体诊断器 (IVD) 研究 - - 常见问题：行业与FDA工作人员指南
In Vitro Diagnostic (IVD) Device Studies - Frequently Asked Questions: Guidance for Industry and FDA Staff
发布日期：2010-06-25
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 受试者：Premarket、Good Clinical Practice (GCP)、Laboratory Tests、IVDs (In Vitro Diagnostic Devices) 案卷号：FDA-2007-D-0076
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/in-vitro-diagnostic-ivd-device-studies-frequently-asked-questions PDF：https://www.fda.gov/media/71075/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对某一专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA指南中使用“应当（should）”一词，表示某事项被建议或推荐，但并非强制要求。
II. 简介
- 本指南文件的目的是什么? 与其他指南文件有何不同? 与IVD产品有关的指南文件?
FDA编写了这份综合文件,作为你和FDA工作人员处理有关IVD研究问题的资源。本指南文件载有与开发新的IVD产品期间进行的研究有关的资料,以及其他关于新器械的适用要求和销售的一般考虑。它特别针对那些不受21 CFR第812部分多数要求约束的IVD研究。IVD研究调查员以及审核和批准这类研究的IRB成员也可能觉得本指南有帮助。针对特定IVD产品的器械专用指南文件可在FDA网站查阅。在临床研究中使用研究用IVD器械以评价新药品的临床研究，不属于本指南的范围。
- 为什么体外诊断会考虑器械?
《FD&C法》第201(h)节将器械定义为：仪器、装置、工具、机器、植入物、体外试剂或其他类似或相关物品（包括任何组件、部件或附件），(1) 在《美国药典》或其补充中得到承认；(2) 用于诊断人类或其他动物的疾病或其他状况，或用于治愈、缓解、治疗或预防疾病；(3) 旨在影响人类或其他动物机体结构或任何功能，且并非主要通过在人类或其他动物体内或体表发生化学作用实现其主要预期用途，也不依赖代谢实现该用途。21 U.S.C. 321(h)（着重号为后加）。
- 体外诊断器械与其他器械有何不同?
相比之下，IVD包括用于采集、制备或检验取自人体的样本（如血液、血清、尿液、脑脊液、组织样本等）的产品。
- FDA的哪些部门负责审查IVD产品?
• 化学和毒物学器械司——电话:• 微生物器械司——电话:(301)796-5481
• 细胞、组织、基因治疗办公室——电话:(301) 827-5102
• 血液研究和审查办公室(OBRR) 血液应用司(DBA)电话:• 与审查有关的会议,电话:• 血病学司——电话:(301) 496-4396
- 当我对制造厂商有疑问时 我应该咨询谁
- 进行一项研究(例如,保护人类受试者的问题)或进行一项研究?
器械和放射健康中心(CDRH)
关于制造条例和IVD特定研究方法的问题,请联系:体外诊断器械评价和安全办公室(体外诊断器械办公室(体外诊断器械办公室(体外诊断器械办公室(OIVD))监管人员、患者安全和产品质量-电话:(301)796-5450
关于进行研究的问题,联系:生物研究监测司遵约办公室(OC)电话:(301)796-5490或研究用器械豁免(IDE) 器械评价工作人员办公室电话:(301)796-5640
生物评价和研究中心
关于制造条例和IVD特定研究的进行,请与上一个答复中所确定的适当的审查司联系。
关于进行研究的问题,请联系:合规和生物质量办公室检查和监督司生物研究监测处生物研究监测处电话:(301) 827-6221
III. 一般控制问题
- 哪些条例载有与IVD行业相关的规定?
以下是一些执行该法的条例,这些条例与本指南所涉的IVD相关,补充资料见表1(附录1)。这不是一个包罗万象的清单。 第21章,《联邦条例法典》(21 CFR)第11部分,电子记录;第50部分,电子签名;第54部分,保护人类受试者,第54部分,临床调查员披露财务情况,第56部分,机构审查委员会,第801部分,贴标签部分,第803部分,医疗器械报告部分,第807部分,《器械制造商和初始进口商登记和器械清单》第809部分,《人体使用活性诊断产品清单》第810部分,医疗器械召回当局第812部分,研究用器械豁免第814部分,医疗器械预先批准第820部分,质量管理体系法规第860部分,医疗器械分类程序 第862部分,临床化学和临床毒理学器械,第864部分,血液和病理学器械,第866部分,免疫学和微生物器械第610部分的某些部分适用于使用人体血液成分的器械。610.40、610.40、试验要求(传染病制剂试验要求) 610.42、限制使用以进一步制造医疗器械
- 我如何确定IDE条例对我的IVD研究的适用性?
我们建议你从21 CFR 812.2(c)中的豁免开始。你拟议的IVD研究如果符合以下三类中的任何一类,则不受IDE条例的大多数规定的约束:
a. IVD是一种修正前器械(即1976年《医疗器械修正法》颁布前商业分销的器械),除了过渡性器械(定义见词汇)之外,根据当时标签中的标记使用或调查。
b. IVD是过渡性器械以外的一种器械,在确定实质性等同时,根据FDA审查的标签中的指示使用或调查。
c. IVD · 贴适当标签,符合21 CFR 809.10(c) ;· 不需要具有重大风险的侵入性取样程序(见下文问题4);· 未经医学上确定的另一种诊断产品或程序确认诊断,不得用作诊断程序(见下文问题6)。
为使您的学习免于适用第三类下IDE条例的大多数要求,必须满足上文“c”中所列的所有条件。(另见附录1中的决定树)。 关于与IRB有关的适用要求和知情同意,请参见21 CFR第50和56部分。包括符合21 CFR 812.2(c)所述标准的器械研究。此外,这些研究的调查人员仍须遵守21 CFR 812.119(题为“临床调查员的回避”的规定)。 )
如果你提议的研究不符合上述三个类别之一,你,申办者,在你开始调查之前,包括在你任何装运的经调查的 investigational IVD之前,必须有经核准的IDE(21 CFR 812.2)。一种在上市前批准申请下批准或510(k)下清除,然后根据经批准或经清除的标签在研究中使用的器械,不是调查性的,因此,不受IDE条例的约束。 )
IDE的要求取决于研究对主体的风险程度。
对于一个重大风险器械(定义见词汇),申办者必须向FDA申请IDE批准(见21 CFR 812.1,812.220)。对于非重大风险器械(定义见术语表),申办者必须满足21 CFR 812.2(b)的简化要求,包括由机构审查委员会审查和批准调查以及遵守知情同意要求。如果满足了缩写要求,无重大风险研究即被视为已经得到核准的IDE。
注:“保护受试者”和“机构审查委员会”条例(21 CFR第50和56部分)的要求适用于FDA根据该法第520(g)节管理的所有临床调查,以及支持申请研究或销售许可证的其他临床调查。 (21 CFR 50.1、56.101;另见第五节, " 人类主体保护 " 。因此,对调查性IVD的所有研究,凡有助于向FDA申请的,均须遵守21 CFR第50和56部分,即使它们不受制于21 CFR Part 812的大部分要求。
- 如何确定研究是否是一项重大或非重大风险研究? 在21 CFR 812.2(b)之下? 一种具有重大风险的IVD器械一般用于诊断、治疗、减轻或治疗疾病,或以其他方式防止损害人类健康,并可能对健康、安全、健康、安全和健康构成严重威胁,21 CFR 812.3(m) 。
对于IVDs,我们解释“可能发生严重危险”与可能对主体造成的损害的性质有关。如果对主体的潜在损害可能危及生命,则不准确的测试结果造成的误诊和/或处理错误将被视为重大风险,或可能导致身体功能永久受损或身体结构永久受损。
虚假的阳性结果可能导致不必要的确认性测试、不必要治疗,这些治疗可能是侵入性的,或具有有害的副作用,和/或涉及严重或危及生命的疾病或状况的不必要心理创伤。虚假的负面结果可能导致在确定正确诊断、未能开始或继续提供所需治疗方面出现延误,虚假安全可能妨碍及时跟踪和重新测试,并可能助长传染性物剂向他人传播。如果潜在风险没有上升到上述水平,则不认为这项研究构成重大风险。FDA建议在确定与你调查的IVD有关的风险时,考虑到所有这些因素。 (见21 CFR 812.3(m)和 " 情况介绍 IRB、临床调查员、以及申办者,可在以下网站查阅:特别是“重大风险和无重大风险医疗器械”一栏,见“0 ” cuments/ucm1266222.htm。
- 我如何确定入侵采样技术是否构成重大风险 21 CFR 812.2(c)(3)之下?
为了确定入侵采样技术是否构成严重风险,我们建议根据取样可能造成的损害的性质来确定风险。FDA考虑采用取样技术,这些技术需要主要器官进行活体检查、使用一般麻醉、或将血液切入线植入动脉或大血管(亚丙香、亚丙香、亚丙烷、亚丁烷、亚丙烷、(b) 造成重大风险。
- "无入侵"是什么意思?
非侵入性器械是指从设计或意图上说不会:
a. 穿透或穿透身体、眼腔或尿道的皮肤或粘膜;或进入外部听力运河外的耳朵,鼻腔外的鼻子, 口腔,肛门外的肛门, 或阴道外的子宫颈。
(21 CFR 812.3(k))。
涉及简单输血的血液采样被认为是非侵入性的,使用为非调查目的采集的样品留下的剩余体液或组织样品也被视为非侵入(21 CFR 812.3(k))。
- 何谓“确证另一医学上的诊断” 既定诊断产品或程序?”
一项调查研究如在21 CFR 812.2(c)(3)下豁免,临床调查员必须使用医学上确定的诊断手段(例如,(b) 疾病或疾病状况,作为决定如何对待参与研究的所有课题的依据。21 CFR 812.2(c)(3)(四). 此外,在医学上确定的产品或程序确定诊断之前,豁免的IVD调查结果不应影响病人的治疗或临床管理决定。
如果调查试验使用新技术或代表重大技术进步,既定诊断产品或程序可能不足以确认调查性体外诊断系统提供的诊断。如果调查测试旨在确定病毒感染最初阶段(在形成抗体之前)的感染,依靠检测到病毒抗体的既定诊断产品或程序将不足以证实诊断。根据这些条件,研究不符合812.2(c)(3)规定的豁免标准,因为测试无法用医学上确定的诊断产品或程序加以确认。您可以考虑该器械是否为非重大危险器械,但须遵守简化的IDE要求(21 CFR 812.2(b))。
- 如果没有医学上确定的手段来诊断疾病或病情 存在吗 ?
如果没有医学上确定的诊断产品或程序,临床调查员则利用调查研究结果决定治疗,FDA不会认为这项研究可以免除21 CFR 812.2规定的IDE要求。如果结果未经确认即用于诊断(例如,协助确定治疗),申办者将需要获得FDA对IDE的批准(21 CFR 812.1,(如涉及重大危险器械)。
- 在研究协议之外,在 紧急情况?
(另见第三章,A节)3 医生在紧急情况下可以使用调查性体外受体外
a. 患者患有严重疾病或状况;
b. 没有普遍接受的诊断替代器械或病情治疗办法;
c. 没有时间利用现有程序获得FDA对紧急用途的批准。
FDA建议医生确定病人的情况符合上述标准,评估使用未经批准的器械的潜在好处,并有充分理由相信将存在好处。如果在符合上述标准的情况下使用了一种器械,医生应尽可能多地遵循以下所列的病人保护程序。
• 得到病人或法律授权的代表的知情同意;
• 其政策规定的机构批准;
• 审核局主席的开会;
• 一名没有参加研究的医生的评估;
• 如果该器械存在经核准的IDE,则由IDE申办者授权;
• 如果没有IDE,器械公司授权。
虽然不需要FDA事先批准紧急使用研究用器械,但21 U.S.C.§360bbb(a),如果存在IDE,(c) 开发协会申办者应在收到使用信息后5个工作日内,在补充信息DE中向FDA报告使用情况(21 CFR 812.35(a)(2))。药品管理局补编应载有紧急情况构成条件、患者结果信息以及所遵循的患者保护措施的概要。如果没有IDE,医生应遵循上述程序,并酌情向申办者和CDRH或CBER报告紧急用途。 3 可在以下网站查阅:见 FDA 官网80203.pdf。 关于紧急情况下医生和IRB应遵循的程序的更多信息,请见第三章,第1段。“扩大使用未经批准的器械”指南题为“IDE 政策和程序”的“扩大使用”指南。
- 是否曾经使用未经批准或未澄清的 调查性IVD 器械 对不符合调查研究列入标准的病人的非紧急治疗?
是的,在特殊情况下。FDA认识到,在有些情况下,未经批准或未澄清的IVD是不符合列入标准、“同情使用”/单独使用该器械的病人或少数病人唯一可用的选择。该法第561条。 COBER提到“单一病人豁免”等情况。 这些研究需要采取适当的病人保护措施。
为一组或一小部分不符合纳入研究标准的患者使用调查性静脉注射器械,将需要改变调查计划。21 CFR 812.35(a). 如果研究是在经核准的《IDE标准》下进行的,申办者应提交IDE的补编,请求修改调查计划,以“合理使用”。 21 CFR 812.35(a)。向审查司打电话和以传真方式提交补编的预发本,可便利审查该补编。如果调查性IVD器械需要经FDA核准的IDE,但还没有提交或批准,FDA打算酌情在申办者向CDRH或社区生物和生物伦理中心提出同情性使用请求时行使执法酌处权,并遵循上述供紧急使用的患者保护措施。
如果研究是根据21 CFR 812.2(c)(3)规定的豁免进行,或根据21 CFR 812.2(b)规定的非重大风险进行,或作为21 CFR 812.2(b)规定的非重大风险的IDE,申办者应事先获得FDA和审查局批准有关个人的具体同情/单独病人用途,并在医生提议使用该器械的地点得到IRB的审查。对于受CDRH监管的产品,可向IDE方案主任提交所需资料:
Attn:美国美国食品药品监督管理局器械和放射健康中心IDE方案主任,WO66室G609 10903室,新罕布什尔大道银泉,MD 20993-0002程序,“0.0 80203.pdf。 美国食品药品监督管理局网站提供友爱使用信息,网址为: @0
对于监管的CBER产品,所需资料应提交适当的审查司(见上文第二节):
文件控制中心(HFM-99)生物学评价和研究食品及药物管理中心 1401 Rockville Pike,200N Rockville套房,MD 20852-1448
- 调查性体外诊断是否可继续得到 IDE 治疗和持续获得 在 IDE 下吗 ?
见21 CFR 812.36和关于处理IDE和持续存取的定义词汇表。
- 我的体外诊断器械能否被视为人道主义用途器械? 通过人道主义器械豁免申请市场批准?
是的,根据《HDE》,IVD器械有可能被批准销售。更多信息见定义词汇,21 CFR Part 814,H分节,和附录1。
- 如果受影响的患者 人口每年不到4,000人,但每个病人可能需要多次检查?
当使用该器械检测的人数每年少于4,000人时，IVD器械有资格被指定为HUD。FDA认识到，检测次数可能超过每位患者一次。只要该IVD器械设计用于在美国每年诊断或治疗总计少于4,000名患者，涉及多次患者使用的器械仍可符合HUD指定条件。
如果正在研制一种器械,用于诊断或帮助诊断每年发病率低于4,000人的疾病或疾病,但每年有4 000多名“处于危险中的”病人将使用该器械接受检测,然后该器械可能不符合HUD。 21 CFR 814.102(a)(5)。
- 是否有专门处理IVD产品标签问题的条例?
是,条例“体外诊断产品防护”(21 CFR 809.10),具体指明标签和装在集成产品中以及用于研究的开发中产品包装中所需的信息。我们建议你们设计IVD研究,以便结果能够支持在包中插入和贴标签时使用的拟议指标。
- 与其他器械研究相比,IVD研究是否有不同的目标?
否。 IVD研究的目标与其他器械研究的目标相同,即使根据21 CFR 812.2(c)(3)的规定,IVD研究免于遵守大多数IDE要求。我们建议申办者和调查人员开展一项IVD器械研究,目的是:
• 提供有效的科学证据(定义,见21 CFR 860.7(c)(2)和第四节答复1,证明产品安全和有效性的合理保证如下:• 保护学习受试者的权利和获益。 (见本指南第五节“保护人类主体”)。
- 什么样的条例描述IVD上市前上市前的内容要求 提交的材料?
按提交类型说明基本内容要求的条例包括:
• 研究用器械豁免——21 CFR 812.20 · 上市前通知(510(k)) - 21 CFR 807.87 · 上市前批准——21 CFR 814.20 人道主义器械豁免——21 CFR 814.104
目前,没有条例说明产品开发议定书的内容。该法案第515(f)(1)节和CDRH网站(www.0t
此外,FDA510(k) 实质性等效确定摘要和FDA PMA安全和有效性摘要,目前可在CDRH 体外诊断器械办公室(体外诊断器械办公室(体外诊断器械办公室(OIVD)网页上查阅,网址为: 见 FDA 官网LabTest/ucm126189.htm;或CBER 产品,网址为:见 FDA 官网 PMAs/ucm089793.htm和见 FDA 官网13429.htm。我们建议申办者按照有关条例提出提交,并提供足够详细的资料,使读者了解所提供的科学数据和资料。体外诊断器械办公室(体外诊断器械办公室(体外诊断器械办公室(OIVD)发布了许多具体器械指南,说明FDA关于就特定类型的IVD提交上市前文件的建议。
- 所出版的文献能否用来支持在上市前提交IVD文件?
FDA制定了一份指南文件,题为“第三类医疗器械核准申请的补编:文献的使用,使用以前提交的材料,可在 CDRH 网站查阅：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-previously-submitted-materials-premarket-approval-applications-class-iii-devices。CDRH和CBER认为,本指南概述的原则适用于其他提交材料,特别是510(k)、PMA和HDE提交材料。(这些提交类型的定义见术语表。 )
- 从美国(美国)以外地区进行的研究中获得的数据, 是否支持IVD上市前提交?
是的,FDA承认,可以在美国境外进行临床调查,例如,为某些疾病州找到足够数量的病人,《PMA条例》载有关于在美国境外进行的研究的资料(21 CFR 814.15)。FDA也可以接受外国研究的数据,以支持510(k)。
- 外国/国际数据能否作为市场营销的唯一支持 应用程序?
是的,但只有在有需要时才能这样做。PMA条例21 CFR Part 814允许将外国数据作为销售应用的唯一支持,但仅限于(1)数据适用于美国的情况。研究是由公认的临床研究人员进行的,他们具有公认的能力;(3) 无需对FDA进行现场视察,或在必要时,无需进行实地视察,数据即可视为有效。FDA可以通过现场视察或其他适当手段(21 CFR 814.15(d))。
就IVD器械而言,FDA将考虑人口统计、疾病流行、疾病呈现、实验室做法和医疗护理标准的差异。如果申办者计划只根据外国数据提出申请,FDA建议,申办者在提交申请之前与审查司协商。
关于CDRH和CBER的审查司清单,见本指南简介第二节问题4。 19. 什么是主文件? 如何提交?
器械主文件(MAF)是个人向FDA提交的参考来源。它是第三方提交的贸易秘密或机密商业/财务资料的档案(即:用于支持至少一项申请的参考源。FDA将接受尚未提交或将不直接提交PMA、IDE、510(k)中的资料的组织或个人提供的MAF,向FDA提交有关器械或其他材料。
• 设施和制造程序及监管;
· 化学品、材料(合金、塑料等)或器械的子组装的合成、配制、净化和规格;
• 包装材料;
• 合同包装和其他制造(例如灭菌);
• 非临床研究数据;
• 临床研究数据。
我们建议,多边融资框架应包括一封附信,最好是用公司信头写的信封,由负责公司的官员签署,该官员将提交确定为多边融资基金,并提供公司联系人或指定代理人的姓名。欲了解更多有关多边融资框架的信息,请访问CDRH网站,网址为:@0
- 我如何安排参考MAF?
你,申办者,应该联系 拥有信息的公司 您想将信息 通过参考 纳入您在上市前 提交FDA,并查找该信息是否在主控文件中 。如果是,您应获得总文件持有人(或经授权的指定代理人/代表)在公司信笺上的书面授权。请将授权书原件列入提交FDA的上市前文件原件,以及随后每份上市前提交书中授权书的副本。总文件持有人不应将授权书直接寄给FDA,以便列入总文件或列入你的上市前提交。
如果你的申办者想在提交FDA的上市前提交中 参考一下的话请向FDA递交一份主文件。
欲了解更多关于提及MAF的参考资料,请访问CDRH网站,网址为:@0_
IV. 调查研究
- FDA认为什么是有效的科学证据?
《医疗器械分类程序》条例21 CFR Part 860将有效科学证据定义为:
控制良好的调查、部分控制的研究、研究和客观试验的证据,没有相应的控制,由合格专家进行的有据可查的案件记录,以及使用市场器械的人类大量经验的报告,合格专家可以公平和负责任地从中得出以下结论:在一种器械的使用条件下,其安全和有效性有合理的保证(21 CFR 860.07(c)(2))。
IVD的预期用途、与器械使用有关的文献中信息的水平和质量,FDA从审查其他上市前应用中获得的技术知识决定研究的类型和证据水平,你可能需要证明对研究的安全和有效性有合理的保证。例如,正在研究使用精密技术的IVD器械且其预定用途属于被归类为第一类或第二类的器械,研究可包括分析性性能与合法销售(即参照器械)器械的性能的比较。如果您的IVD使用新技术或未经证实的技术,或具有新的预定用途,您可能需要对目标人群中的器械进行周密的临床研究。您可能需要与目标人群中的器械进行临床研究。 有关中心的分部,如果您对需要为您的器械进行何种类型的研究有疑问,请在适当的中心提供。
我们建议所有研究的申办者和调查员,包括21 CFR 812.2(c)(3)下的免责研究,在进行研究时铭记以下目标:提供有效科学证据,证明产品的安全性和有效性,保护学习受试者的权利和获益。重大和无重大风险研究的申办者和调查人员必须遵守21 CFR Part 812的规章要求。FDA建议,研究申办者和调查员免除21种通用报告格式下的大多数要求。 第812部分使用21 CFR 第812部分关于一般进行器械研究的有关章节作为指导。(一般控制问题,本指南第三节,讨论21 CFR Part 812如何适用于特定IVD研究) 2. 我为什么要审查关于进行器械研究的资料? 即使我在审议该条例中的豁免标准后确定我提议的研究不受大多数IDE要求的约束,我还是认为,IDE条例中也有这样的规定?
有些研究由于对学习受试者构成低风险,因此大部分没有列入21 CFR Part 812部分的大部分。然而,支持PMA或其他上市前提交材料的研究应与所有其他器械研究具有相同的目标:1) 提供有效的科学证据,以支持对产品安全和有效性的合理保证,2) 保护研究对象。因此,21 CFR Part 812所载资料对21 CFR 812.2(c)项下豁免的器械研究的申办者和调查人员也将有用。此外,所有支持向FDA提出申请的研究都须遵守21 CFR 812.119(c)以及21 CFR 第50和56部分。
- 我应审查“国际协调统一会议;良好临床治疗” 《联邦登记册》第62卷,第90号,1997年5月9日,第25691-25709页或ISO 14155草案中公布的《惯例:统一准则》(“ICHGCP”),在对属于21 CFR 812.2(c)豁免范围的器械进行研究时,进行“人体医疗器械临床调查”?
虽然国际卫生分类文件是为研究药品而编写的,但指南的章节涉及所有调查产品共有的研究问题。 因此,《国际卫生分类全球方案》的这些章节为适当开展研究提供了有用的参考。
ISO文件草案具体规定,它不适用于IVD器械。 ISO文件草案是一项国际性文件,旨在反映适合全世界临床试验的基本做法。它没有包括FDA临床研究的所有具体要求,目前也不是FDA正式承认的标准;因此,我们不建议你依赖它。
- FDA是否愿意审查和讨论一项研究议定书,即使研究豁免 源自21项CFR Part 812规定的大部分要求?
对CDRH和CBER都制定了程序,使申办者能够通过提交议定书和其他研究材料,以“开发前”文件和(或)以“开发前”会议形式进行讨论,及早获得FDA的投入和对拟议研究的审查。虽然我们把早期投入称为“开发前”进程,也可以用于根据21 CFR 812.2(c)(3) 的21 CFR 812.2(c)(3) 不受大多数IDE要求限制的研究,或根据缩略的NSR研究IDE条例(21 CFR 812.2)进行的研究。FDA鼓励在申办者希望临床研究获得早期反馈时,使用开发前提交材料和(或)举行会议,特别是用于新型或高风险器械(第三类)的器械。如果你(申办者)有兴趣提交预发件,我们建议与该司联系,该司将在你开始研究之前审查你的器械(见本指南简介第二节问题4)。 使用开发前程序并不以任何方式使你有义务今后提交IDE。 FDA还鼓励在整个研究过程中继续沟通。提交可采取情况交流会/电话或向IDE前档案提交情况报告的形式。
- 能否更正式地评价我的研究设计或调查计划? 通过确定和/或协议会议?
是的,为第三级IVDs。(见术语定义词汇表。 )关于这些会议的指南文件,“根据《FDA现代化法》(FDAMA)举行的公平合作会议;《工业和CDRH工作人员最后指南》,可查阅:cutments/ucm073604.htm。在要求召开确定和/或协议会议时,本中心还遵循本次会议的指南文件。
- 根据21 CFR Part 812第21部分,申办者和调查员的责任是什么? 根据21 CFR 第812部分的缩写要求进行的非重大危险器械研究?
申办者和调查员在研究非重大危险器械时的大部分责任见21 CFR 812.2(b)(1),概述如下：
a. 按照21 CFR 812.5为器械贴标签;
b. 用于IRB在向审查IRB提交简要解释该器械为何不是重大危险器械并保持这种批准后,批准调查。
c. 确保参与器械调查的每名调查员在调查员的照顾下从每个对象处获得资料,第50部分规定的知情同意及其文件,除非IRB根据21 CFR 56.109(c)不提供文件。
d. 遵守21 CFR 812.46关于监测调查的要求;
e. 保存21 CFR 812.140(b)(4)和(5)所要求的记录,并根据21 CFR 812.150(b)(1)至(3)和(5)至(10)的要求提出报告;
f. 确保参与调查的调查员保持21 CFR 812.140(a)(3)(i)所要求的记录,并根据21 CFR 812.150(a)(1)、(2)、(5)和(7)(g)的要求提出报告;遵守21 CFR 812.7关于禁止晋升和其他做法的禁令。
所有研究均应有21 CFR 812.25(b)所述书面议定书和21 CFR 812.25(c)所述风险分析,不论研究状况如何 21 CFR Part 812。
所有参与研究的场址均应使用议定书的相同副本,并同时收到议定书修正案,以便以一致的方式收集数据。否则,从不同地点收集的数据可能无法在最终分析中汇总,因为收集方法不一致。 我们建议议定书应说明研究目标、设计、方法、对象群、样本类型、拟收集的数据和计划的数据分析。(另见本指南第六节,数据考虑因素)。请参看FDA题为“临床调查监测指南”的指南文件,见 FDA 官网g/UCM133752.pdf>。
- 作为研究的申办者或调查员,我负有什么责任? 受21 CFR Part 812监管的重度危险器械?
本指南附录3说明了申办者对重大风险器械调查的责任。这一信息也作为附文列入所有信息法司核准函。
本指南附录4说明了调查员对重大危险器械调查的责任。这一信息也作为附文列入所有信息法司核准函。
- 在进行IVD研究时采用质量管理体系方法是否合适?
是的,我们建议申办者和调查人员遵循质量管理体系方法,包括调查手段的问责制和可追踪性,对收集的数据进行审计和监测,以确保遵守协议,记录工作人员使用该器械的培训情况[21 CFR 812.43(a)],21 CFR 812.20(b)(3)要求“说明方法,用于制造、加工、包装、储存和酌情安装该器械的设施和控制,这项建议既符合提供科学上有效的信息以支持上市前提交材料的需要,也符合设计控制要求。II类和III类IVD器械以及一些I类器械的制造商必须遵循设计控制,21 CFR 812.1(a).。器械类别定义的词汇表见此。
- 如果申办者 " 内部 " 实验室参与IVD的研究是 实验室被视为研究场地?
是。 参与IVD研究的所有地点都被视为研究地点,无论它们位于申办者拥有的设施还是独立拥有的实验室。申办者应将实验室列为一个研究地点,研究应根据同样的调查计划进行。作为研究地点,该实验室可作为FDA生物研究监测(BIMO)视察方案的一部分接受视察。
V. 人的保护受试者
- 体外免疫缺陷综合症研究何时涉及人的问题?
根据FDA关于进行IVD器械研究的条例,“主体”的定义包括使用研究用器械的标本的个人[见21 CFR 812.3(p)]。因此,利用人体标本进行的一项IVD研究涉及受试者。
- 我被要求遵循“非临床研究的实验室良好做法” 我《体外受体外受体研究》中的条例(21 CFR Part 58)?
第58部分仅适用于非临床实验室研究,这些试验的定义是活体试验或体外试验,试验物品在实验室条件下在试验系统中进行前瞻研究,以确定其安全性。这一术语不包括利用人类课题的研究、临床研究或动物实地试验。该术语不包括为确定试验物品是否具有任何潜在效用或为确定试验物品的物理或化学特性(21 CFR 58.3(d))。
此外,由于IVD的安全性与结果的准确性有关,大多数旨在确定安全的IVD研究都必然使用人类标本。如上所述,使用人体标本进行的一项IVD研究涉及受试者,因此被排除在非临床实验室研究的定义之外。为确定安全性而进行的此类研究应酌情遵守21 CFR第50和56部分以及21 CFR第812部分,涉及人类受试者研究,而不是21 CFR第58部分。
- 在调查中适用哪些有关人身保护的条例? 体外受试研究? FDA关于“保护人体受试者物”和“机构审查委员会”的条例(21 CFR 第50和56部分)适用于FDA根据FD&C法第520(g)节管理的所有临床调查(涉及人体受试者调查),《药品和化妆法》,以及其他临床调查,支持为FDA监管的产品申请研究或销售许可证。 (21 CFR 50.1、56.101)。如上所述,使用人体标本进行的任何研究都涉及人体。FDA在《关于知情同意的指南》中,表示有意就某些IVD研究的知情同意行使执行酌处权,该指南题为“关于知情同意的指南”。 使用非单独识别的 残余人类样板进行体外诊断器械研究。" 见 FDA 官网 ucm078384.htm
联邦部门或机构进行或支持的一些涉及人类研究的研究,必须遵循《联邦保护人类受试者政策》(“共同规则”)。卫生与公众服务部(HHS)已将《共同规则》编纂成45 CFR Part 46, A分节。涉及人类主体、由HHS进行或支持的研究,如果在其他方面没有豁免,则必须符合45 CFR Part 46,关于45 CFR 第46部分适用于你的研究报告的进一步信息,请参见
FDA的条例和《共同规则》载有一些不同的要求。 虽然FDA和卫生与健康管理局力求在可能情况下统一与知情同意有关的要求,但FDA条例和《共同规则》的某些要求有所不同。同一研究可能受两套要求的制约,要么其中一套要求,要么两者都不适用。申办者和调查人员有责任遵守所有适用的要求。
- FDA关于保护受试者、21份CFFR 第50部分和 56, 不同于45 CFR Part 46 A分节中的HHS条例?
FDA的临床良好做法方案网站,FDA与HHS人体保护条例的比较,见以下注: ○ 品目录/ucm112910.htm。关于45 CFR Part 46 分部分A的补充资料,请联系人类研究保护办公室,地址:_
快速审查(见《2004-2004年关于 (a) IRB的定义? 是的,在许多情况下,调查性IVD研究有资格得到IRB快速审查(见21 CFR 56.110),以便初步批准和继续审查。IRB可以通过快速审查程序审查的研究类别,见《联邦登记局快速审查通知》。如联邦登记通知所述,然而,如果查明所涉受试者和/或其答复会合理地使所涉主体面临刑事或民事责任风险或损害所涉主体的财务状况,则不得使用快速审查程序,就业能力、可保性、声誉或污名化,除非实施合理和适当的保护,使与侵犯隐私和违反保密规定有关的风险不超过最低程度。(63 FR 60353, 1998年11月9日。)
在未经知情同意的情况下,是否可将剩余的样本用于IVD研究?
题为“工业指南、机构审查委员会、临床调查员、美国食品药品监督管理局:使用非单独识别的残余人类样板进行体外诊断器械研究时的知情同意指导,“见 FDA 官网：cm078384.htm”,FDA打算对知情同意的要求行使执行酌处权的有限情况说明。(见“剩余标本”定义词汇表。 )
- 定期与IVD(例如,研究医院)学习的人使用 利用在其本国设施内收集的样本处理未来研究的一般知情同意?
满足FDA关于进行IVD研究的知情同意要求,一个网站可开发一个知情同意程序,以解决在具体研究中使用在设施收集的样品的问题(定义见术语表),或未来研究的更广泛类别。这一一般知情同意程序可用于在特定设施中发现和(或)被允许进入特定设施的主体。知情同意文件必须包含21 CFR 50.25中的所有必要内容。
- 与知情者一起在一项研究中初步收集的人类标本能否得到 是否同意在以后的研究中使用,而没有新的同意程序?
如果最初的知情同意文件载有一份声明,表明多余的标本将储存起来,供今后用于特定类型的研究,而且新研究符合该同意文件所述标准,假定最初的知情同意文件包含所有其他基本内容,包括通知有关对象,FDA可以审查档案,并解释研究的目的和益处。(见21 CFR 50.25。 )我们建议申办者和调查人员就在这种情况下是否需要新的知情同意程序与IRB协商。IRB的决定应包括考虑任何国家和(或)地方关于知情同意和病人权利的要求。如果新的测试可能使试验对象暴露于先前未曾预见的风险(例如,对试验对象的隐私关切和/或其家人与基因标记测试有关的隐私关切),此外,如果最初的知情同意根本没有涉及今后研究用途,或者没有涉及目前正在审议的研究类型,很可能需要新的同意。
在某些情况下,对于原先为前一次研究而收集的样本所剩的人类标本,FDA打算对知情同意的要求行使执行酌处权。见“工业指南、机构审查委员会、临床调查员和美国食品药品监督管理局:使用非单独识别的残余人类样板进行体外诊断器械研究时的知情同意指导,“见 FDA 官网：cm078384.htm”,
VI. 数据考虑
- 议定书应列入何种信息,以确保调查 体外免疫缺陷综合症研究是否科学可靠?
我们建议议定书中明确说明研究设计;目标、估计与IVD器械的预期声称直接相关的性能目标(例如,理想的置信间隔宽度)或假设;将适用于这些数据的统计计划和统计计划。 (协议定义、统计假设和信任间隔的词汇。 )
- 是否可以接受发展新的研究假设或修订现有的研究假设作为研究 进展?
我们一般认为,从事后假设中得出结论是不适当的。我们建议仔细记录和解释研究议定书的改动。FDA鼓励申办者与适当的审查司联系,在研究开始之前先讨论研究,并在研究中期修改协议之前与FDA协商。(关于FDA负责审查IVD产品的各司,见本指南简介第二节。 )
- 我应如何确定研究的适当样本规模?
发起国应根据标准统计技术拟订样本规模,样本规模应说明与预期用途有关的任何独特问题,和/或研究的状态生物学。 4. 有哪些指导可供申办者用来确定如何估算IVD 在敏感性和特异性方面的性能,如何处理不一致的结果,当一项研究是在没有真象标准(“黄金标准”)的情况下进行的(定义见术语表),应该怎么办?
FDA承认了若干临床和实验室标准研究所[(CLSI),前国家临床实验室标准委员会(国家临床实验室标准委员会)与这些问题有关的标准。可通过CDRH网页国家临床实验室标准委员会的数据库查查。 评估诊断测试的研究”可在 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents上查看。
- 在决定哪些人口是人类时,有多少回旋余地? 收集样本,在什么条件下模拟样本数据(定义见术语表)可以接受?
研究应以具有代表性的样本形式进行,抽样列出预定用途的人口(即,代表疾病和非疾病案例,并控制可能影响器械性能水平的受试者人口和发病因素)。当一种疾病是罕见的,或具体需要样本来质疑截断点时,申办者可以使用浓缩样品,即经认证的样品(例如:疾病控制和预防中心(疾病控制和预防中心)板和(或)加粒或制造的样品。是否接受模拟试样取决于它们代表预定用途组群样本的程度,取决于其性能是否准确地反映了IVD器械用户可以预期到的情况。
- 消除似乎与主体机构不符的数据是可以接受的 数据集(即“外层”)的数据?
外在的观察与其他数值有意外的距离,其本身不能证明发生了错误或违反。因此,主要数据分析应包括所有此类观察,包括“外部线”。如果在临床和科学上有合理的理由,申办者可对数据子集进行一些具体的补充分析,从而排除外围数据点。 排除大量数据,无论排斥的原因为何,都会严重偏向结果。
- 在数据集中,特别是当 很难找到学习受试者吗? 在大多数研究中,申办者应避免对同一受试者进行多次测试,因为它可能扭曲性能统计数据和低估标准偏差。当进行多次测试时,申办者应解释为何有必要进行多次测试,并选择统计分析方法,以便根据受试者内的相关性进行调整。
宜对同一样品反复进行测试,以评估测试的重复性,即:试验在预期时产生相同或类似读数的能力。
- 衡量需要多少精确度(定义见术语表) 数据,例如小数位数的数据?
研究数据不应包含超过仪器精确度允许的小数点,即:如果仪器仅精确到小数点后两位位,则申办者不应使用小数点后三位位数分析数据。
- 哪些记录应有助于确保ID调查室的科学健全性 学习?
除非一项研究属于21 CFR 812.2(c)豁免范围,否则具体记录要求列于21 CFR 812.140。一般来说,需要的记录是那些为测试研究假设提供数据的记录。记录应载有足够详细的资料,以便在采用同一议定书时可以复制研究报告。我们建议调查人员保留详细记录,因为对研究的审查可能表明有必要对收集到的数据进行其他分析。
我们还建议调查人员:
a. 保存研究报告所收集的所有数据要素的记录,包括原始测量和人口和发病率因素形式的受试者共同变量;
b. 将记录到该受试者的所有观测结果与该人的可变数据联系起来;
c. 保存所有注册受试者和收集的所有样本所获得的信息。
此外,研究数据电子表格也很有用。鉴于可能需要在最详细一级审查或分析研究数据,电子表格可能有助于最大限度地减少审查时间。关于电子记录的资料,见指南文件“第11部分,电子记录;电子签名 -- -- 范围和适用 " ,见 @0_n/guidances/ucm072322.pdf。在临床研究电子记录上还有一份更为一般性的指南文件,题为“计算机化、软件、软件 临床试验中使用的系统,”可查阅见 FDA 官网
- FDA建议列入调查最后报告的内容 从所有审查的IRB(和FDA进行重大风险研究)的申办者那里(21 CFR 812.150(b)(7))?
最后报告应是所进行研究的基本科学报告,包括测试研究假设的结果。该报告可以成为简单介绍数据收集和研究结果的有用手段。此类报告可便利编写最终提交监管行动的文件,特别是如果附有调查计划所包含的信息(定义见词汇表)。
FDA在所有IDE核准函中都作为附录列入IDE最后报告的拟议格式载于本指南附录5。
应当指出,FDA将考虑提交营销申请(510(k)、PMA或HDE),作为IDE的最后报告。当研究申办者提交市场申请代替最后报告时,申办者仍应提交对IDE的补充,说明销售申请应被视为研究的最后报告。
重大风险器械调查的最后报告必须在研究结束或完成后六个月内提交IRB和(或)FDA。21 CFR 812.150(b)(7)。
VII. 词汇词典
说明:本词汇表用普通语言编写,仅与本指南文件一起使用。
从该法、其他有关法律或联邦条例中摘取的定义包括有关引证。
510(k)-见《上市前通知》。
根据该法第520(g)(7)节(21 U.S.C.)举行协定会议 -- -- 会议。§360j(g)(7),任何人如计划调查第三类器械(见下文定义)或任何植入物的安全或有效性,均可使用。会议的目的是就调查计划的关键参数,包括研究程序达成协议。会议应在收到书面请求后30天内举行。 FDA将书面记录达成的任何协议,使其成为行政记录的一部分。该协定对FDA具有约束力,只有经申请者书面同意,或如果存在对确定器械的安全或有效性至关重要的实质性科学问题,才能更改。见21 U.S.C.§360j(g)(7). 有关这些会议的指南文件,“根据FDA现代化法举行的公平合作会议;《工业和CDRH工作人员最后指南》,可查阅<@0_s/ucm073604.htm>。
分析分析特定试剂(ASR) - 反光学定义为“多克隆和单克隆的对应体、特定受体蛋白、离子体、核酸序列,和类似的试剂,通过特定的约束性或化学反应,与试样中的物质发生反应,用于诊断性应用,以鉴定和量化生物标本中的某一化学物质或悬浮。 " 21 CFR864.4020(a))。ASR是受FDA监管的医疗器械,受到一般控制,包括目前的良好制造做法、21种CFR 第820部分,以及《美国社会责任条例》的具体规定(21 CFR 809.10(e)、809.30、864.4020)。
一级器械——即该法的一般控制足以对其安全和有效性提供合理保证的器械。它们通常对用户和接受测试的人造成最小的伤害潜力。它们受到一般控制,包括登记和列名、贴标签和对不利事件的报告要求(该法第513(a)(1)(A)节)。大多数第一类器械不受上市前通知的限制(见下文定义),但须遵守该法第510(l)节和21 CFR 862.9,864.9中的某些限制。866.9. 其中一些国家还免于适用《欧洲理事会法规汇编》第21编第820部分所载的“质量管理体系法规”。第一类器械的IVD实例包括补充试剂、磷(无机)试验系统(21 CFR 862.1580)和E. 肉皮血清试剂(21 CFR 866.3255)。
第二类器械 -- -- 仅对其实行一般控制不足以对其安全和有效性提供合理保证的器械,而对这些器械建立特殊控制可以提供这种保证。特别控制措施可包括特殊标签、强制性性能标准、指导中确定的风险缓解措施,以及上市后监测(该法第513(a)(1)(B)条)。一些第二类器械免于上市前通知(见下文定义),但21 CFR 862.9、864.9和866.9有限制。II类器械的IVD实例包括葡萄糖试验系统(21 CFR 862.1345)、反核抗体免疫试验系统(21 CFR866.5100)、和凝固仪器(21 CFR864.5400)。
第三类器械——没有足够信息通过一般或特殊控制提供合理安全和有效保证的器械。 第三类器械通常是那些支持或维持人的生命、在防止损害人类健康方面具有重大意义的器械,或具有潜在潜力的器械,大部分第三类器械需要上市前批准(《FD&C法》,见下文定义)。IVD的例子包括自动的PAP涂片读取器、肺结核核酸放大器械、以及用于检测癌症的前列腺特定抗原(PSA)。有限数量相当于1976年《医疗器械修正》颁布之前合法销售的器械的第III类器械可通过上市前通知(510(k))程序(见下文定义)销售,直到FDA公布要求该通用型器械的制造商提交PMA数据的要求。
慈悲使用规定允许严重疾病或病症患者进入诊所,这些患者不符合纳入临床调查的要求,但治疗医生认为,如果治疗器械有助于治疗和(或)诊断其疾病或病症,则患者可以进入诊所。绝不能提供可行的替代疗法/诊断。通常只有个别病人才能使用同性疗法,但也可用于治疗小群体,在使用同性疗法之前,需要事先经过FDA的批准。 更多信息,请访问 %0 器械/调查设计/豁免/ucm051345.htm。
信任度间隔 -- -- 统计参数的合理值范围,与观察到的数据相一致,该数据与抽样估计参数(例如:例如,计算“95%的互信度”时,如果为重复试验确定了参数,则计算得出“95%的互信度”,结果的值将包括真实参数值95%的时间。
- FDA可以允许申办者在试验完成后继续根据IDE登记主体,由申办者编写和(或)由FDA审查销售申请。申办者应表明该器械需要公共卫生,初步证据表明该器械有可能对拟议的指示有效,题为“继续获得研究用器械”的指南文件 在《PMA》的筹备和审查期间,可在以下网站查阅: @0_s/ucm080260.htm。
共同变量 -- -- 与某一受试者有关的数据要素,可能影响诊断性测试工作如何良好,如人口状况(年龄、性别等)、发病率、或同时进行治疗。
确定会议 - 任何人如预期提交PMA或PDP,均可根据该法第513(a)(3)(D)节举行确定会议,目的是向申请人提供FDA确定证明该器械有效预期用途所必需的有效科学证据类型。这次会议的结果是,FDA将确定是否需要进行临床研究,以确定有效性,并与申请人协商,确定评价器械有效性的最小负担方式,这种方式具有合理的成功可能性。申请人可以预期,FDA将确定是否同时进行随机控制、同时进行非随机控制、历史控制,或其他类型的证据是可以接受的。FDA的决定是书面的,在会议之后30天内与申请人分享,对FDA具有约束力,除非可能违反公共卫生。21 U.S.C.§360c(a)(3)(D). 关于这些会议的指南文件,“FDA现代化下的公平合作会议 《法令》(FDAMA);《工业和CDRH工作人员最后指南》,可在以下网站查阅: @0_s/ucm073604.htm。
器械——《FD&C法》第201(h)节定义：仪器、装置、工具、机器、植入物、体外试剂或其他类似或相关物品（包括任何组件、部件或附件），(a) 在《美国药典》或其补充中得到承认；(b) 用于诊断人类或其他动物的疾病或其他状况，或用于治愈、缓解、治疗或预防疾病；(c) 旨在影响人类或其他动物机体结构或任何功能，且并非主要通过化学作用实现其主要预期用途，也不依赖代谢实现该用途。
为日常临床护理或分析而收集的、否则会被丢弃的人类样本残渣,以及以前为其他不相关的研究或调查而收集的样品的剩余样品。过剩样品也称为“剩余样品”、“剩余样品”、“保留样品”、“图书馆样品”和“剩余样品”。
快速审查 -- -- 由机构审查委员会审查,不需要理事会全面审查或召开会议。这种审查可由审核局主席或审核局主席从审核局成员中指派的一名或多名有经验的审评员进行。审核人员可以行使IRB的所有权力,除非他们不会不同意研究。 否决只能通过IRB未经过快速审查的程序才能产生。快速审查保留用于最低风险研究。 (见21 CFR 56.110。 )
一般用途试剂 -- -- 具有一般实验室用途、没有标签或没有打算用于特定诊断用途的化学试剂。用于收集、准备和/或检查人体样本,以便进行诊断。 (例如:(c) 一般用途试剂不包括实验室机械、自动或动力系统(21 CFR864.4010(a))。
黄金标准 — — 见真理标准。
人道主义使用器械-HUD是用来诊断美国每年不到4,000名病人的疾病或状况的器械。这种器械受21 CFR Part 814监管。 H分节。 如果器械被指定为HUD,可以提出人道主义器械豁免请求。根据HDE批准销售的HDUD有具体标签要求,使用HDUD(21 CFR 814.124)需要IRB批准。
调查 -- -- 临床调查或研究,涉及一个或多个主体,以确定器械的安全或有效性(21 CFR 812.3(h))。它常常被称为临床试验,有时被称为实地试验。
研究用器械豁免申请——申请经批准后,允许该器械合法地用于对器械的安全和有效性进行研究的目的,不遵守该法的某些要求。 (关于特定豁免,见21 CFR 812.1。 )关于重大风险(SR)器械研究(见下文定义),申办者必须向FDA提出申请,以获得IDE的批准。(见21 CFR 812.20.)关于非重大风险(NSR)器械研究(见下文定义),a 申办者符合21 CFR 812.2(b)节中的缩写要求时,即视为批准IDE,其中包括由机构审查理事会(IRB)批准。
调查计划 — — 申办者关于进行调查研究的总体计划。 它包括但不限于研究的目的,即一项书面议定书,即:风险分析、器械描述、标签、书面监测程序、知情同意材料和机构审查委员会(机构审查委员会)的资料。(21 CFR 812.25.)对于IVD研究,议定书应说明研究的目标、设计、方法、受试者群、样本类型、样本类型、需要收集和规划数据分析的数据。
调查性体外诊断(IVD)产品——一种在全面商业销售之前用于产品测试的IVD产品(例如:用于人体样本,以比较产品与其他产品或目前使用或被确认为有用的程序的作用)。这些产品必须按照21 CFR 812.5对非重大危险或重大危险器械的标签,并须按照21 CFR 812.2(c)对21 CFR 812.2(c)下豁免的器械的标签,按照21 CFR 809.10(c)(2)(2)。
调查员 - 实际进行临床调查的个人,即直接指导其管理、分发调查产品的人,或使用,但调查须涉及一个对象。如果由一组个人进行调查,调查员是该组负责的领导者(21 CFR 812.3(i))。
体外诊断(IVD)产品 -- -- 用于诊断疾病或其他状况的试剂、仪器和系统,确定健康状况,以便治愈、减轻、治疗或预防疾病或其后遗症。此类产品用于收集、准备和检查人体样本。IVD产品是该法第201(h)条界定的器械,也可以是《公共卫生法》第351条监管的生物产品。 《服务法》:体外诊断产品的管理定义见21 CFR 809.3(a)。 剩余样品 -- -- 为常规临床护理或分析而收集的、否则会丢弃的样品残余物;或以前为其他无关的研究而收集的样品的残留物。这些样本可从一个样本储存库 -- -- 可供研究的人类生物样本收集共同储存点 -- -- 获取,另见过量样本。
非重大风险器械——不符合重大风险器械定义的器械(见下文定义)。一旦申办者满足了21 CFR 812.2(b)的“研究用器械豁免”条例中的缩略要求,就认为国家社会责任研究所研究用器械研究批准了一项IDE。研究用器械研究的风险确定应基于除该器械的特性之外,在调查中使用该器械的建议。
外部数据观测,其价值似乎与所收集的主要数据体不符。
1976年5月28日之前商业分销的体外诊断(IVD)测试。
准确性——在规定条件下获得的独立诊断测试结果之间接近一致。欲了解更多资料,请查阅统一技术数据库、临床和实验室标准研究所,网址:_
上市前批准申请——在销售大多数三级医疗器械之前必须提出的批准申请(该法第515节,21 U.S.C.,第21节)。 (见第一类、第二类、第二类和第二类的定义。PMA的批准是基于FDA的认定,即申请人的提交提供了充分有效的科学证据,以合理保证该器械对其预定用途是安全和有效的。保赔条例是21 CFR Part 814。PMA信息可在以下网站查阅:+%%%
上市前通知——亦称510(k)，指向FDA提交的申报资料，证明某器械与合法销售的参照器械具有实质性等同。关于上市前通知程序的条例见《器械制造商和初始进口商机构注册和器械清单》条例(21 CFR Part 807)E分节。510(k)器械咨询页面可在以下网站查阅: 见 FDA 官网
产品开发协议 -- -- FDA批准营销医疗器械的程序,通常专用于第三类器械(见上文器械类别的定义),由申办者和FDA在产品概念和规划阶段(《法案》第515(f)节)早期商定产品设计和测试。
协议 -- -- 一份载有说明一项调查性研究的目标和设计、拟使用的方法和拟收集的数据的文件。它还可能载有关于计划进行的数据分析和研究监测的资料。对于大多数开发IVD产品的研究,它也包含有关样本类型和对象群的信息。
储备样本 -- -- 查看多余的样本。
敏感度 — — 当疾病或目标分析结果出现时,诊断测试产生阳性结果的概率。
重大风险(SR)器械——研究用器械,有可能对对象的健康、安全或获益造成严重威胁,并且:
- 被设计为植入;
- (a) 声称或表示用于支持或维持人的生命;
- 用于诊断、治疗、减轻或减轻具有重大意义的用途; 治疗疾病,或以其他方式防止损害人类健康;或
- 否则对健康、安全或获益构成严重危险的可能性 a 受试者。
研究用器械研究的风险确定应基于除器械特性外,拟议在调查中使用该器械。 重大风险器械研究的申办者必须向FDA申请研究用器械豁免(见以上定义)。 (21 CFR 812.3(a)、812.3(m)、812.20。 )
模拟样本 -- -- 实验室中通过将已知浓度的利害分析添加到模拟自然矩阵的介质上而制作的样本。
特异性——当疾病或分析对象不存在时诊断性测试产生负结果的概率。
申办者—— 发起但实际上没有进行调查的人,即研究用器械是使用、分发、执行,或由另一人直接指示使用。个人以外的个人,使用自己的一名或多名雇员进行调查,而其发起的调查是申办者,雇员是调查员(见上文定义)(21 CFR 812.3(n))。
赞助调查者 - 一个人单独或与他人一起发起并实际进行调查,即:在其直接指示下,研究用器械被管理、分发或使用,不包括除个人以外的任何其他人。申办者-调查者的义务包括调查员的义务和申办者的义务(21 CFR 812.3(o))。 统计假设——关于某种性质状况的声明,即拟议的研究或一套研究将根据实验数据接受或拒绝。假设通常被细分为无效假设(关于试验结果可望拒绝的声明)和替代假设(关于试验结果可望接受的声明)。
本文件中使用的研究,涵盖在开发IVD产品过程中进行的系统评估,包括可行性、分析评估、评估。方法比较和评价,以确定产品的临床效用。
主体 - 参与调查的人,无论是作为个人,还是作为使用研究用器械的人或其标本,或是作为控制。主体可能处于正常健康状态,也可能有病或疾病(21 CFR 812.3(p))。
盈余样本 -- -- 查看多余的样本。
过渡性器械 -- -- 1976年5月28日定义为一种器械的产品,但FDA以前认为是一种新药或抗生素药物(21 CFR 812.3(r))。
治疗 IDE - 使用未经批准的研究用器械在临床试验期间或在FDA对销售申请采取最后行动之前对病人进行治疗或诊断,如果在临床试验期间,数据显示该器械有效。治疗IDE可能涵盖大量病人,超过原IDE规定的临床地点和病人数量。器械必须是用于治疗或诊断严重或直接威胁生命的疾病或状况;不得有可比或令人满意的替代器械或治疗方法;器械必须在经核准的IDE下,对同一用途的受控临床研究中接受调查,或此类临床研究已经完成;申办者必须积极寻求该器械的市场批准或批准。申请治疗IDE的要求见于《研究用器械豁免条例》21 CFR 812.36。
真相标准(“黄金标准”) - 临床界诊断所依赖的任何医疗程序或实验室方法或各种程序和方法的组合,被FDA所接受,而且被认为可能产生虚假正面或虚假负面结果的风险微乎其微。真相标准结果应当是确定性的(积极的/消极的、存在的/缺席的或疾病/非疾病),不应造成不确定的结果。随着科学和技术的改进,较新的、较可靠的标准可能取代以前的标准,特别是在新的疾病标记方面。
VIII. 参考参考资料
注:本清单按本指南文件首先提及文件的顺序排列。
- 21 CFR Part 812,研究用器械豁免,见
2. 21 CFR 312部分,调查性新药物应用,见
=312 =312 =
3. 21 CFF Part 809,《人类使用体外诊断产品》,见
艺术=809
4. 21 CFR 820.30,《质量管理体系法规》C分节C,见
~ 0 ~ 0 ~
5. 21 CFR 86007 CFR 860/7,确定医疗器械安全和有效性
《分类程序》,载于0.7。
6. 21 CFF 21 CFF Part 54, “临床调查员的财务披露”
~ 54 ~
7. 指南第三章“扩大获得未经批准器械的扩大利用”
载于<0 Q Q cuments/ucm080202.htm>。
8. “试验要求”(21 CFR 610.40),见
和“限制使用医疗器械进一步制造,”(21 CFR 610.42),见 FDA 官网相应法规
9. 有关器械主文件(MAFs)的信息,请查看
CDRH网站,网址:@0
10. “核准第三级医疗器械申请的证明:
出版文献,《使用以前提交的材料》,可在 CDRH 网站查阅：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-previously-submitted-materials-premarket-approval-applications-class-iii-devices。
11. 产品开发议定书应用指南,见
http://www.un.org/premed/premarked/provalPMA/ucm048168.htm。
12. FDA上市前最后审查摘要和FDA PMA安全摘要
和有效性,见以下注: _N_N_BAR_LabTest/ucm126189.htm。
和
o ucts/PMAs/ucm089793.htm./premarkedApprovalsPMAs/ucm089793.htm.
13. 《临床调查监测准则》,见
~ 75. ~
14. “预先通知调查医疗器械的备查和
招聘学习受试者”,见 FDA 官网
15. 国际标准化会议:“临床良好做法”
《联邦登记册》第62卷,第90期,1997年5月9日,第9页。
25691-25709,见以下注:
16. “根据《FDA现代化法》(FDMA)举行的公平合作会议;
《工业和CDRH工作人员最后指南》,可查阅:curments/ucm073604.htm。
17. 21 CFR 8114.15,美国境外进行的研究
医疗器械预先批准,见4.15
18. FDA的良好临床实践方案网站,FDA与HHS人体保护条例的比较,见以下注: ○ 品目录/ucm112910.htm。
19. 《关于器械上市前提交材料的快速审查》,载于
来来来来去去
20. 21 CFF 21 CFR 第50部分,保护人类主体,见
艺术=50
21. 21 CFF 21 CFF Part 56,机构审查委员会,见
艺术=56
22. 21 CFR 50.25, " 知情同意要素 " , " 保护人类 "
受试者,见#0#
23. “关于研究报告结果的统计指南
诊断试验”
0 土料/ ucm071148.htm
24. 21 CFR 第十一部分,电子记录;电子签名,见
11号
25. 工业指南:第11部分,电子记录;电子签名
范围和适用,指南文件见以下文件: n/Guidances/ucm072322.pdf。
26. 机构审查委员会、临床调查员和
发起国: 紧急研究在知情的同意要求方面的例外, 地点:见 FDA 官网
27. PMA信息,见
0 ovalsanclearances/PMA 批准/默认。 htm
28. 1997年《食品和药物管理现代化法》;1997年《食品和药物管理现代化法》;文件清单
美国食品药品监督管理局发布的《生物评估和研究中心监管的医疗器械应用条例》(4/26/99);64FR20312, at
附录1:IVD 调查研究的监管决定TRE(21 CFR 第812部分812节)
是根据当时有效标签使用的修改前器械(过渡性除外),还是一种器械,FDA确定为基本等效(SE)的事先修正器械,根据作为SE决定的一部分而审查的标签使用?
是 是
除21 CFR 812.119外,研究不受21 CFR Part 812的监管。
否 无
是非侵入器械吗?
无重大风险?
是 是
向FDA申请IDE
遵循21 CFR 812.2(b) - 缩写的IDE要求
是,这项研究是否涉及侵入性取样?
重大风险?
向FDA申请IDE 否 是否会在未经医学确定的产品或程序确认的情况下用作诊断程序?
是 是
否 无
重大风险?
向FDA申请IDE No IDE 是 申请FDA
如果申办者遵守21 CFR 809.10(c)的适用要求,则该研究不受21 CFR Part 812的监管,但21 CFR 812.119除外。
登记和列名应用程序
801分部分A和801.119适用于所有限制的标签801分A和801.119 IRB和知情同意报告一般用途试剂(第一类),编号807.65(c) No864.4010(b) 809.10(d) “实验室用途” 809.10(d)(1)(四) 只有820.180和820.198(如果非无菌)864.4010(b) N/A是803 ASR的I类是807.20(a) No864.420(b)809.30 是 809.20(b) N/A 是 803 第二部分 807.20(a) 510(k) 807.81 86.4020(b) (2)
类别III 807.20(a) PMA,814.1864.4020(b)(3)调查使用:• 重大风险(SR)No 8122.1 IDE 812.20 812.5[不适用809.10(a)和(b)]调查员向IRB 812.150(a)(1) 申办者可能需要向FDA 812.150(b)(1) `非重大风险'报告,编号8122.1 No 812.2(b) □ 免除第812部分的大部分要求。21 CFR 812.119适用于第807.20(a)号所有研究用器械
(研究用器械不进行商业分配)第812.2(c)(3)809.10(c)(2)(二)号`仅供调查之用。这一产品的性能特征尚未确定 ' 809.10(c)(2)(二)No* 研究用途编号807.65(f) No 809.10(c)(2)(一) `研究用途仅 ' 809.10(c)(2)(一) No* 临床研究适用要求编号803.19(a)(2) 未经调查商业销售的体外诊断器械:见50.1和56.101部分。* 修正前器械 是 807.20(a) 否 [,除非807.81(a)(3)和规则要求PMA, 21 U.S.C.
360e(b))809.10 “用于体外诊断”809.10(a)(4) 见“标签”是809.20(b) N/A是803.1 上市前通知* (第一、二、四、四类)(三)是807.20(a)510(k)807.81(受862.9、864.9和866.9限制的豁免)。
809.20(b) □ PMA/PDP(第三类) * 特定器械豁免见21CFR 862-866(发电机级条例)
□ HDE 是 807.20(a) HUD 814.102 HDE 814.104 809.10 814.104(b)(4)(二) 贴上标签和成本 814.104(b)(4)(二) 814.104(b)(5) 809.20(b) IRB 核准 814.124[无知情同意] 是 814.126(a) 803.1
2. 附录2. 表1. 作为器械+器械调查的受监管的IVD产品管理框架(21 CFR 812.45)
+ 表格中的所有参考资料均指《联邦条例法典》第21章。
* 虽然对调查性IVD规定不适用21 CFR 第812部分21部分的大部分规定,但不能豁免质量、SR要求,但一般无意
执行对调查性IVD要求的要求,这些要求可不受大多数21项CFR Part 812要求的约束;但设计控制除外。
附录3:申办者对重大风险器械调查的责任
要求申办者遵守条例规定的所有适用义务。
1. 一般义务(21 CFR 812.40)
a. 向FDA提交IDE申请 b. 获得FDA和IRB对调查的批准 c.d. 确保适当监测调查情况e.确保及时向移民和FDA和移民和FDA通报关于调查的重大新信息
2. 甄选调查员(21 CFR 812.43)
a. 确保挑选经培训和经验证明合格的调查员b. 只允许参与调查的调查员使用调查手段c。获得每名调查员签署的调查员协议,其中:(1) 调查员的简历(2) 调查员的有关经验说明,包括日期、地点、范围和经验类型(3),如果调查员参与终止的调查或其他研究,解释导致终止调查的情况(4),说明调查员承诺:调查计划、21 CFR Part 812和其他适用条例,• 监督对涉及人体的器械进行的所有测试;根据FDA的条例,挑选符合培训和经验的监测员,以监测调查进展情况。
e. 向调查人员提供调查计划和先前的报告
3. 监测(21 CFR 812.46)
a. 确保所有调查员都遵守已签署的调查员协议,即调查计划,21 CFR 第812部分的要求或其他适用的FDA条例,或审查IRB或FDA规定的任何批准条件。如果无法确保遵守规定,调查员必须停止使用该器械和调查员参与调查。
b. 评价所有意外的不利器械效应并终止调查,或调查的一部分,如果这种影响对主体构成不合理的风险,则尽快(报告要求列于下文)c。只有在IRB和(或)FDA按照本条例的要求获得批准后,才恢复终止的调查。
4. 控制装船器械的 分配和处置
虽然调查人员负责确保只向依法获准接收研究用器械的人提供研究用器械(见21 CFR 812.110(c)),申办者还有责任采取适当措施,确保器械不被转移到合法授权的渠道之外。申办者只能将研究用器械运送给参加临床调查的合格调查人员(21 CFR 812.43(b))。申办者还必须保持与研究用器械的装运和处置有关的完整、最新和准确的记录(21 CFR 812.140(b)(2))。
装运记录应包括收货人的名称和地址、器械的类型和数量、装运日期、批号或代号。处置记录应说明归还给申办者、修理的任何器械的批号或代号。或由调查员或其他人以其他方式处置,以及处置的理由和方式。
为进一步确保遵守这些要求,申办者应采取适当措施,指示调查人员了解其在保存记录和处置器械方面的责任。调查员的具体记录保存要求载于21 CFR 812.140(a)。临床调查(或调查员的调查部分)完成或终止时,或应申办者的要求,a 调查人员被要求将器械的任何剩余供应归还给申办者,或者按照申办者的指示处置该器械(21 CFR 812.110(e))。
5. 禁止推广和其他做法(21 CFR 812.7)
《IDE条例》禁止推广和商业化尚未获FDA许可或批准上市的器械。该禁令适用于申办者和研究者（或代表其行事的任何人），包括以下活动：a. 推广或试销研究用器械；b. 向受试者或研究者收取高于收回制造、研究、开发及处理成本所必需的价格；c. 不适当地延长研究，超出确定器械安全有效所需的数据收集时间；d. 宣称该器械在其研究目的下是安全或有效的。
6. (21 CFR 812.35(a)和(b))
在下列情况下,要求向FDA提交补充申请,并由FDA批准:a. 调查计划的变化:可能影响调查的科学可靠性或所涉人员的权利、安全或获益的任何变化,都须经FDA批准。可能影响主体权利、安全或获益的变动也需要IRB批准。在FDA批准(以及必要时IRB批准)之前,调查计划的变更不得实施。
b. 增加新机构:新机构也需要IRB批准。
在获得FDA和IRB的批准,并向FDA提交IRB批准证书之前,新机构的调查可能不会开始。
7. 保存记录(21 CFR 812.140(b))
担保国应保持与调查有关的下列准确、完整和最新记录(另见表一,下页):a。b. 任何装运的记录,包括:(1) 收货人的名称和地址(2) 器械类型和数量(3) 装运日期(4) 批号或代号 c. 处置记录,说明:(1) 调查员或其他人归还、修理或处置的器械的批号或代号(2)签署调查员协议,e. 不良器械效应(无论是预期或意外)和投诉f.FDA条例或对一类调查或特定调查的具体要求的任何其他记录
保存记录的责任
用于进行风险评估研究的
保存的记录
由
赞助所有与调查有关的通信
X 运输、收据、处置
X X 器械管理和使用
- X 受试者案件史
X. 知情同意
- 十议定书和偏离议定书的理由
X 不良器械效果和投诉
X X 已签署的调查员协议
- X成员/就业/利益冲突
- X 会议记录
- - 带
8. (21 CFR 812.150(b))
申办者应编写和提交以下完整、准确和及时的报告(另见表二,下页):a。在调查员发出通知后10个工作日内,对FDA、所有IRB以及调查员产生预期的不利器械影响(并进行评价)。
b. 撤回IRB的核准c. 撤回FDA的核准d. 目前的6个月的调查员名单e.进度报告(至少每年) -- -- 参见所附IDE进度报告建议的格式f。最后报告----见所附进度报告建议的格式h在收到关于使用器械的通知后5个工作日内,未征得患者知情同意而使用这种器械i。IRB在收到IRB的决定j后5个工作日内提出非重大风险时,在申办者提出非重大风险时作出重大风险确定。IRB或FDA要求的关于调查任何方面的其他报告
表二
编制和提交报告的责任
由调查员为预期的不利效应评价申办者和FDA的各机构申办者编写的报告类型,FDA、移民和调查员进展报告申办者、监测人和IRB FDA和IRB最后报告申办者和FDA、FDA、FDA移民局,FDA 撤销FDA批准/年度
9. 检查(21 CFR 812.145)
申办者必须允许FDA(在合理时间内以合理方式)进入和检查存放器械的任何设施(包括制造器械的任何设施),处理、包装、安装、使用或植入或保存记录或使用器械的结果)。FDA还可检查和复制与调查有关的所有记录,包括在某些情况下查明对象的记录。
附录4:调查员对重大风险器械调查的责任
要求调查员遵守条例规定的所有适用义务,下文概述。
1. 调查员的一般责任(21 CFR 812.100)
a. 确保根据已签署的协定、调查计划和FDA适用的条例b进行调查。c. 正在调查的控制器械根据21 CFR 第50部分,确保每个主体都获得知情同意
2. 调查员的具体职责(21 CFR 812.110)
a. 等待IRB批准和FDA的必要批准,然后请求书面知情同意或允许当事人参与b。根据下列规定进行调查:(1) 与担保方签署的协议(2) 调查计划(3) 21 CFR Part 812所载条例和所有其他适用的FDA条例,(4) IRB或FDA规定的任何批准条件。 c. 监督研究用器械的使用。调查员应允许只对受调查员监督的主体使用研究用器械。调查员不得向未经21 CFR Part 812授权而接收该器械的人提供研究用器械。
d. 财务披露。临床调查员应向申办者披露足够准确的财务信息,使申请人能够根据第54编提交完整和准确的核证或披露报表。
在临床调查或调查员的调查部分完成或终止后,或应申办者的请求,a 调查员应将任何剩余器械供应归还申办者,或按照申办者的指示以其他方式处置该器械。
3. 保存记录(21 CFR 812.140)
调查员应保持与调查员参与调查有关的下列准确、完整和最新记录:a。与另一名调查员、IRB、申办者、监督员或FDA的通信。(1) 器械的类型和数量、接收日期、批号或代号(2)所有收到、使用、接收的所有个人姓名;或处置每一器械(3) 将器械的单位数目、修理或以其他方式处理返回申办者、修理或以其他方式处理,以及因此的理由c。每一主体的个案历史记录和接触该器械的记录,包括:(1) 证明知情同意的文件,以及,调查人员未经知情同意使用任何器械,领有执照的医生的书面同意和对情况简述(2) 证明未能获得知情同意的正当理由(3) 将所有有关意见记录在案,包括以下内容:关于不利器械效应的记录(不论预期或预期),关于每个物体在进入和进入期间的状况的资料和数据,以及调查,包括以往有关医疗史和所有诊断测试结果的资料(4) 每一受调查者接触研究用器械的记录,d. 议定书,附有表明每次偏离议定书的日期和理由的文件。FDA要求以条例或对一类调查或特定调查的具体要求保存的任何其他记录。
4. 检查(21 CFR 812.145)
调查人员必须允许FDA检查和复制与调查有关的任何记录,包括在某些情况下确定对象的记录。
5. 提交报告(21 CFR 812.150)
调查员应编写和提交以下完整、准确和及时的报告:a. 向申办者和IRB:(1) 调查期间发生的任何意外不利器械效应。(在调查员首次得知调查效果后10个工作日内结束) (2) 调查进度报告。(这些报告必须定期提交,但经常提交时间不得少于每年一次,如果有研究监测员,报告副本也应送交监测员。 )
(3) 任何偏离为保护在紧急情况下受难者的生命或身体健康而制定的调查计划的行为。(报告应尽快提出,但不得迟于紧急情况发生后五个工作日。)
除紧急情况外,协议偏离要求事先得到申办者的核准;如果偏离可能影响计划的科学健全性或权利、安全,(4) 未经知情同意使用该器械。(5) 最后报告。(在调查结束或完成或调查员的调查部分之后3个月内结束。)进一步的指导见题为“年度进展报告和最后报告”一节下的讨论。 )
(6) FDA或IRB要求就调查的任何方面提供进一步资料。
b. 申办者:(1) 撤销IRB对调查员调查部分的批准。 (在此种行动发生后5个工作日内终止)。
6. 研究用器械分发和跟踪
《国际刑事法条例》禁止调查员向任何未经授权的人提供研究用器械(21 CFR 812.110(c))。减少研究用器械可能(有意或无意)被不当分配的风险的最佳战略是申办者和调查人员密切监测航运,在临床调查(或调查员的调查部分)完成或终止时,或应申办者的请求,a 调查人员被要求将器械的任何剩余供应归还给申办者,或者按照申办者的指示处置该器械(21 CFR 812.110(e))。
调查员还必须保持完整、最新和准确的记录,记录研究用器械的接收、使用或处置情况(21 CFR 812.140(a)(2))。21 CFR 812.140(a)规定了调查员保存记录的具体要求。
7. 禁止推广和其他做法(21 CFR 812.7)
IDE条例禁止推广和商业化尚未获FDA许可或批准上市的器械。该禁令适用于申办者和研究者（或代表其行事的任何人），包括以下活动：a. 推广或试销研究用器械；b. 向受试者或研究者收取高于收回制造、研究、开发及处理成本所必需的价格；c. 不适当地延长研究，超出确定器械安全有效所需的数据收集时间；d. 宣称该器械在其研究目的下是安全或有效的。
8. 年度进展报告和最后报告
IDE条例没有具体规定年度进度报告或最后报告的内容。关于向IRB提交的报告,IRB本身可以说明它希望列入这些报告的信息。建议至少每年向申办者和IRB提交的年度进度报告和最后报告还应包括下列项目:a. IDE编号b. 器械名称c.d. 与调查计划有关的研究进展简要摘要,e. 调查人员和调查地点数目f. 注册受试者数目g.收到、使用和最后处置未使用器械的器械数目j. 说明任何偏离调查计划的情况调查员发表的与研究报告有关的任何文章的重印
附录5:IDE指标最后报告的建议格式
1. 《基本知识》
a. IDE编号b. 器械名称和使用说明c. 申办者的姓名、地址和电话号码d. 联系人
2. 研究进展
(除非另有说明,应报告研究开始时的数据。 )a. 与调查计划有关的研究进展摘要b.调查员/调查地点数目(调查员附件清单)c. 注册学员人数(按说明或模式分列)d. 装运器械数目e.f. 结果摘要g. 预期和意外不利影响摘要描述调查员(自上次进度报告以来)任何偏离调查计划的情况
3. 风险分析
a. 可能影响风险分析的任何新的不利信息摘要(自上次进度报告以来);这包括临床前期数据、动物研究、外国数据、临床研究等。
b. 从本研究报告收集的数据中发表的文章的重印
4. 其他变动
a. 制造做法和质量控制方面的任何变化(包括补充应用中未报告的变化)摘要b。补充申请中不需要提交的调查计划所有变动总表
5. 营销应用或未来计划
a. 产品审批方面的进展,包括PMA或510(k)提交日期(或(参照)日期)或510(k)提交日期;或表明没有计划销售器械。
b. 任何为该器械提交另一个 IDE 应用程序或对该器械进行修改的计划。
---
## 脚注
[^4]: 见指南文件“EID政策和软件政策”第三章,“扩大获得未经批准器械的机会”第三章,“扩大获得未经批准器械的机会”