体外伴随诊断器械：行业与FDA工作人员指南
In Vitro Companion Diagnostic Devices: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2014-08-06
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 受试者：Premarket 案卷号：FDA-2011-D-0215
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/in-vitro-companion-diagnostic-devices PDF：https://www.fda.gov/media/81309/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对某一专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用“应该”一词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。
II. 背景
多年来一直使用诊断性测试,以加强治疗产品的使用。 在治疗产品开发过程中,也使用测试来获取数据,FDA用于确定监管情况。在一种治疗产品在商业上可供使用后,保健专业人员可使用相关的诊断测试,例如:为特定病人选择适当的疗法或优化剂量疗法。 最近开发治疗产品,而使用诊断测试对于这些产品满足其贴上标签的安全性和有效性要求至关重要,这些产品已变得更加普遍。例如,此类测试可确定适当的亚群进行治疗,或确定由于产生严重副作用的风险增加而不应接受特定治疗的人口。这些新技术使人们越来越有可能通过确定最有可能作出反应的病人,使医疗疗法个性化或个性化,或因某一特定副作用而面临不同程度风险的人。 当适当的科学理由支持这种做法时,FDA鼓励联合开发治疗产品和诊断器械,这对于安全和有效地使用这些治疗产品至关重要。2 当诊断器械的结果对病人治疗至关重要时,医疗专业人员必须能够依靠这些结果,而与IVD配套的诊断器械的性能不佳可能会造成严重的治疗后果。这种器械在分析上(例如,无法准确测量有兴趣的蛋白质的表达水平)或临床上(例如,未能查明那些面临严重不利影响的高危病人)。错误的IVD伴随诊断器械结果可能导致拒绝适当的治疗或实施不适当的治疗。FDA认为,使用带有治疗产品的IVD伴随诊断器械,引起了人们对IVD伴随诊断器械和治疗产品的安全性和有效性的严重关切。由于“性能特征”3 或与安全和有效性有关的其他问题的IVD伴随诊断器械不完善,3 可能使患者面临可避免的治疗风险,4 FDA将通过上市前审查和审批或批准,评估用于治疗产品的IVD伴随诊断器械的安全和有效性。 为了便利开发和批准打算与IVD配套诊断器械一起使用的治疗产品,FDA正在澄清与这些器械和产品有关的政策,并开发IVD伴随诊断器械。FDA还正在制定适当的内部政策和程序,以确保有关中心之间的有效沟通,并促进一致的建议,高效开发IVD伴随诊断器械和治疗产品,对这些器械和治疗产品进行协调的产品审查。 2 目前核准的IVD伴随诊断器械表明既定性能参数对治疗产品和IVD伴随诊断器械的重要性,其中一个例子是FDA核准HER-2测试,以确定病人是否可以作为Hercepen(trastuzumab)疗法的候选者,用于治疗转移性乳腺癌和胃癌。Hercepen在HER-2标记负人口方面缺乏有效性,还有可能造成严重的不利影响。因此,必须使用IVD伴随诊断器械,只确定能够从治疗中受益的病人。 4 可避免的治疗风险可能包括不良反应或未能从不同药物中受益。 5 FDA预计,大多数治疗产品和IVD伴体外诊断器械配对将不符合21 CFR 3.2(e)下“组合产品”的定义。无需与合并产品办公室联系,商讨治疗产品和IVD伴体外诊断器械配对是否是混合产品,除非CDER推荐,CBER 或CDHH 或CBER 或CBER 或CDHH 或CBER 或CBER 或CDHHFDA打算要求对一种治疗产品单独提出销售申请,并使用一种IVD伴随诊断器械,用于该治疗产品,而不论这些产品是否可构成综合产品。见21 CFR 3.4(c). 审评标准,无论治疗产品和IVD伴体外诊断器械配对是否被视为混合产品,批准或批准情况都是一样的。有关这些产品调查申请的资料,见第六节。
III. IVD伴体外诊断器械的定义和使用
IVD伴随诊断器械是一种体外诊断器械,它提供安全有效地使用相应治疗产品所必需的信息。在诊断器械和相应的治疗产品标签上使用说明中规定使用带有治疗产品的IVD伴随诊断器械,包括给治疗产品的任何通用等同物贴标签。 为安全和有效地使用相应的治疗产品,IVD伴随诊断器械6 可能是以下目的所必需的:• 查明最有可能受益于治疗产品的病人 查明治疗产品治疗后可能面临严重不利反应风险增加的病人 监测治疗产品治疗的反应,以便调整治疗(例如,确定治疗产品得到充分研究的人口中的病人,并被发现安全有效,即没有足够资料说明治疗产品在任何其他人口中的安全性和有效性。 FDA没有在本定义中列入对安全有效地使用治疗产品来说并非必不可少的体外诊断测试。治疗产品及其相应的IVD伴随诊断器械应同时开发,使用相应治疗产品临床开发方案的数据建立的IVD伴随诊断器械的临床性能和临床意义。然而,FDA承认,可能存在无法同时进行发展的情况。新分析器的新试验,新版本的由另一制造商研制的现有器械,或已经核准或为其他目的清除的现有器械。 6 当治疗产品标签上要求使用诊断器械时,例如选择适当的治疗病人时,或选择不应使用该产品的病人,或为了监测病人以实现安全或有效性,在本指南中,使用诊断器械被视为“必要”。治疗产品标签中建议使用但不需要的诊断器械的使用不被视为“必要”。用于监测器官功能,但对于安全有效地使用治疗产品并非必不可少。 下一节概述FDA关于批准一种治疗性产品的政策,该产品将随附相应的IVD伴随诊断器械。
IV. 审查和批准IVD伴体外诊断器械和治疗产品
将根据适用的监管要求,审查和批准对IVD伴随诊断器械及其相应的治疗产品的申请。将在联邦食品、药品《化妆品法》(FD&C法)和相关的医疗器械条例;治疗产品应用将根据《FD&C法》第505条(即毒品产品)或该法第351条进行审查和批准。 《公共卫生服务法》(即生物产品)和有关药物和生物产品条例。FDA打算结合或结合相应的治疗产品,审查每份IVD伴随诊断器械提交,FDA将协同FDA有关办事处审查IVD伴随诊断器械和治疗产品。
A. 新型治疗产品
对于一种新型治疗产品来说,对于该产品的安全有效使用来说,IVD伴随诊断器械是不可或缺的,IVD伴随诊断器械应开发、批准或同时清理,以便在治疗产品获得批准时可以使用。在批准治疗产品之前FDA将确定IVD伴随诊断器械是否经过适当验证,是否符合安全和有效性或治疗产品标签中标明的用途的实质性等同使用的适用标准。治疗产品标签中将规定使用IVD伴随诊断器械(即:治疗产品只有在与IVD伴体外诊断器械一起使用的情况下才被视为安全和有效的)。如果FDA确定,IVD伴随诊断器械对于安全有效地使用新型治疗产品或迹象至关重要,FDA一般不会批准治疗产品或新的治疗产品,如果IVD伴随诊断器械未获批准或因该指示而清理。IVD伴随诊断器械的核准或批准将确保该器械得到充分评价,并在预定人群中具有适当的性能特征。
B. 未经批准或清除的IVD伴体外诊断器械批准治疗产品
FDA可能决定,批准治疗产品是适当的,即使HIV伴随诊断器械当时没有得到批准或清理。本节讨论两种情况:一般而言,如果治疗产品未经IVD伴随诊断器械的批准或许可而获得批准,FDA预计,拟与治疗产品一起使用的IVD伴随诊断器械随后将通过适当的器械提交文件获得批准或清理,将修改治疗产品标签,规定使用IVD伴随诊断器械。FDA将考虑是否有必要提供额外保护,以解决未经经批准或清理的IVD伴随诊断器械使用治疗产品造成的安全问题。
- 治疗重病或生命威胁条件的新治疗产品 即便IVD伴体外诊断器械尚未核准或清理,当治疗产品旨在治疗严重或危及生命的状况时,即使没有令人满意的替代治疗,而且治疗产品的使用所产生的获益如此明显,超过了缺乏经核准或已清理的IVD伴体外诊断器械的风险,FDA仍可决定批准治疗产品。将由FDA在产品审查期间确定。
- 已经核准的治疗产品 FDA一般不会批准对经核准的治疗产品应用的补充,以便在IVD伴随诊断器械得到批准或清理之前更新该产品的标签。尽管如此,FDA认识到,有时必须修订已经核准的治疗产品标签,以解决严重的安全问题。 在这种情况下如果治疗产品使用的好处如此明显,以致超过缺乏经批准或已清理的IVD伴随诊断器械的风险,FDA不打算推迟批准对治疗产品标签的更改,直到IVD伴随诊断器械获得批准或清理。
C. 总总政策
如果使用IVD伴随诊断器械对于安全有效地使用治疗产品至关重要,一旦治疗产品获得批准,经批准或已清理的IVD伴随诊断器械应可供使用。FDA预计,治疗产品申办者将在其治疗产品发展计划中解决经批准或已清理的IVD伴随诊断器械的需求。治疗产品的申办者可以决定开发自己的IVD伴随诊断器械;申办者可以与诊断器械申办者合作开发适当的IVD伴随诊断器械;或申办者可以探索修改现有的IVD诊断器械(其本人或另一申办者与申办者达成协议),以适应适当的预定用途。下列一般政策适用于治疗产品及其IVD伴随诊断器械是否由相同或不同的实体开发和制造:8 安全措施可包括风险评估和减轻风险战略,或在必要时包括后市场要求。 • FDA将采用基于风险的办法,确定IVD伴随诊断器械的监管途径,如同所有医疗器械一样。这意味着监管途径将取决于病人面临的风险程度,根据IVD伴随诊断器械的预期用途9 和提供合理安全和有效保证的必要控制措施。风险水平,加上现有的减少风险控制措施,将确定IVD伴随诊断器械是否需要上市前批准申请(PMA)或上市前通知(510(k))提交。 10 FDA建议申办者尽早就IVD伴随诊断器械可能的监管途径与FDA协商。FDA的上市前审查将确定IVD伴随诊断器械是否具有其预定用途的适当性能特征。 在完成对治疗产品和IVD伴随诊断器械申请的审查,确定这两种产品都准备就绪供核准或批准和批准之后,FDA打算同时对这两种产品颁发核准或批准和批准许可(除非该局确定,在批准或批准该器械之前批准该药物是适当的,FDA大力鼓励申办者及时提出临床发展和上市前提交,以便利同时进行审查。 如果IVD诊断器已经合法销售,而IVD诊断器制造商打算将其器械销售,作为新型治疗产品IVD伴随诊断器的新用途,FDA很可能考虑以新型治疗产品为新用途的IVD诊断器械的新用途,作为该器械的新用途,需要提交额外的上市前提交(见21 CFR 807.81(a)(3)(二)),814.39(a))) 新的IVD伴随诊断器械,打算与现有经核准或清理的IVD伴随诊断器械(例如不同的制造商)一样使用,将酌情根据PMA或传统的510(k)审查不同的技术特点。
V. 标签标签
A. 治疗产品标签
《药品和药品法》要求处方治疗产品和器械产品贴上标签,以包括保健专业人员使用这些产品所需的信息(21 U.S.C.)。352(f),21 CFR 201.100(c)(1),801.109(c)和(d))。标签往往包括有关诊断测试的信息,这些检测决定了治疗产品是如何、何时或是否使用的。药品和生物产品标签条例明确承认诊断检测对于安全和有效利用这些治疗产品的重要性。9 根据此处所用的9,“迹象”被视为“预定用途”的一部分。 10 经验表明,大多数IVD伴随诊断器械将是III类器械,尽管可能存在采用上市前通知(510(k))的第二类分类适当的情况。 药品和生物产品标签条例(21 CFR 201.56和57),产品标签必须包括关于(1)为选择或监测需要药物的病人所必需的具体测试的信息;(2) 特殊病人群体(例如,遗传特征界定的群体)的剂量改变;(3) 有助于跟踪病人的反应或查明可能的不利反应的任何实验室试验的身份。标签条例在适当讨论时指明标签部分(例如说明和使用、剂量和管理、对照、标签等)。 例如:如果经诊断检测发现,只有某些病人才证明一种毒品或生物产品安全有效,(21 CFR 201.57(c)(2)(i)(B)和(C))。 如果诊断测试对于监测治疗或毒性影响至关重要,必须在警告和预防措施下确定试验类型(21 CFR 201.57(c)(6)(三))。 由于经批准的IVD伴随诊断器械及其相应的治疗产品标签必须完整和一致,FDA作出以下澄清:当IVD伴随诊断器械符合IVD伴随诊断器械的定义时,有关IVD伴随诊断器械使用情况的信息将列入相应的治疗产品标签(见第三节)。 • 治疗产品标签应具体说明使用经FDA核准或清理的IVD伴随诊断器械;而不是特定制造商的IVD伴随诊断器械。这将有助于开发和使用治疗产品标签中描述的不止一种经批准或已清除的IVD伴随诊断器械。 在IVD伴随诊断器械得到核准或清理并在治疗产品获得核准后销售的情况下,应更新治疗产品标签,以提及使用这种IVD伴随诊断器械的情况(21 CFR 201.56(a)(2))。
B. IVD 伴随诊断器械标签
需要为试管诊断器械贴标签,以具体说明诊断器械的预定用途(21 CFR 809.10(a)(2))。用于治疗产品的IVD伴随诊断器械必须具体说明经批准或许可使用的治疗产品。在某些情况下,如果证据足以得出结论,认为IVD伴随诊断器械适合于使用一类治疗产品,预定用途/用途说明应列出治疗类,而不是该类中的每一具体产品。 当IVD伴随诊断器械被批准或清理后,可酌情在一种疾病或一种环境、一种PMA补充物或新的510(k)情况下与治疗产品一起使用,需要扩大IVD伴随诊断器械标签,以包括额外的IVD伴随诊断器械标志,例如:使用与目前获准用于不同疾病或环境的治疗相同。 当IVD伴随诊断器械被核准或许可使用一种治疗产品使用时,并且有证据表明,使用同一器械对于安全有效地使用另一种治疗产品至关重要,IVD伴随诊断器械标签应通过批准或批准新的上市前提交书(酌情包括PMA或510(k))或PMA补充书(见第四节,第4段),扩大IVD伴随诊断器械标签的范围。还应通过提交补充材料修订治疗产品的标签。
VI. 调查使用
用于在治疗产品临床试验中作出治疗决定的IVD伴随诊断器械一般将被视为研究用器械,除非用于已经批准或清除该器械的预定用途。如果用于作出关键治疗决定,例如选择病人,或治疗手臂,诊断器械通常被视为21 CFR 812.3(m)(3)下的重大危险器械,因为它有可能对健康、安全、健康和健康造成严重危险。或主体的获益,诊断器械的发起人必须遵守关于重大危险器械的研究用器械豁免条例。 如果要一起研究诊断器械和治疗产品,以支持各自的批准(或酌情批准诊断器械),两种产品都可以在同一调查研究中研究,如果研究的方式既符合国际药品法条例(21 CFR Part 812)的要求,也符合调查性新药品条例(21 CFR Part 312)的要求,则研究方式应满足国际药品法条例(21 CFR Part 312)的要求。根据研究计划和参与者的详细情况,申办者可寻求单独提交信息与数据研究所,或同时提交信息与数据研究所和数据与数据研究所。 申办者应与治疗产品中心和相关器械中心协商,确定哪种方法对特定研究最好或必要。 关于计划使用IVD伴随诊断器械及其在临床试验中的使用情况的资料应列入一份调查提交。这些信息将帮助FDA了解并就如何使用IVD器械将主体纳入试验以及如何验证测试以便使用提供咨询。对于含有研究用器械信息的治疗产品IND,治疗产品审查中心(药物评价和研究中心或生物评价和研究中心)将吸收诊断产品审查中心(药物评价和研究中心或生物评价和研究中心)的适当专家,并有适当的专门知识。 将向申办者提供器械和放射健康或生物评价和研究中心,并提供联合咨询意见。 此外,如果IVD伴随诊断器械发起人和治疗产品申办者都参加关于拟议的IVD伴随诊断器械的讨论,并通过提交前程序(通过提交咨询文件,该器械发起人可获取可能有助于指导产品开发的信息)征求FDA的反馈,将会很有帮助。例如,关于适当鉴定研究的资料),与诊断审查中心联系。这将有助于更集中、更深入地讨论IVD伴随诊断器械的验证问题,并协助规划完整和及时的PMA或510(k)器械。酌情将相关治疗产品审查中心的专门知识纳入诊断性审查中心会议。 FDA大力鼓励申办者考虑开发本指南所讨论的产品,要求尽早与相关器械和治疗产品审查部门举行会议。 13 13
脚注
[^3]: 见21 CFR 809.10(b)(12)。