Pre-Sub,申办者介绍了设计概念,并提供了第6.3节表1和表2所述器械评价战略表草案。表3-5列出了表格中与程序有关的职能、与性能有关的职能和与安全有关的基本特点有关的部分。 该器械与程序有关的功能包括:y 进入目标地点;y 部署器械可植入部分;y 安装器械可植入部分;y 安装器械可植入部分。y 撤回发射系统。 对于 " 进入目标地点的能力 " 的属性而言,潜在故障模式是:即无法安全地将系统推进到目标地点;并植入从运载系统中移出。 表3概述了 " 进入目标地点的能力 " 的属性信息,以及 " 无法安全地将系统推进到目标地点 " 的潜在故障模式。 " 与性能有关的一些功能和特征包括:y 植入完整性; y 固定有效性; y 适应性。 对于“植入完整性”属性而言,潜在的衰竭模式是:y 腐蚀;y 植入的结构衰竭。 表4列出了 " 植树完整性 " 属性和 " 腐蚀 " 潜在衰竭模式的信息。 " 与基本安全有关的特征包括:y 生物相容性;y无菌; y MR兼容性。 对于 " 生物相容性 " 属性,表5概述了属性 " 生物相容性 " 的信息和可能的失败模式 " 非生物相容性 " 的信息。 表3:器械评价战略表程序相关功能 - 能够访问第1栏第2栏第3栏第4栏第5栏第6栏第7栏第8栏第9项器械-相关属性潜在故障模式失灵、器械设计信息支持信息支持信息非临床测试临床研究的不成功临床研究的减轻临床战略潜在影响的潜在器械影响、失灵非临床信息支持信息器械功能或器械达到总体预期性能所需的功能或特征如果未能达到功能或特征,则该器械的失灵模式的潜在影响; 失灵模式对研究受试者的潜在影响; 旨在提供功能或特征或处理或减轻潜在失灵模式的相关设计特性,从内部或外部来源获得的非临床信息 与从内部或外部来源获得的用于类似器械或表示的临床经验 有关用于完成对属性和潜在故障模式的评估的临床研究的器械,考虑第3-7栏所列缓解战略中的信息,这些战略包含在临床协议中,旨在尽可能减少因未能达到进入植入点的能力而可能造成的临床影响频率或严重程度,无法安全地将系统推进目标点
- 交付 系统损坏
- 植 植 损坏
- 代谢
- 程序性程序性程序 失败失败
- 组织 设计特性:- 能够尽量减少组织创伤的独特小费 -- -- 增加灵活性,以适应曲折的解剖学 -- -- 安全性能,以防止部署步骤的完成超出顺序。- 使用与我们的类似器械相同的交付机制,其临床性能为人所知(不发生灾难性故障),批准在同一解剖地点处理不同疾病过程
- 第二卷,第2卷 提交这些资料是适当的,因为研究器械的交付机制与核准的、经试验的、经试验后,研究器械具有同样的交付机制。类似器械 。
- 第二卷,第2卷 参考这一信息是适当的,因为新的预定用途不涉及针对新的解剖植入场,因此不会对研究器械进入植入场的能力产生不利影响。 将对研究器械进行以下测试:
- 急性和30天 动物研究(见第三卷第1节研究议定书)
- 模拟使用 测试(见《议定书》,第3卷,第2节)
- 耐质债券 强 力
- 触碰保证金 所有事件的力量
- 及时发现、治疗、治疗 为 " 代谢 " 目的
- 临床评价和临床评价和 早期发现视力丧失器官损害以便进行早期处理和确定改变程序或器械的必要性的程序后成像后程序
- 使用Emplic 保护器械 用于 " 程序失败 "
- 使用前成像成像 确认适当的解剖
- 计划用《公约》处理受试者 如果运载系统无法推进,则目前的护理标准为 " 进入点的交通损害 "
- 使用前成像成像 表4:器械评价战略表与性能有关的功能 - 植树完整性列2 第3栏 第4栏 第4栏 第5栏 第6栏 第7栏 第7栏 第8栏 第9 器械―― 与器械相关的属性潜在故障模式 失灵器械设计信息支持性信息 非临床器械测试 临床研究 减轻战略战略 器械潜在器械效应 失灵的致命非临床信息支持性临床信息失灵的潜在临床影响
植树完整性
腐蚀
构成部分 离职离职
断裂
移动 从预定植入地点
外国机构 新陈代谢
损失损失 生物相容性
有效性 部件分离造成的(请注明)故障(请注明)
有效性 植入运动造成的(请注明)故障
创伤到 相邻相邻结构
设计特点:
- 电压 提高腐蚀抗力的金属元件
在设计器械时考虑的相关信息:- 使用与我们的类似、经批准、具有可接受腐蚀抗力的器械相同的金属部件和表面粉末
第2卷第2卷第3节 参考这一信息是适当的,因为腐蚀风险与先前核准的器械类似。 研究器械将暴露在具有相同相关特性(如体液接触、外部应用力)的活体环境中,其设计类似,用同样的金属制造,使用同样的制造方法。
第二卷,第2卷 预科前第4节描述了我们批准的器械的临床使用情况
参考这一信息是适当的,因为新器械将暴露在相同的生命环境中。
在启动早期可行性研究之前无需进行具体器械的测试
对所有事件
- 及时发现、治疗、治疗 以及报告不利事件
" 外体陈代谢、相邻结构的创伤和失败的所有其他临床影响 " 。
无额外缓解措施 及时发现、治疗和报告不利事件的战略
用于 " 生物相容性丧失 "
评估煽动性 程序后的生物标志
监测专题 能够进行早期治疗的过敏反应症状和症状
用于 " 因植入运动或组成部分分离造成有效性丧失(具体说明) " 。
- 定期成像学习 要评价器械位置的间隔
- 计划额外植入 表5: 器械评价战略表与安全有关的基本特征 - 与生物相容性 第1栏 第2栏 第3栏 第4栏 第5栏 第6栏 第7栏 第8栏 第9 器械设计、支持性信息、辅助性信息、非临床器械测试、临床研究、减轻战略战略的 器械对不起作用的非临床信息支持性临床信息的潜在临床影响的潜在影响
生物相容性
不生物相容性
无器械效果
不利生物反应
在设计器械时考虑的相关信息:
- 使用 具有临床使用史的材料
虽然金属成分与我们核准的器械之一完全相同在建造该器械时还使用了其他材料,因此需要在研究器械上进行生物相容性测试。
没有利用的临床信息
将进行下列测试,以支持启动早期可行性研究:
- 按照以下 ISO10993ISO10993第1部分第一部分(见第3卷第3节)
- 急性和30天动物 研究报告(见第三卷第4节研究议定书)
动物研究中将评估的生物相容性的具体方面是急性系统毒性和亚慢性毒性,即活性血栓性、性能、性、性能、性、这些将通过完全的坏疽性口炎和靶组织毛值和历史学评估来评估。
对所有事件
- 及时发现, 处理和报告不良事件
- 反生物 生物相容性或生物相容性丧失的反应 "
- 分摊 后程序
- 监测 帮助支持器械评价战略,申办者确定新的和与临床最相关的属性(即:与现有器械相比,研究器械与现有器械的差异可能影响到那些支持人们期望临床使用可接受的或与基本器械安全有关的物质。申办者解释了为什么某些潜在故障模式不会与灾难性故障相关联,讨论失败可能造成的临床影响的可能性和严重性,强调其新技术的独特预期效益,申办者还说明了推迟一些非临床试验的理由。 FDA与申办者互动,就与器械有关的特性的综合清单以及如果不实现预期功能或特征可能发生的故障模式达成协议。然后讨论拟议的台架、实验室、分析和分析小组是否成立。研究器械的动物试验应足以完成对特性和潜在故障模式的评价,考虑器械评价战略表第5-7栏提供的信息。 申办者计划根据早期可行性研究获得的资料修改器械设计。申办者详细说明了在早期可行性研究之后将完成的修改后器械计划测试。证明启动早期可行性研究是有理由的,计划进行一项动物研究,以评估该器械在急性和中期发生灾难性故障的可能性。申办者提议进行一项长期动物研究,这项研究将与传统的可行性研究同时进行,以证明植入地点完全愈合。申办者将随着从非临床测试和早期可行性研究中获得的信息,更新其总体器械评价战略表。 申办者在完成对其器械的非临床测试时,继续与FDA互动。关于器械评价战略的Pre-Sub互动提高了审查过程的可(参照)性,增加了《事先调查报告》足以帮助支持信息、数据、数据和分析核准的可能性。 附录3:关于编制早期可行性研究知情同意文件的补充性指南在所有临床调查中,必须遵守21 CFR 第50部分B分节——知情地采纳人类课题——所述要求。下文概要介绍了21 CFR 50.25中所列的一般知情同意要求。与早期可行性研究有关的具体建议见于每一项适用的一般同意要求。其中有些建议可能适合其他类型的临床研究,但对于早期可行性研究特别相关。 请注意,以下建议不是用简单语言表述的。在起草知情同意表格时,应使用适当的措辞,有效地将信息传递给潜在的研究课题。 一般同意要求:说明研究涉及研究的声明说明这是早期可行性研究,并解释这些研究的意义,说明同意过程和同意过程的目的。在同意过程中有一位病人律师在场和(或)除调查员之外还有一位独立的个人,可能是适当的,负责解释研究报告。 一般同意要求:解释研究的目的 早期可行性同意建议:
通用早期可行性研究资料描述了早期可行性研究,即:对少数病人使用一种器械的创新或创新临床用途的研究解释说,这项研究旨在初步了解基本安全和器械功能,并解释说,由于现有数据的限制和器械使用经验有限,参加早期可行性研究可能有无法预见的风险。 有关该器械的拟议调查名称和登记入院的病人人数的具体信息简要描述了基本健康状况,器械(包括创新器械特征)和器械打算如何解释器械或程序与现有疗法有何不同,请说明这项研究是否涉及人类首次使用该器械,或是否曾临床使用该器械或类似器械用于同一用途或另一用途:说明应遵循的程序 早期可行性同意建议:1. 一般同意要求:确定任何正在试验的试验对象参与预期期限的程序说明研究中的程序和后续行动与照料标准有何不同a. 说明任何可合理预见的风险或对受试者的不适;这一节应反映临床协议中的风险分析和风险缓解战略。 包括说明,说明并非所有与使用研究器械有关的风险目前都是已知的可合理预见风险清单,但指出可能没有信息可充分(参照)这些风险的频率和严重程度,并描述风险缓解战略(例如,如果调查治疗不成功,病人仍有资格按照现行护理标准获得治疗)a. 说明对主体或其他人的任何预期好处,早期可行性同意建议:不高估个人利益的机会;叙述可以合理预期地披露的预期利益,即可能没有什么资料可证明个人可能受益,说明即使研究受试者的个人利益有限或没有,未来患有该疾病或状况的患者可从早期可行性研究期间获得的信息中受益。披露对受试者可能有利的适当替代程序或处理方法, 早期可行性同意建议:说明现有各种处理办法的好处、风险和局限性
一份说明,说明将在多大程度上保持对主体记录保密,并指出FDA可以检查记录
研究所涉风险超过最低风险的研究,解释在发生伤害时是否可获得任何赔偿和(或)医疗,如果是,解释谁可以联系以回答有关研究的问题和研究对象的权利,如果与研究有关的伤害,谁可以联系
声明参与是自愿的,主体可在任何时候拒绝参与或停止参与而不受惩罚或丧失获益,如果希望撤回 " 早期可行性 " 同意建议,可与谁联系:如果适用,包括说明调查员对测试文章和确定研究对象可以谈论的潜在财务冲突的人具有专有利益。
一般同意要求:
说明该程序或治疗可能带来无法预见的风险,如果该对象怀孕,会使其遭受、胚胎或胎儿或胎儿感染。
调查人员可不顾当事人同意而终止当事人参与的预期情况
因参与而承担的任何额外费用
将向各主体提供声明,说明在研究过程中产生的可能与该主体是否愿意参与有关的重大新发现,这些新发现可能与该主体是否愿意参加有关
早期可行性建议:明确表明退出的后果,例如:y 退出导致终止治疗、检测或监测;y 如果治疗提前终止和(或)退出研究可能会对治疗对象产生不利影响,则需要向另一医疗服务提供者转移,说明为确保该受试者的安全而建议采用的具体程序,以及如果建议继续采取后续行动以确保该受试者在退出后的安全,这些程序为何对该受试者的获益很重要;说明说明将向研究课题提供可能与该课题是否愿意参加有关的资料。 附录4:以下是假设情景,说明第8节所述在早期可行性研究期间关于器械迭代的概念。 利用Pre-Sub进程,一个申办者与FDA接触,提议在早期可行性研究中评价一种创新办法,治疗老年人常见的疾病。该器械的独特之处在于,通过导管,而不是通过涉及公开手术的标准程序,来提供治疗。申办者提议在最多3个调查地点登记最多10个受试者。申办者将在每个受试者得到处理后,并在下一个受试者入学前,对器械性能和临床结果进行评估。 在Pre-Sub,申办者介绍了在早期可行性研究期间可能实施的若干潜在器械变化。申办者提议进行以下具体的迭代改动,根据最初的早期可行性IDE,它们将为此请求或有批准,如果临床研究期间获得的信息表明需要对这些器械进行这些修改,以优化器械设计:y 改进可操作性,包括:改变介绍者鼻锥的形状(例如增加或减少缩压);使鞘套更加硬化或更加灵活;y 改变导管长度,允许使用其他出入地点;y 通过改变物质特性或器械尺寸来改变外观阀门,以改善外观或减少摩擦;y 对控件实施不影响器械总体功能(例如,改变端口或控件的纹理)的人类工程变化;y 修改操作员界面控制台。 在Pre-Sub讨论期间,发起人和FDA就评估拟议变动的测试计划达成协议,虽然其中一些改动可能适用于5天通知,但有可能,原IDE下的或有情况批准将使申办者在其器械修改计划的监管程序方面有更大的可(参照)性。 申办者,在首席调查员的帮助下,在早期可行性研究期间,查明了器械和临床协议可能需要的其他类型的变化。 在最初的IDE申请中,发起人寻求FDA同意其提议的实施这些变化的方法,如表6所示。 表 6:适用于5天通知的变更 适用于或有批准可能适合的变更 适用于30天交互式IDE补充材料的变更 如果需要润滑剂来改进接触,则添加以前具有特征的表面涂层给导管涂层*扩大受试者选择标准(例如:添加、移动或改变导管上的放射性卡带,以提高能见度。 提高导管对重活的抵抗力(b) 增加使用经核准的辅助器械(例如:增加新的成像研究类型,以监测器械性能,如果发现原议定书规定的方式不适当,如果新的成像程序得到风险评估的支持,则修改选题标准以限制,如果早期数据支持这一变化,则减少后续评估(即:临床数据表明,这一变化不会影响主体的安全性) * 用于获取更多信息的变更案例报告表格
- 这些类型的改变一般不适合在一项关键研究中进行5天通知 因为它们可能对调查计划的科学可靠性和/或数据的有效性产生影响。 FDA认为拟议办法是合理的。 5天通知程序的拟议开发器械改变被认为适合于本案,因为:· 合理界定,以便知道适当的测试和预期结果;被认为不重要,因为它们不会对早期可行性研究结果的解释性产生不利影响;并且预计不会对器械性能产生不利影响,也不会与研究对象的额外风险相关联。 同样,临床规程的改变适用于5天的通知,因为这些改变不影响: 受试者安全、权利或获益;· 完成核准议定书后产生的数据或信息的有效性,因为数据或信息不会集合起来;· 批准议定书所依赖的可能病人可能受益风险的关系。 早期可行性研究议定书中包括的额外受试者保护措施加强了病人的安全。 FDA认识到,在早期可行性研究期间,5天通知的更改类型比通常可接受的更多,因为一项研究登记了更多的受试者,或需要稳定的器械设计和临床协议,以便汇集研究受试者的数据。例如,在一项关键研究的5天通知下,减少后续评估可能不合适;先前的临床研究本来可以用来确定适当的后续评估,以确保为每个研究课题收集一致的数据。就这一早期可行性研究说明而言,由于最佳研究专题后续后续研究尚未确定,申办者计划在第3、7和14天进行实验室测试。但可能发现,根据最初5个受试者的结果,7天的评估没有信息,可以安全地省略。由于这一变化不会损害以后研究受试者的安全,FDA同意,在这项研究期间,可以提前5天通知进行这种改变。 在早期可行性研究期间,申办者作了一些预期的改动,但也指明了在最初提交的IDE文件中未曾(参照)到的另一项修改。申办者提议,根据获得可接受的结果以及用于评价原器械设计的同类非临床试验的结果,对用于建造其器械的材料进行改动,或可予以核准。为了正式要求作出这一修改,申办者提交了一份信息、数据,以及数据。FDA和发起方在补编30天审查期间就提交达成共识,FDA同意批准修改,取决于测试计划的成功完成,并在实施变革后10天内向FDA报告变化和佐证信息。发起人根据试验计划对修改的器械进行评估,并获得可接受的结果,实施变更,并在变更7天后向FDA提交测试报告。
脚注
[^2]: 21 CFR 812.20(a)。
[^6]: 欲了解关于任务前进程的更多资料,见FDA的指南草案 " 医疗器械:提交前方案和与FDA工作人员举行的会议”(见 FDA 官网)。FDA的指南草案是FDA就这个专题提议的办法。
[^8]: 见21 CFR 812.30(a)。
[^9]: 见21 CFR 812.30(b)(4). 未来研究对象对风险的公差度;临床协议中包含的风险缓解战略;以及表明该器械应如预期的那样运行的信息,以及灾难性故障不大可能发生的信息。
[^10]: 见21 CFR第50和56部分。
[^11]: 21 CFR 812.27(a). 支持预期可接受临床使用(例如,使用模拟临床条件和/或适当动物模型的台式模型成功安装器械,该器械将按预期运作;处理基本器械安全,包括但不限于无菌性、生物相容性、软件核查和验证、电磁兼容性,· 确定灾难性故障模式的特点,并确定减轻风险的办法。
[^15]: 见21 CFR 812.27(b)(3). 非《全球劳工政策》研究应包括独立监测和评估,并充分披露研究结果。
[^16]: 见21 CFR 812.27。
[^17]: 42 U.S.C. 282(j)(1)(A)(二).
[^18]: 见21 CFR 812.25和812.30(b)(4). 共发性,或该程序所固有的,以及器械概念独有的好处。例如,风险分析可包括与使用麻醉剂和对比剂有关的风险以及侵扰性较小的干预的好处。
[^19]: 21 CFR 812.25(a)。
[^20]: 21 CFR 812.25(b).将提供对器械开发过程有用的信息,避免在没有任何预期利益的情况下使主体面临风险,这项研究应避免招生由于一般健康问题而不可能成功的受试者。
[^21]: 见21 CFR第50和56部分。
[^22]: 21 CFR 50.25(a)(1). 关于知情同意的更多信息,见“事先知情同意指南-信息”
[^23]: 21 CFR 50.20。
[^24]: 见21 CFR 50.25(b)(1). 7.3.2 机构审查委员会
[^25]: 21 CFR 56.111(a)(1)和(2)。可由发起国提出,作为风险缓解战略要素,特别是对于具有价值的额外独立监督的研究而言。早期可行性研究期间的迭接
[^26]: 见21 CFR 812.35(a)(4)。
[^27]: 21 CFR 812.35(a)(3)。28 21 CFR 812.35(a)(3)(四)中说明了列入此种通知的资料。
[^28]: 21 CFR 812.35(a)(3)(i)和(ii). 这些变化必须有21 CFR 812.35(a)(3)(iii).21 CFR 812.35(a)(3)所界定的可靠资料作为佐证。
[^29]: 见21 CFR 812.35(a)(3)(二)。
[^30]: 21 CFR 812.35(a)(3)(二)(A)和(B)(1) 或有批准。当预期、查明和预期解释器械迭代或改变临床规程时,可使用Sponsor-investigator批准程序。这一进程可在Pre-Sub互动期间非正式讨论,并在最初的早期可行性研究中正式提出IDE应用或IDE补编。
[^31]: 见《FD&C法》第520(g)(2)(A)节;21 CFR 812。也见“0- e ExpendionIDE/ucm051602.htm”。- 在整个设计过程中进行风险分析和风险考虑;- 记录和控制在器械生产前和生产后发生的设计变化;- 将设计转让文件编入生产规格。