瘫痪或截肢患者植入式脑机接口(BCI)器械 - 非临床测试和临床考量：行业与FDA工作人员指南
Implanted Brain-Computer Interface (BCI) Devices for Patients with Paralysis or Amputation - Non-clinical Testing and Clinical Considerations: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2021-05-20
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 受试者：Premarket、Investigational Device Exemption (IDE)、Neurological 案卷号：FDA-2014-N-1130
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/implanted-brain-computer-interface-bci-devices-patients-paralysis-or-amputation-non-clinical-testing PDF：https://www.fda.gov/media/120362/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
2023年6月14日FDA发布了一项题为“器械软件功能预先提交材料的内容”的指南。 1 这份最后指南取代了《医疗器械中所含软件预先提交材料内容指南》,2005年5月11日发布 2005年6月14日发布的最后指南提供建议文件申办者的资料,说明应列入供FDA评价器械软件功能的安全和有效性的上市前提交中。特别是,最后指南包括有助于确定器械文件水平(以前称为关注程度)的资料。文件级的目的是帮助确定支持包括器械软件功能在内的上市前提交材料的最低限度信息量。 在被取代的指导框架内,植入的脑-计算机接口器械被视为一种具有重大关注程度的器械。根据器械在预定用途方面的风险,植入的脑-计算机接口器械一般应处理提高文件水平的建议。您器械的实际文档级别可能根据您器械的具体内容而有所不同。欲了解更多关于文件级别的资料和上市前提交文件的建议文件,鼓励申办者审查“器械软件函数上市前提交文件的内容”指南。
美国美国食品药品监督管理局
为有透析或截肢的病人安装的脑-计算机接口器械 -- -- 非临床检测和临床考虑
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA负责本指南的工作人员联系。
I. 简介
本指南文件为为麻痹或截肢病人安装脑计算机接口(BCI)器械的快速检查和研究用器械豁免提出建议。植入的BCI器械领域正在从基本神经科学发现迅速发展到翻译应用和市场准入。植入的BCI器械有可能通过提高严重残疾人与环境互动的能力,为严重残疾人带来获益,因此,为本指南文件的目的,植入的BCI器械是神经假体,与中央或外围神经系统连接,恢复瘫痪或截肢病人失去的马达和/或感官能力。 FDA器械和放射健康中心(CDRH)认为,必须帮助利益有关者(例如制造商、保健专业人员、病人、病人倡导者、医生、为了实现这一目标,2014年11月21日,CDRH在其白橡上举办了公开公开讲习班,1 FDA审议了讲习班期间提供的投入,以制定本指南文件为植入的生物CI器械提供的建议。 本指南文件提供与植入的BCI器械有关的非临床测试和临床研究设计建议。非临床器械测试可用于证明本指南是一种跳蛙指导,一种类型的指导,作为FDA可以交流对产品开发初期可能具有公共卫生重要性的新兴技术的初步想法的机制。这一飞跃指南代表了FDA的最初想法,我们的建议可能会随着获得更多的资料而改变。 FDA大力鼓励制造商通过Q提交程序与CDRH接触,以获得关于BCI器械的更详细的反馈。欲了解有关Pre-Sub工作的更多详情,请见“关于医疗器械反馈的请求:Q-提交方案”。 2 本文件提到的FDA承认的协商一致标准现版。3 关于在提交监管文件时使用协商一致标准方面的更多信息,见FDA的《共识标准》数据库。参考FDA题为“在上市前提交医疗公司 4 本文件的内容不具备法律的有效性和有效性,也无意以任何方式约束公众,本文件的目的只是为了向公众澄清法律的现有要求。FDA的指南文件,包括本指南,只应视为建议,除非提到具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。
II. 范围
本文件的范围限于植入的BCI器械,这些器械与神经系统连接,恢复瘫痪或截肢病人的马达和/或感官能力。本指南为非临床测试和研究设计考虑提供一般建议，供IDE可行性研究和关键性临床研究参考。 非临床测试方法可能不具备,或可能无法提供足够的信息,以推进正在开发的植入型BCI器械的最后版本。 因此,如果你的器械还在开发中 我们建议你考虑研究在人类(FIH)研究5 中包括某些第一”5,用于了解作为风险分析的一部分进行器械评价战略的信息。 未植入的BCI器械不属于本指南的范围,由于非植入性BCI器械的监管考虑可能不同于本指南文件所建议的那些考虑,这取决于各个方面,例如,但不限于技术特点和使用/病人人数的表示。关于非植入BCI器械的监管考虑的反馈,我们建议遵循 " Q " 提交程序。 如果你植入的BCI器械 包含技术特征和组件本文件未说明或提及的使用/住院病人人数,我们还建议你事先提交材料,征求FDA的反馈意见。
III. 任务前和IDE建议
A. 器械描述
我们建议你列入以下器械描述信息。
- 器械每个模块的完整描述。 例如 BCI 系统 通常由几个模块组成,包括但不限于以下模块:a. 信号获取(例如,线索和记录电极);b. 信号获取(例如,线索和记录电极);b. 信号获取;b. 信号获取(例如,线索和记录电极);b. 信号获取(例如,电极);b. 信号获取(例如,电极)。信号处理,包括解码和编码信号软件以及提供刺激(在某些情况下)和相关硬件;d. 辅助效应器部件(例如假体、轮椅等)。适用于完整肢体、外骨干或机器人系统、通信器械和计算机的功能性电动刺激器; 神经反馈传感器组件(如恢复触碰或报告其他信息的传感器),如果适用;以及f。编程模块由控制函数的操作协议组成,例如打开和关闭器械,以及不同输出与程序之间的交换。
- BCI器械的概况,包括说明如何 不同的模块的配置将组成整个系统,如果适用,将说明不同的系统配置(如编程、校准等)。或测试配置)。
- 完整描述器械的关键部件,包括其功能,相关 用户若要正确使用该器械,需要知道的型号、材料、位置(植入或外部成分)和尺寸或大小。如先前已清理或核准,则先期上市前提交书编号(即510(k),应提供PMA编号,说明对经清理或核准的器械的修改情况,建议具体关键部件提供以下信息:a。铅和连接电缆:应提供以下铅和连接电缆的描述性信息:(一) 铅和电缆的数量;(二) 隔热和导电材料;(三) 长度;(四) 直径;(五) 障碍;(六) 连接器;(七) 主导/可导体内指挥员的数目和方向(例如,与牵头机构平行,在牵头机构内结合);和(八)固定和减轻压力的方法。 b. 电极:应为电极提供下列描述性资料:(一) 材料(包括任何涂层或表面处理);(二) 长度;(三) 直径;(四) 电极几何学(例如手铐、平板、深度)和电极接触表面区域;(五) 电极/电极接触次数;(六) 电极间距;(七) 电极间距(从近似电极的最近似边缘到异异异电极的偏差);(八) 植入地点(脑区域、特定的外围神经、肌肉组、脊髓、外部);(九) 传感器和/或刺激定位(内部、分层、相近)。 c. 连接器:关于打算用于连接连接的连接器的说明导致其他部件,如辅助效应器组件,处理信号硬件或程序模块。描述应包括材料、直径、接触次数和类型,以及如何确保连接(例如,男女连接、剪贴)。 d. 处理/模拟硬件:应为处理/模拟硬件提供以下说明性资料:(一) 说明硬件是植入的还是外部的;(二) 电源/方法(例如电池、电导连接、无线电频率);(三) 描述信号过滤器(处理硬件);(四) 输出和记录渠道的数目;(五) 说明产出规格(关于产出模式的更多信息见附录A)。 e. 辅助效应器和/或传感器组件:说明辅助效应和/或传感器部件(例如假体、计算机、传感器),包括以下内容:(一) 型号;(二) 说明对经清理或核准的器械的修改(例如增加传感器);(三) 自由标准(即独立流离失所的总数或动议的各个方面);(四) 说明如何控制辅助效应器或传感器部件(例如对臂关节的顺序控制或同时控制)。 f. 程序员/控制股:应提供下列资料,供医生和病人系统(如果有的话)用于编程和控制:(一) 说明器械和用户界面,包括所有按钮、开关等;(二) 说明所有受控制的产出;(三) 数据读取说明(如果相关,包括频道数量、数字化率等细节)(四) 描述任何特别编程特征;(五) 硬件和软件平台说明;(六) 与其他组成部分(例如有线、无线)的通信方法;(七) 电源;(八) 任何其他设置;(九) 向用户通报的所有警报和情况。 g. 算法:我们建议你说明在器械中使用的任何算法。我们建议使用流程图(和/或其他视觉或组织辅助工具)来突出输入参数及其来源、产出参数及其执行情况(例如,用于离线数据分析的终端效应控制)。 h. 无线功能:我们建议你酌情描述无线医疗器械的能力,在无线医疗器械的设计、测试和使用方面,正确、及时,安全传输医疗数据和信息对于安全有效地使用有线和无线医疗器械和器械系统十分重要。 (一) 电池:应提供系统各组成部分使用的所有电池组的完整说明,包括化学和性能特点(例如:可用电池的时速能力、储存寿命和最差情况下的寿命测试)。
- 透彻描述(例如图画、流程图)各种 用户和病人,以及环境。
- 对于必须在使用前组装或可调整的器械,“爆炸”视图 各个组成部分之间相对应,各组成部分应明确标有标签。
- 对于包括软件在内的器械而言,简要描述软件,包括 各种功能、提示、用户投入等
- 对于一个包含无线无线电频率无线技术的器械而言, 说明所使用的确切无线技术、其特点、性能、风险管理和功能,包括警报条件。“医疗器械无线电频率无线技术-工业及美国食品药品监督管理局工作人员指南”,6 供提出评价和记录无线技术在上市前提交中的其他建议。
- 说明器械内所有安全特征。
- 对于对肌肉或神经应用电流的器械来说 输出刺激 应提供附录A规定的特性。
- 所有打算与植入的BCI器械(例如, 应说明安装工具、弹夹或用于人体装饰部件的带子),并说明这些器械是包装成包还是与植入的生物CI器械一起出售。我们建议您详细描述 与植入的BCI器械包装的所有器械 包括:
B. 风险管理风险管理
我们建议你们采用公认的风险管理原则,例如ISO 14971目前公认的版本中所述的那些原则:医疗器械 -- -- 将风险管理应用于医疗器械;进行风险分析,作为器械开发期间21 CFR 820所要求的设计控制的一部分。我们建议您提交风险管理信息, 以识别危险情况, 估计风险(例如器械故障的风险, 不良组织反应,描述风险控制措施和特定器械的总体残余风险。这些活动所产生的某些核查和鉴定测试(见下文D至L节所述)应当提供。 我们建议,风险分析应详细说明对潜在危害(例如硬件、软件、非临床相关、非临床相关、非临床、非科学、非从用户的角度来看,该器械的“与临床有关的危害”是指该器械的“与临床有关的危害”。我们还建议查明单一过失条件造成的危险,以确保植入的BCI器械的任何部件的故障不会在使用期间造成不可接受的风险。 风险分析应以表格形式提供,并应分析所查明风险的所有潜在原因。还应确定所有减轻风险战略或纠正行动,并详细分析纠正行动如何将临床风险降低到可接受的水平。您应该提供一个理由说明为什么这些等级可以接受。
C. 软件
意义:植入的BCI器械中的软件确保植入的BCI系统的各个组成部分,如信号处理模块、控制器等。激励硬件和辅助器械按预期运作,并酌情提供软件缓解措施。 适当的软件性能测试可以保证该器械在安全参数范围内运行。 建议:7 查阅FDA的软件指南“医疗器械中含软件预先提交材料内容指南”,7 以讨论你应在提交材料中提供的软件文件。软件指南概述了根据与该器械有关的“关注程度”提供的文件类型。 我们一般认为植入的 BCI 器械的软件 显示一个“主要”水平 我们建议您提供软件/硬件的完整描述(包括编程语言、语言)(c) 酌情支持根据软件指导意见操作受试者器械,与适当关注水平相称。本建议适用于原器械/系统,也适用于对已经上市的器械所作的任何软件/硬件改动。对软件的改动必须根据21 CFR 820.30(g)(一) 21 CFR 820.30(g)(一) 的设计控制重新验证和重新核实,并记录在设计历史文件21 CFR 820.30(j)。 关于早期可行性研究,我们建议你们提供适当的软件性能测试,以保证该系统在安全参数范围内运作。与软件有关的文件应提供充分证据,说明器械中所含软件的作用、与器械有关的风险,对于控制各种辅助效应部件的软件(即:我们建议你说明任何与软件有关的危害, 以及因算法更新而带来的相关变化,风险分析计划。 您还应酌情提供有关您的器械网络安全方面的信息。 欲了解更多有关这一专题的信息,见FDA的指南 " 医疗器械网络安全管理预先提交材料的内容 " 。 8 如果器械包括现成软件,应提供FDA题为“医疗器械中现成软件的使用”9 和“含有现成医疗器械的网络医疗器械网络安全软件”10 的文件所建议的补充资料。其中利用现成软件提供关于医疗器械的补充资料。 总的来说,与医疗器械所含软件有关的文件应提供足够的证据,说明该器械所含软件的作用,并进行性能测试,以证明软件按设计发挥功能。
D. 人因
重要性 :与使用有关的危害是终端用户(如病人、外科医生、假体师、护理人员)使用植入的BCI器械造成的故障模式造成的危害。它们是一种独特的危险形式,因为即使器械按规格操作,与使用有关的危险也可能存在。通常不涉及与以前已知或合理预计的机械、电气和软件部件有关的具体故障模式。这些危害可能是由于用户界面设计的某些方面造成的,致使用户无法充分或正确认识、阅读、解释、翻译了解器械上的信息或根据信息采取行动。与使用有关的危害可能对用户造成潜在伤害的严重程度可能不同,从导致用户烦恼的危害到导致死亡的危害。不论与使用有关的危害可能造成的伤害的严重程度如何,必须了解和查明这些危险,以确保您设计了一个安全和可用的器械。 建议: 了解和查明与使用植入型BCI器械有关的使用相关危害,必须准确和全面地了解用户在使用该器械时需要采取的具体行为,使用该器械的环境、该器械的预定用户以及环境条件和预定用户特性如何影响器械的使用。有了这些信息,您应能将与使用有关的危害纳入风险管理过程的早期阶段,以确保用户安全和满意度被纳入器械设计和开发。本指南文件第三.B节载有关于风险管理的其他建议。 许多植入的BCI器械有可能进行早期可行性研究,通常不需要人因验证和评价来支持可行性研究的核准;不过,可能需要人力因素数据,以支持你今后向FDA提交营销报告。如果你的器械还在开发中 你打算通过IDE进行早期可行性研究早期可行性研究可以进行,以便初步了解人因(例如,难以理解程序步骤,11.11 在对植入的BCI器械进行早期可行性研究之前,我们建议如下: FDA指南“医疗器械对人因和使用能力工程的适用”第6节,第12节,考虑到人因。 我们建议在你的调查议定书中确定一项计划,以便在早期可行性研究期间获取可用性信息。为了在最终器械设计中处理和减轻与使用有关的危害,我们建议进行可用性评价(例如,认知行走、模拟使用测试、模拟使用测试等),在器械设计过程的初期,并在器械开发和评价过程的整个过程中反复进行。 研究,包括人类(FIH)研究中的某些第一”见 FDA 官网相应指南
E. 生物相容性
重要性 :植入的BCI器械含有病人接触材料,如果用于预定用途(即接触类型和持续时间),可能会引起有害的生物反应。 建议:你应确定器械中所有病人接触材料的生物相容性。如果您的 BCI 器械的部件在成分和处理方法上与曾经在相同或类似解剖位置成功使用过的部件相同,对于某些器械材料,似宜提及公认的协商一致标准,或给器械主文件(MAF)的授权书(LOA)。有关使用器械MAF的更多信息,请查阅本指南文件的M节和FDA的以下网页: 无法识别使用与器械所用材料相同的、具有类似位置/接触期和预定用途的合法市场参照器械的,我们建议你进行生物相容性风险评估,并提供生物相容性风险评估。现有缓解已查明风险的信息,以及仍然存在的任何知识差距。然后,你应确定为减少任何剩余风险而进行的生物相容性测试或其他评估。 我们建议你们遵守FDA的指南 " 使用国际标准ISO-10993-1,`医疗器械的生物评价-第1部分:在风险管理过程中进行评价和测试”13确定应考虑的生物相容性评估类型,并就如何进行相关测试提出建议。 适用于您的器械的测试类型可能取决于电极是否与中枢神经系统或外围神经系统接口。此外,打算与植入的BCI器械(例如部件、外科工具)一起使用的器械可以不同方式和持续时间与病人联系。使用ISO 10993-1:医疗器械生物评估-第一部分:风险管理过程中的评价和测试以及FDA关于ISO-10993-1的指导意见附件A下列生物相容性类别可能适用于您的植入式BCI器械系统: 第1类:与神经组织/骨、脑脊髓液(CSF)长期接触( > 30天)的植入;和血液(通过CSF与血液间接接触,因为CSF被重新吸收到静脉系统)植入大脑皮层的电极)或其他次声带电极是这一类中植入的BCI器械组件的例子。在你的生物相容性评估中,应探讨以下终点:• 细胞毒性; • 慢性毒性 癌症测试 第2类:与神经和非神经组织/骨(即肌肉、肺部、脑部、肺部、脑部、肺部、脑部、肺部、脑部、肺部植入外侧神经或肌肉组织或头骨上的直肠连接器的电极(即:生物相容性评估应涉及以下终点:• 细胞毒性 • 活性 • 神经毒性 • 神经毒性 • 慢性毒性 • 慢性毒性 • 致癌测试 • 第3类:外部通信器械,其组织/骨接触有限(24小时),一个用于在身体中开辟一条线索通道的隧道工具就是这一类别中植入的BCI器械工具的例子。在你的生物相容性评估中,应探讨以下终点:• 物质中位热源第4类:表面器械,表面器械有限制(++24小时)/长时间( > 24小时 - 30天)/与完整皮肤长期( > 30天)接触 用作程序员/控制器械和辅助效应器部件(即:在这种类别中,是植入BCI器械系统组件的例子。• 电动或内交反应
F. 灭菌
意义:植入的BCI器械应充分灭菌,以尽量减少感染和相关并发症。 建议:对于被植入的BCI部件和被贴上无菌标签的外科工具,我们建议提供以下信息。
- 关于灭菌方法,申办者应提供以下资料: a. 全面描述灭菌方法/过程;b. 描述不僵硬、固定的灭菌室(例如软袋);c.d. 如果是放射灭菌,辐射剂量;例如,用于化学灭菌剂(例如,环氧乙烷(EO),H2O2),器械上残留的灭菌剂残留物的最高水平,并解释为什么这些水平对于器械类型和与患者接触的预期持续时间来说是可以接受的。 就EO灭菌而言,CDRH接受了基于目前公认的标准版本ANSI/AAMI/ISO10993-7的EO残余信息:《医疗器械生物评估》 -- -- 第7部分:环氧乙烷灭菌残留物。
- 对于灭菌方法,您应描述用于验证灭菌方法的 灭菌周期(例如半周期方法)以及灭菌鉴定数据。 提交材料还应指明所采用的所有相关协商一致标准,并指明未达到标准的任何方面。在没有公认的标准的情况下,应提交和审查对程序和完整的审定议定书的全面说明。
- 您应说明被贴上无菌标签的器械10-6的灭菌保证水平(SAL) FDA建议使用SAL10-3,用于仅用于接触完好皮肤的器械。 我们建议你描述为每种无菌配置所验证的灭菌过程。如果您只是计划对有限数量的用EO进行静毒处理,以便使用IDE, 可能会考虑一次性大量灭菌。关于单一批量灭菌工艺的规格,见附件E:ISO-1135中的单批释放:2014年:保健产品-环氧乙烷-对医疗器械灭菌过程的开发、鉴定和常规控制要求的灭菌。 G. 高温性影响:使用高温性测试帮助保护病人免受因克-阴性细菌内分泌毒素和/或可从医疗器械中沥出(例如:活性物质介质热量)。 建议:为解决与细菌内分泌毒素的存在有关的风险,植入的BCI器械应符合热原体限值规格。14 为解决与材料中介的内分泌毒素有关的风险,遵循FDA指南 " 使用国际标准ISO-10993-1号标准,`医疗器械生物评价 ' " 中的建议
- 第1部分:在风险管理进程中进行评价和测试。” 此外,我们建议提供例行分批释放Limulus Amebocyste Lysate(LAL)监测程序。指导请参考FDA的工业指南 " 花生和内分霉毒素测试:问答”以及美国农药局的《内多oxin参考标准》(USP第0章)和《医疗器械——细菌内多oxin和倍质测试》)。也可以参考ANSI AAMI ST72:细菌内分泌毒素 — 测试方法、常规监测以及替代在器械上进行分批检测的分批检测的替代品。 对于打算称为“非热原性”的器械,我们建议处理细菌内分泌毒素和材料介导的热源。 高档生命和包装意义:进行货架寿命测试是为了通过评价用于保持器械无菌状态的整套完整性和(或)评价对器械性能或功能的任何变化,支持拟议的到期日。 建议:关于保持器械灭菌的包件完整性,请说明容器的特性,包括它如何保持器械的无菌性, 用于您包件完整性测试的协议, 测试结果,我们建议包装验证研究应包括模拟第二部分:形成、密封和组装过程的验证要求。 关于评价老化对器械性能或功能的影响,保存期研究应评价关键器械特性,以确保在整个拟议的保存期期间充分和一贯地进行。为了评估器械功能,我们建议你评估L(1)(a)、L(1)(b)、L(2)(ag)、L(2)(g)、L(2)(g)、L(1)(a)、L(1)(a)、L(1)(b)、L(2)(g)、L(1)(b)、L(2)(g)、L(1)(a)、L(1)(a)、L(b)、L(2)(b)、L(b)、L(2)(b)、L(2)(g)、L(1)(a)、L(1)(b)、L(2)(b)和L(2)(g)、L(2)(a)、L(2)(a)、L(2)(b)、L(b)和L(2)(a)等节所述台架的每项测试。L(3)(a)-d)和重复所有评价可能因使用老旧器械老化而受影响的设计构件或特性的测试。 我们建议你提供用于储存期测试的议定书、测试结果以及从结果中得出的结论。如果您在初步批准IDE研究后打算延长植入的BCI器械的保存寿命,我们建议你提供议定书和结果,在IDE补编中支持延期。我们建议所有测试样品都进行实时老化,以便确定老化对保持无菌状态和器械性能的影响。如果您使用加速衰老的器械,我们建议你具体说明器械的老化方式,并提供一个理由,解释如果器械实时老化,基于加速老化的储存寿命测试结果如何代表结果。我们建议你们按照美国食品药品监督管理局目前认可的ASTM F1980: 标准指南的ASTM F1980: 加速医疗器械硬性障碍系统的老化,并具体说明为达到到期日而确定的环境参数。我们建议加速的货架寿命测试协议包括同时的实时老化研究协议,以确认对老样本的货架寿命研究的结果。
I. 电气安全和电磁兼容性
重要性 :植入的BCI器械是医用电气设备,因此可能使操作者和病人面临与使用电能相关的危险,或可能在发生电磁干扰的情况下无法正常运行。 建议:应测试植入的BCI器械,以证明在预定使用环境中其性能符合预期。我们建议按照FDA目前认可的下列关于医用电气设备安全和电磁兼容性标准版本所述,进行这一测试:• ANSI/AAMI ES60601-1:医用电气设备----第一部分:基本安全和基本性能的一般要求。 • ANSI/AAMI/IEC 60601-1-2:医用电气设备 - 第1-2部分:基本安全和基本性能的一般要求 - 并列标准:电磁兼容性——要求和测试。 • ISO 14708-1:手术用植入器——活性可植入医疗器械——第1部分:关于安全、标识和制造商ISO 14708-3:手术用的植入器——主动可移植医疗器械——提供资料的一般要求----第3部分:可移植神经刺激器 关于在上市前提交材料中提供电磁兼容性信息的补充资料,见FDA的指导意见,“支持电子动力医疗器械电磁兼容性声称的资料。”
J. 无线技术
意义:在设计、测试和使用无线医疗器械方面,正确、及时、及时、安全地传输医疗数据和信息对于安全有效地使用医疗器械和系统至关重要。BCI系统可以利用无线连接传输神经信号、控制辅助技术或驱动电动刺激。 建议:如果您的植入BCI器械包含无射频无线技术,如蓝牙,IEE 802.11(Wi-FiTM),RFID(无线电频率识别)技术,或履行你器械临床功能所需的其他无线功能,我们建议评估FDA承认的《国际公路货运信息评估》69 版本所述风险:医疗器械和系统的无线电频率无线共存风险管理。 选择RF无线操作频率和调制应考虑到其他RF无线技术和预计接近无线医疗器械系统的用户。这些其他无线系统可能造成风险,可能导致医疗器械信号丢失或延迟,应在风险管理过程中加以考虑。如果发现无线功能的风险管理评价对该器械的临床功能至关重要,FFDA建议你们解决FDA承认的ANSI/IEE C63.27号美国法令中概述的器械的环境规格和需要。 国家无线共存评价标准。 关于使用无线技术的家庭使用器械的补充建议,我们建议你们参考FDA的指导,“医疗器械无线电频率无线技术”18, 供就这一专题提出补充建议。 K. 磁共振(MR)兼容性影响:用植入BCI器械对病人进行MR成像,可能造成以下潜在危害:• 梯度和RF场产生的植入器械附近组织加热;• 器械从静态磁场移出时因位移造成组织损伤;• 静态磁场产生的磁诱导扭矩造成组织损伤;• 由梯度场中导线电压产生的外部电源电位造成意外刺激和组织损伤;• 由RF场诱发导线电压整流造成组织损伤;和/或 由B0、RF和梯度场引发的MR环境特有器械故障。 建议:我们建议你们处理FDA指南所述、影响你植入的生物CI器械在生物文摘社环境的安全性和兼容性的问题,“磁共振环境中的安全试验和标签医疗器械。”
L. 非临床台架测试
我们建议,以下概述的非临床台架测试应在你的IDE中处理。在确定适当的耐久性测试方法时应考虑植入的典型持续时间(例如:部件(机械和电气)的。 测试应确保该器械符合适当的规格,符合临床相关要求,在器械植入期间和器械预期寿命期间,最坏的体外状况。我们建议试验模拟任何体液对与此种液体接触的器械部件(例如:在盐水浸泡之后和烘干之前,我们建议您指定临床上合理的接受测试标准。 我们建议你列入以测试报告摘要、测试协议和完整的测试报告形式提供的有关非临床台架测试的信息,20 (1) 电极电极可用于测量生理信号或刺激大脑,脊髓和/或边缘神经或肌肉,引起运动和/或感觉。如果植入的BCI器械包括电极,我们建议试验以下特性:a. 尺寸核查和视觉检查准确尺寸对于确保电极符合与贵器械预期用途相关的规格和合理性非常重要。 此外,如果你的器械是用来提供刺激的, 你的电极的尺寸可以影响电荷和电流密度,可能影响刺激参数的安全和有效性。 建议:我们建议你为制造的电极提供尺寸规格和容度。我们建议,具体允许度应基于你的风险分析和电极的预定用途(即刺激或记录)。为了提供准确和一致的测量数据,我们建议使用校准工具。 b. 影响重要性:影响性测量对于确保电极具有与器械预定用途相适应的导电特性十分重要。 建议:我们建议您记录并提供制造的电极的阻力规格和耐受度。我们建议,具体允许度应基于你的风险分析和电极的预定用途(例如,恢复感官或运动功能或记录生理信号的刺激)。 c. 加速终身测试的意义:为确保器械的长期性能,电极材料应当稳定,在预期期限内避免预定植入地点的物理和化学分解。 建议:我们建议你评估器械功能(例如阻力光谱学、循环电压测量学、电压瞬变)或器械完整性图像(例如,在接触老化规程后,铅和连接器铅被用于将电极与植入BCI系统中的多个部件连接起来,重要的是,它们应在植入的BCI器械系统中适当发挥作用。我们建议进行测试,以确定下列属性:a. 尺寸核查和目视检查的意义:精确的器械尺寸对于确保导线和连接器符合规格十分重要。 建议:我们建议您为制造的导线和连接器提供尺寸规格和容度。视觉检查和电气评价应在非临床测试后进行。我们建议,具体允许度应基于你的风险分析和铅连接(即刺激或记录)的预期用途。为了提供准确和一致的测量数据,我们建议使用校准工具。 b. 渗漏当前影响:在使用已植入的BCI器械系统期间,从各种植入BCI器械部件的封口流出的水流可能导致意外电震和潜在的组织损伤,或失去记录下来的神经信号。 建议:我们建议,渗漏流应在浸泡后和干燥前测量,以模拟任何体液对铅体的影响。我们还建议,在完全运行(即电压应用)期间,当器械被激活并处于备用状态时,应测量渗漏流。电压应用期间的渗漏流应在可接受的范围内(见ISO 14708-3:2017神经外科手术用的植株——主动植入式医疗器械 -- -- 第3部分):植入式神经刺激器,第16条。 c. 牵头机构和连接器 Flex Fatigue 测试重要性:由于弹性疲劳导致铅衰竭,可能导致意外电休克和潜在的组织损伤,或失去记录的神经信号。 建议:我们建议对牵头机构和连接器进行弹性疲劳测试。 我们还建议,疲劳测试协议应包括对不同领域铅的受压力不同(例如,在疲劳测试期间,在接合点和主锚点附近或接合点)。 (d) 铅价值的耐久强度:抗拉力造成的铅衰竭可能导致意外电休克和潜在的组织损伤,或记录下来的神经信号丢失。 建议:我们建议你们进行抗拉试验,模拟在植入过程中和植入之后铅或扩展物可能经历的最坏情况。 e. 连接器插入和撤回部队重要性:铅连接器应适当适合器械头导体的洞穴,以形成必要的电路接触,并确保密封器械的位置和功能符合设计。连接器应能够公差与插入和撤离有关的力量。 建议:我们建议你确保铅和扩展连接器符合适当的规格,表明该器械所经历的生理条件,包括适当的最低和最高撤退部队。在测试过程中,你应评估导线或延伸线是否完全插入,并进行电路连接,并且发电机与铅/铅延伸之间的封条在重复插入和提取后完好无损。如果预期会发生重复连接和断开,我们建议您评估 生成器和铅/延伸器之间的封条 在重复插入和提取后是否完好无损 f. 片断物质危害意义:被植入系统任何部分的颗粒物质在正常使用期间与体液接触时释放出来,是危险的。 建议:我们建议你们使用ISO 14708-3:神经外科植入器——主动植入式医疗器械——第3部分所述的试验方法:植入式神经刺激器 g. 腐蚀抗药性影响:铅材料应保持稳定,并抵制物理和化学的分解,以表明铅能够承受人体环境,并确保长期性能。 建议:我们建议对成型线索和连接器进行腐蚀抗力评估。信号对噪音比率,脉搏率,振幅,应选择这些方法,以评估铅和器械系统在接触可模拟器械生理环境的腐蚀性环境之后的功能。这应包括使用最小的电极表面积在盐碱中测试铅。 h. 遵守21 CFR 898.12规定的重要性:与病人接触的通过直肠导线或其他电缆获得的连接器,可能与错误的部件或主干线发生错误时连接,造成意外电震和对病人的伤害。 要求:与患者有导电连接的接线导线或其他电缆必须符合21 CFR 898.12规定的性能标准。其中规定,电缆或电极铅线中与患者导电连接的任何连接器,其构造必须符合以下标准的56.3(c)分层:国际电工委员会(电工委员会)601-1:医用电气设备第一部分——一般安全要求(1988年,第1号修正案,1991年,第2号修正案,1995年)。然而,FDA认为,目前FDA承认的IEC 60601-1:医疗 电气设备 第1部分 - 基本安全和基本性能的一般要求 (2005年,2005年,2005年)(MOD)标准将提供与FDA21 CFR 898.12的性能标准相同水平或更好的保护公众健康和安全,使其免受意外电击的影响。符合FDA目前承认的这一标准足以达到21 CFR 898.12的性能标准。因此,公司可提交符合FDA目前承认的标准的申报。 电子器械往往被植入,并被装在罐头或类似的外壳中,用于处理从导体收到的信号和/或向导体提供电动信号。 我们建议您提供以下测试: a. 高度性测试意义:密封外壳内含有高湿度水分可能导致器械失效。 建议:我们建议对所有关节、保证金等的完整性进行遗传性测试,以核实植入的外壳是否防漏。 b. 环境试验意义:植入的外壳和电子器械应接受一系列机械和环境测试,以确保器械在达到其规格要求后,能充分抓住器械在最差的个案处理过程中遇到的压力,航运、储存、手术和临床使用条件。 建议:我们建议进行以下测试:a. 温度变化(包括温度循环);b. 大气压力变化;以及 c. 机械力。 我们建议你们使用ISO 14708-3:手术用植入器——活性植入式医疗器械——第3部分:可移植神经刺激器或类似方法中描述的方法。 重要性:如果为连接目的将头端附加于外壳,应进行头端与外壳的粘合试验,以确保头端不与壳体分离,并确保刺激、记录或供电功能正常。 建议:信头腔应适合铅和扩展连接器,以形成必要的电路连接;并确保封条的位置和功能符合设计。我们建议测试牵头港口和首端连接,以确保铅能够承受适当的力量,而不会被从连接区拉出。 d. 电池意义:如果电池是被植入的外壳和电子物品的一部分,应进行测试,以评价用于植入器械的电池的适宜性和性能,以确保电池按预期操作和风险(例如:与电池故障(如短路电路)有关的过热(过热)得到适当缓解,以尽量减少对病人的伤害。 建议:试验应评估电池组在受到正常使用和临床相关最坏情况下预计压力时的特性和一般可靠性。测试还应表明如何保护电池不受超载和超载,并在电池短路时测量电池和器械的表面温度。 关于与电池有关的额外安全信息,见下列自愿共识标准: 2054年UL: 家用和商用电池; 1642: 锂电池;• IEC 60086-4:初级电池 -- -- 第4部分:锂电池的安全;和 • IEC 60086-5:初级电池 -- -- 第5部分:水电解电池的安全。 (4) 输出刺激量度意义:对于提供电动刺激的器械而言,重要的是,该器械提供的刺激产出和刺激产出的限制必须适当定性。 建议:我们建议采用ISO 14708-3:手术用植入器----活性植入式医疗器械----第3部分:可移植神经刺激器所述方法。对于每个输出模式,我们建议您提供一种示波镜微量图,描述在物理负荷下可能遇到的单个脉冲输出波形的电输出波。此外,应提供一份追踪资料,显示500 xx载荷下的一系列脉冲。• 输出模式名称;• 列出所有输出参数设置(如振幅、脉冲宽度、频率)。 追踪应表明在每种追踪中实现最大刺激环境的能力,并保持在规格之内。结果可以附录A建议的格式记录。 (5) 输出刺激安全意义:对于向神经系统和肌肉提供电刺激的器械,向组织提供的产出刺激在预定用途和刺激期中必须安全。过度刺激可造成组织损伤,导致严重伤害或死亡,这取决于刺激地点。 建议:我们建议你提出一个科学理由(例如:第三(N)(1)和三(N)(2)节概述的文献和/或动物研究,以支持刺激输出参数的安全(例如,最大洋流,电荷密度、当前密度、每个阶段的电费、频率和持续时间)。对输出刺激参数安全性的分析可以保证在使用该器械时尽量减少组织损害的风险。 (6) 程序员/控制单位重要性:用于编程刺激参数或选择不同器械模式的硬件通常称为程序员/控制器,如果病人不按预期运作,则可能对病人带来风险。 建议:我们建议对程序设计员/控制单位进行核查测试,以评估电气安全、功能、环境、EMC、软件和可靠性性能。这种测试的设计应确保系统一级的操作按照规格进行核查。测试还应核实系统性能是否在规定、预期的环境条件下以及储存、运输和处理方面保持。对于与植入式电子器械通信的程序员/控制单位,测试证明程序员/控制单位能够与植入的电子器械进行通信和编程。如果适用,应测试传输和接收天线、传输距离、开关和磁铁,以确保它们按预期发挥功能。 (7) 无线电频率(RF)传送和接收影响:无线电频率(RF)通过发射机和接收机进行通信(例如:有时用于编程/控制植入部件或充电植入电池。转子发射机和接收机如果不按预期运作,可能会对病人造成风险,例如,导电联动可能导致组织供热或组织损伤。 建议:RF发报机的测试应包括上文第L(6)节所述程序员/控制股概述的资料。此外,我们建议你对RF发射机进行以下测试:
- 机械测试;
- 电气测试;以及
- 外部发射天线与 接收器里面的天线 发射机和接收机的测试应考虑上文J节概述的无线技术测试建议。为了充分证明在RF能量传输期间免受加热和电离辐射的防护,我们建议引用目前公认的ISO 14708-3版本:手术用植入物——活性植入式医疗器械——第3部分:植入式神经刺激器。 (8) 许多BCI器械技术具有多种组成部分,可以互换,以实现不同和可配置的临床用途(即:例如,一个系统可包括一个植入电极,获得神经信号。然后将这些信号发送到另一个系统部件,进行处理(即解码和编码),并用于控制辅助效应部件。此外,还可以使用一个单独的程控器来控制功能,如打开和关闭器械,以及不同输出与程序之间的交换。 鉴于个别患者需求的差异,制造商可选择开发BCI系统,其中含有由不同制造商制造的个别部件,使若干制造商能够“混合和匹配”兼容。这种个别部件可由不同的制造商生产,然后合并成一个完整的系统。A公司可开发和制造皮层电极,用于记录拟获取、处理的神经信号。B公司开发的购置系统和软件传输的数据。 B公司的采购系统随后用于控制C公司开发的辅助技术。 重要性:透彻了解各种组成部分如何相互动,与用户和病人互动,与环境结合对于证明植入的生物CI系统的安全和有效性至关重要。虽然该系统每个组成部分都有可以单独带来风险的特点,但当各组成部分相互作用,作为系统运作时,可能会出现新的风险。 建议:按照系统规格的规定,核查所有系统部件一起运行,FDA打算评价整个系统及相关的系统性能测试。应在拟议用途的完整系统上进行电气安全、电子监测器和无线共存测试。您应确定具体标准,以证明部件与其他器械部件的兼容性,并为标准提供科学或临床上的理由。但是,如果系统一级测试不可行,则应提供理由,说明排除系统一级测试和如何减轻风险。在这种情况下我们还建议你提出一个理由,说明如何将系统运行中的故障追溯到发生故障的模块组件,以及如何解决和减轻故障。打算与植入的BCI器械(例如,植入工具、剪片或用于体制部件的皮带或皮带)一起使用的所有器械,互不兼容可造成器械损坏或其他临床不良事件。我们建议你确定并提供所需的规格,以确保协议中系统的所有模块组件与向操作员/调查员提供的任何标签相互兼容。
M. 参考主文件(MAF)和其他FDA 上市前提交书
提交 IDE 的申办者通常需要使用另一缔约方的产品(如材料、分组或部件)来自另一市场医疗器械的产品(即模块组件、组件、部件等。见第三节(L)(8),或使用另一方的设施制造器械。在这种情况下,如果担保方选择利用与另一方的产品、设施或制造程序有关的资料来提交材料,器械主文件(MAF)可作为向FDA提交的授权书(LOA)的一部分。有关使用器械MAFs的更多信息,请查看FDA的以下网页:见 FDA 官网
N. 非临床动物试验
意义:一般建议非临床动物试验评估植入的生物CI器械的体外安全性,特别是新设计时,重大器械修改和新指示。 建议:对植入的BCI器械进行动物试验,应解决无法通过轮椅试验或临床研究加以评估的因素。研究设计和终点应基于器械的行动机制和减少风险。 FDA支持“3Rs”原则,在可行的情况下减少、改进和取代试验中使用动物。您应考虑开发、开展和介绍这些动物研究的最佳做法,同时纳入现代动物护理和使用战略。 此外,我们鼓励你与FDA协商,如果你想使用一种非动物测试方法,而你认为这种方法合适、适当、有效、可行。我们将考虑是否可以评估这种替代方法是否等同于动物试验方法。有关 " 质量方案 " 的详情,请参见 " 医疗器械反馈请求书:我们鼓励制造商利用 " 质量方案 " ,确保动物研究议定书解决安全问题,并载有适当的内容(例如,如21 CFR 58所述,研究应在动物研究设施按照良好实验室做法(GLP)条例进行,该条例规定在动物研究设施进行,并有适当的许可和认证。 在多数情况下,我们建议你进行动物测试 最终,支持评估对象的风险不会超过对对象的预期利益和所获取知识的重要性这一评估的已完成器械,在人类临床试验中对于在早期可行性研究中评估的器械,如果提出充分的理由,则可能不需要使用最终的、完成的器械进行动物研究。“用于早期可行医疗器械临床研究的调查用器械豁免,23 关于器械评价战略的更多细节以及利用信息如何支持你的理由。 (1) 动物研究的一般考虑 植入的BCI器械包括各种器械设计、神经目标和行动机制。它们可包括记录或刺激动作、穿透或表面电极,或来自另一个市场营销的医疗器械的部件(即模块设计,参见第三节(L(8)),以及中、外围神经系统目标,它们也为患者提供各种治疗和康复性获益。这些变数中,每个变数都可能影响到病人面临的风险和好处的类型,因此,也影响到支持在人体受试者中使用所需的非临床信息。因此,你可能需要定制自己的动物规程,以建立支持未来临床研究所需的数据。在开始你的动物研究之前,我们强烈建议你先提交... 提交材料是为了获得FDA关于你的动物模型和研究设计的意见反馈。
- 动物研究的目的 -- -- 进行动物研究的主要目的是: 提供器械安全的证据。动物研究还可能提供器械性能的证据,而这种性能无法从台架测试中充分获得,包括体能可靠性。然而,在动物研究可能不适当的情况下可能需要替代方法,例如认知评估。
- 研究程序书和报告结果 -- -- 设计研究程序书时,具体 研究变数的确定(如研究的动物数量、研究持续时间、动物模型类型、)取决于器械的风险和现有可用科学信息,可利用这些信息来减轻预期风险。了解器械风险包括器械特性和行动机制、解剖目标以及外科手术实施。许多BCI器械涉及植入的多部件系统,这些器械是为长期用于人类病人而设计的。与急性研究或局部系统慢性调查相比,针对最终器械系统体内慢性体积评价的动物研究对器械安全的了解程度更高。对器械风险和现有科学证据进行全面评价,将可确定特定BCI系统的适当程序。 在描述进行动物研究结果时,我们建议您包括讨论 调查结果如何支持 初步安全性 器械为您提议的临床研究。
- 良好的实验室做法 -- -- 良好的实验室做法(GLP),用于动物护理和研究 21 CFR Part 58规定的行为确保动物数据的质量和完整性,以支持IDE的应用。只有在查明了偏离全球低浓度水平的情况并证明有正当理由24 并且不损害研究结果的有效性时,非全球低浓度水平研究数据才能用于支持国际低浓度水平的应用。见FDA指南,“早期可行性医疗器械临床研究,包括人体研究中某些第一的研究,调查用具豁免(IDES)”25,以获取更多信息,说明何时可以使用非《全球海洋环境状况报告》动物研究数据支持一项《国际海洋环境状况报告》研究。 我们建议动物研究评价应包括对组织产生的宏观和微观影响,以及对外植器械部件的评价。动物研究试验规程应包括但不限于下列项目: 研究目标;• 研究设计,包括物种、菌株(如果适用于拟议的动物模式)和使用的动物数量、研究期限以及设计的理由;• 将测试的器械的细节以及研究器械与临床使用器械之间任何区别的理由;记录和/或刺激 评估BCI器械的动物研究设计的一些建议包括:
- 动物模型的选择:动物模型的选择取决于BCI器械 并可能因器械类型、指示和植入地点而有所不同。我们认为,动物及其相关的环境和生理属性应提供一个测试系统,为模拟临床环境提供最佳尝试。可能更可取的是能够容纳人体尺寸器械的动物模型,尽管在某些情况下,如果提供恰当的科学理由,使用规模化器械可能是可以接受的。
- 动物数量:我们建议列入足够数量的动物 理由说明。
- 控制措施:应在研究协议书中确定适当的控制措施。 研究中,非植入的对照组织是一种适当的对照;仅在对刺激安全性进行评估时,才可以使用植入但未受刺激的对照组织。
- 学习期限:学习期限取决于预期器械风险的概况。 我们建议您为您动物研究的长度提供理由。
- 安全测试:我们建议对以下物质进行组织病理学或组织形态学评估: 被植入的组织,包括结构分析和对与神经组织相关的伤害标记的评估。神经中枢系统组织中的神经过程、天体细胞和微微lia/显微镜,或对外围神经系统中的斧子、Schwann细胞和米林的分析。我们建议您为使用特定族系标记提供理由,并提供证据,证明组织规程足以捕捉重大不利反应。一位独立的兽医病理学家应当对病理病理学结果(例如坏疽组织的数量)进行量化,而该医生对研究小组视而不见。为了更好地(参照)临床不利影响,建议进行行为和功能分析。 对于含有刺激成分的器械,我们还建议你提供实验以确定刺激的安全性。精确的刺激协议依器械的应用而不同。如果该器械设计为连续激活,则建议进行急性和长期试验。如果该器械断断续续,则应进行长期试验。急性和长期刺激试验建议见下文。
- 可靠性测试:对于设计用于慢性植入的器械,长期器械 应在生物环境中确定性能,除非已经收集到生物体内器械性能的科学证据(例如:先前使用相同或类似电极配置进行的动物研究和(或)出版的文献)。 对于涉及录音部件的器械,应在器械植入期间进行定期录音,并用定量衡量尺度进行评估,在电极的体内阻力中,可获取电极来显示器械的功能。对于含有刺激成分的器械,应进行阻力测量,以确定器械的功能特征,尽管应注意确保测量程序不影响对来自控制动物的数据的解释。 应利用对外植器械的微观评价来确定器械部件(即电极导体或绝缘体)的物理损坏或其他故障模式(以及连接器)。
- 急性刺激试验:为测试刺激安全性,在 动物在刺激程序期间可以被镇静剂。在测试后,应对组织反应进行组织学评估。
- 长期刺激试验:定期刺激达到最大限度或最高限度 符合动物福祉的刺激强度,应用期应反映你的临床协议,并有正当理由。植入手术后,应检查植入物周围的组织,以查明任何病理或病理反应。我们还建议你对外植器械进行放大评价,以足以检测任何故障机制,如腐蚀或绝缘降解。应列入动物研究和临床IDE研究刺激参数的详细比较。如果动物研究中提供的刺激费 低于人类研究的最高限值我们建议提供一个科学理由,讨论为什么这是对病人安全风险的准确表述。
- 外科手术方法 — — 有关植入方法的详细说明应该详细描述 以及可移植到人体植入。本节应包括解剖器械目标理由,并说明与预定的人体植入地点有任何区别的理由。在可能的情况下,为人体植入而设计的外科工具应尽量用于动物外科手术。如果临床计划涉及对器械进行移植,则在动物研究的外科方法中纳入外科手术器械清除策略。 临床性能测试 (1) 研究用器械豁免调查前调查报告(IDE);必须在先前调查报告中提供先前对拟议预期用途所用器械的任何临床研究的摘要。 26 关于早期可行性研究,尽管可能无法提供拟议用途的受试者器械方面的临床数据,但还应提供任何相关的临床背景信息。有关资料包括关于下列事项的数据或出版物:• 用于不同用途的受试者器械或类似器械。 这些信息可能来自美国境外的临床使用,并可用于支持原则证明和/或处理在一项IDE研究期间可能观察到的潜在失败模式的可能性。如果有这类信息,应以适合信息类型的格式加以归纳(如临床研究报告、临床研究报告、出版物摘要,附有引证副本、临床研究外器械或原型的个人经验)。 本节应叙述其他临床研究或研究的情况。叙述应简短,并应包括每项研究的下列资料:• 研究的设计,包括任何随机化、失明、失明和失明,• 美国和澳大利亚境内调查地点的数目 • 现有后续措施的数量 · 结果/结论摘要(2) 临床研究考虑 关于植入的BCI器械临床研究某些方面的建议,可能因器械开发阶段和IDE研究类型而不同(例如,如果提交早期可行性研究报告,那么研究类型应在《IDE》中明确表述。下列FDA指南文件说明了FDA目前对早期可行性研究临床研究设计以及生命力综合发展研究的想法:• 早期可行性早期医疗器械研究用器械豁免 临床研究,包括人类(FIH)研究中某些第一的临床研究27我们认为本指南文件所述植入的BCI器械是高风险(SR)器械,符合21 CFR Part
- 对于不受IDE条例豁免的研究,申办者负责: 确定初步风险(SR或非重大风险)并将其提交机构审查委员会。见《机构审查委员会、临床调查员和申办者的信息工作表指南》,“高风险和无重大风险医疗器械研究”。 29 除了21 CFR 812的要求之外,还有21 CFR 812的要求。此类试验的申办者必须遵守关于机构审查委员会(21 CFR 56)和知情同意(21 CFR 50)的条例。 临床研究设计的某些组成部分在设计旨在评估生物CI系统性能的临床研究时特别重要。对于每个临床研究设计组成部分而言,科学支持和合理描述对于提供清晰度和促进理解至关重要。适应性试验设计,如果得到适当实施,30 在制定临床研究协议时,应考虑和支持下列设计组成部分,并在你提交的IDE文件中说明理由:a. 病人人数 各种病人群体可能受益于BCI器械,其功能是提高他们与环境互动的能力,并改善沟通。 此类人群包括断肢或患有疾病以及脊髓损伤、中风、麻痹和神经肌肉紊乱等症状的患者。为了获得IDE的批准,31 具有不同医疗条件的病人对BCI系统可能有不同的需要和不同的风险公差度;因此,申办者应考虑有需要的主体群体,这种需要由这一器械适当处理,以便适当考虑潜在的利益和风险。 b. 家庭使用 必须对BCI器械进行符合现实的研究,由于实验室条件可能不能充分反映病人在实际使用期间在病人使用研究用器械豁免规定的环境中可能遇到的风险和/或好处,因此实验室条件可能不能充分反映这些病人在实际使用期间可能遇到的风险和/或好处。”见 FDA 官网相应指南 此外,在家庭使用方面,可能需要有一名愿意、能够和可以从事与BCI系统有关的重要任务的看守,例如:• 管理BCI的启动和维护:附加电极、启动系统;酌情监测病人的进度;必要时可以与医生联系。 因此,必须纳入对照料者安全及其协助使用者的能力的评估(即时间、时间等)。临床研究衡量标准。 为了确保在家中安全使用你的器械我们建议您在临床协议中具体描述如何训练对象和照顾者在家使用该器械。我们还建议你说明如何计划评估培训方案的有效性。 参考FDA题为“设计供家庭使用的器械的考虑因素”的指南,32 建议如何尽量减少与家庭使用器械有关的风险。 c. 调查计划 下述资料旨在澄清如何为已植入BCI器械的IDE研究制定调查计划。 临床协议应从明确界定的目标和假设开始。应全面说明进行研究的目的/目标(例如:此外,目的还应包括精确、准确、可靠、准确、可靠医疗上接受的治疗条件定义和拟议临床研究的科学合理理由。建议研究的无效假设和替代假设应参照具体研究的终点、结果、结论研究应设计成测试这些假设。 二、 您的研究设计描述应包括,但不限于以下基本内容:研究可能包括一个以上的治疗组,如SCI、中风或其他条件,并有正当理由说明为什么可以将不同人口集中在一起。见FDA的《工业指南》,“E9临床试验统计原则”,35 以便更详细地说明如何在一项单一研究中有效地纳入和分析多重受试者人口。 三、 为了充分评估所有安全和主要成效成果,拟议的研究应包括足够的安全和适当水平的有效数据。由于缺乏关于植入电极长期有效性的数据,建议至少为期一年的长期后续跟踪,并查明任何长期安全信号。 长期临床耐久性和可靠性是植入的BCI器械长期功效的重要因素;例如,随着时间的推移,植入式电极可能丧失探测物理或生物过程信号的能力。虽然可以从动物研究中获得一些关于电极耐久性和可靠性的资料(见第三节(N)(2)中的动物研究议定书),动物研究可能无法准确(参照)人类的长期临床表现。 四、 适当的包容和排斥标准对于确定拟议器械的适当患者人数至关重要,以及最终打算用于提交营销材料的用户数量。接受植入的BCI系统临床研究的标准将因拟议治疗对象人口和疾病过程类型而异(例如:SCI, 肾上腺萎缩性横向硬化(ALS)、截肢和中风)。 无论对任何植入的BCI系统有何迹象,应考虑下列一般包容标准:无论对任何BCI系统进行调查是否表明,应考虑将下列病人排除在临床研究之外:• 精神疾病或慢性精神病;包括未经治疗的大抑郁症(对轴心I或轴心II的诊断) • 普通麻醉、脑内切除术的医疗抗药性,• 磁共振成像(MRI)确定的主要运动皮层区域的任何类型的破坏和/或损害;心脏起搏器、血管神经刺激器、脊髓刺激器等。 • 共同发病,干扰学习活动或治疗反应,包括:严重慢性肺病 局部或系统急性或慢性传染病 局部或系统急性或慢性传染病 生命威胁心脏不全性失常 生命威胁 严重的科朗血管紊乱 肾衰竭或其他主要器官系统失灵 神经系统衰竭史 神经系统衰竭史 神经系统衰竭程序史 • 参与其他器械或药物试验,如果您认为上述任何列入/排除标准不适用于您提议的临床研究,或打算提议新的或替代的列入/排除标准,我们建议提供临床上的理由。 五、 应说明可能影响到研究结果的计划的病人人口特征,包括:如果进行一项包括非美国研究地点的研究,美国人口与非美国人口之间的任何差别是预期的,基于特定人口特征、疾病发展或治疗模式。 您的描述还应解释在临床研究设计或结果分析中如何考虑到预期的差异(如果有的话)。 六. 六. 临床研究议定书应包括有关植入程序的充分资料,外科后恢复期和疗程、治疗期、任何其他预期的外科手术程序,如器械清除。
终点和其他成果
- 初级安全终点:研究的安全终点应包括 对所有主体的所有不利事件定性,包括但不限于处理和控制组(如果适用的话)中的主体,以及植入手术程序、可植入器械和辅助效应元件的不利事件。我们建议您在您的议定书中说明您计划应对的不良事件,以及临床研究中的安全标准,”可查阅:见 FDA 官网 您的学习需要清除器械,或者在研究中中止研究。
- 主要成效初级终点和第二个成效二级终点(如果 除了确定主要和次级有效性终点之外,您应该包括您如何验证(如果适用)预定用途人群/对象的主要有效性终点,即临床上最小的重要差异,评估的时机如何适当和在临床上有意义。FDA认识到,可行性研究可以用来验证理想的临床指标,而不需要事先验证的临床终点。同样,早期可行性研究可能使用由于器械开发期间经常采用的数据类型而未获验证的临床终点。对于可用于早期可行性研究和其他可行性研究的未经证实的终点,类似信息(除审定方法外),还应包括临床用途的理由。
- 病人投入(病人参与、病人偏爱信息、病人- 临床试验设计期间患者的参与可能对如何设计和开展植入的生物CI研究产生积极影响。病人可提出建议,改善病人的试验经验,提高研究结果的相关性、质量和影响。 病人偏好信息(PPI)可能是包括植入的BCI器械在内的医疗器械的设计和获益-风险评估的一个重要因素。a BCI技术应舒适、容易求取、容易求取(即酌情脱用和脱用)、方便用户、可靠、审美中立或有吸引力,使病人愿意接受和使用该器械。功能的不一致性可能影响病人在决定各种治疗方案时愿意作出的利益风险权衡。此外,风险公差度可能因残疾的严重程度而异。例如,四肢截肢病人可能比单肢截肢者更愿意接受与脑植入器械有关的风险。FDA建议尽早讨论可能进行的生产者价格指数研究,以确保其监管相关性;生产者价格指数研究一般是独立于一项IDE临床研究之外的,尽管有可能将其纳入总体研究计划。参考FDA题为“Patient preferity Inforcement - ”的指南。 自愿提交材料,审查上市前批准申请、人道主义器械豁免申请和De Novo请求,并列入决定摘要和器械标签”38, 以获得关于将生产者价格指数纳入研究或提交材料的更多信息。 如果从病人的角度最佳地衡量利益结果和预期用途,就可以使用由病人报告的结果计量(PROM),例如:在这种情况下,必须选择一个评分评估,以证明适当的“使用背景”,39 在此情况下:因此,在研究设计阶段必须尽早与FDA进行讨论。这些措施往往与其他临床结果评估同时使用,作为综合终点的一部分。在多国试验中使用PROMS时,申办者应确保PROMS可以解释,测量同一概念,并适用于各种文化和语言。见FDA题为“报告成果的持久措施:用于支持标签声称的医疗产品开发”40 ,以了解关于将PROM纳入研究或提交材料的更多信息。 d. 数据知情同意文件必须包括所有必要的要素,措辞必须适当。 41 我们建议确保该文件只包含普通病人能够理解的文字和条件。国际疾病分类不应包括可能导致主体高估个人利益机会的语言。 统计分析计划(SAP)将根据临床试验的类型而有所不同。例如,一项可行性研究可能有一些受试者,而临床研究协议可以设计成有助于了解新疗法。因此,统计计划可能仅限于描述性统计。 对于旨在显示有效性的临床研究(例如枢轴研究),研究协议应包括一个详细的、事先指定的SAP,其中包括评估计划,尽可能在设计研究时提出关键假设(例如,对各临床地点或地理区域进行综合分析,交叉研究设计中转过来的影响评估,或生存分析中危险相称性评估)。在研究完成时,在分析数据时应遵守预先定义的SAP,以支持39种使用环境的有用性:说明充分和清楚地说明使用医疗产品开发工具的方式以及使用与医疗产品开发有关的目的。 贝叶斯统计还可用于适应性试验设计,分析复杂的模型,(为报告目的)将输出模式定义为该单位生产的波形的版本。例如,双面对称和双面对称将被视为独立的产出模式。如果在输出模式内某一参数的多个值可用,然后,制造商应提供范围,并指明该范围内可能选择的不同步骤,如果不是连续选择的话。下表举例说明了如何为每个产出模式安排这种信息。 本表无意代表详尽无遗的参数清单;确保提供上文第三节(A)和第三节(L)所述所有相关器械描述特征。 输出通道数量1 - 同步、交替 - 频道隔离方法脉冲形状(例如矩形、正弦形) 受监管的洋流/压强? 合规电压(如果现有来源)? 最大输出电压(请注明单位)(+/-_)[应报告电压为500 xxx最大输出流(请注明单位)(+/-)[目前应报告500 xxx,且阻碍程度应至少达到500 xxx,多面波形2 :
- 对称阶段还是不对称阶段?
- 阶段期限3 (包括单位) (如果适用,说明范围)(两个阶段,如果对称)脉冲2频率(Hz)5 平衡电荷的方法6 电荷平衡周期总是完成吗? 7 净电量(每脉冲微C) @ 500 / 泄漏电流8 (nA) @ 500 输出特性器械输出 净额 DC 流流流9 (μA) 以最大脉冲速率 @ 500 / 最大电量 10 (μC/ cm2/ 相位) @ 500 最大电量( W/ 相位) @ 500 / 最大电量密度 脉冲输送模式(连续/爆裂(脉冲火车)) 发泡11: a. 脉冲/每爆裂;b. 每秒的脉冲;c. 脉冲输送方式(脉冲列车) (秒);和d. 脉冲11: a. 脉冲/爆裂;b. 每秒的脉冲;c. 脉冲输送方式(秒);和d. 脉冲输送方式(秒);和/或脉冲输出方式(每秒);c. 脉冲输送方式(每秒);c. 脉冲输送方式(每秒);和d. 脉冲输送方式(每秒);和(每秒时间12(秒) OF 时间12(秒) OF 时间12(秒) 当前路径选项13 (双极、单极、多极)变量参数:对于连续变量参数,请指定整个范围;对于有离散设置的参数,请指定所有可用的选择。 密度度量:最大密度值应使用最小电极和最差的当前路径选项的导电表面积计算;最大功率密度应以最大值勤周期为基础,并应在适当的时间范围内平均。 输出模式:输出模式的定义是单位产生的波形(如双面对称和双面对称)的版本。 1 输出通道:独立控制的电路数量。例如,由独立控制的两条线索是两条渠道,8条独立控制的电极是8条渠道。同步的频道都在同一周期内运行。 各州之间和各州之间互换的渠道。 断开的渠道是通过输入单一频道发电机的输出生成的。如果有不止一个频道可用,应提供闭路方式。
- 我,我
2 瓦形:3个阶段期限:一个阶段是目前向一个方向流动的一定时期。阶段持续时间是脉冲或周期的一个阶段从开始到结束的时间。 Biphasic Asymatic Pulse宽度I 阶段第一阶段Pulse宽度时间 Bipasic Symsy 4 Pulse Width:从所有阶段的开始到结束的时间,加上一个脉冲内的间距。请注意,单发波形脉冲和相位是同义词。 5 频率:脉冲流每秒脉冲数。 6 Appe 平衡方法:通过电能连接或积极提供等量和反量的脉冲阶段,可以被动地平衡电荷。这两种方法也可以合并使用。 7 完成费用平衡阶段:如果电荷只能通过平衡脉冲阶段来平衡,如果在电荷平衡阶段交付之前爆破终止,脉冲周期不能完成。操作参数可能导致电荷不平衡,并导致局部pH值变化、电极腐蚀,应通过设计输出电路或通过编程能力防止这些影响,减轻和/或组织损害。 8 《当前泄漏:当前不起作用》。 9Net DC 电流:由于电荷不平衡或器械输送脉冲时回收的电荷不完整而流。 10 最大充电密度每阶段:注意每个阶段的最大充电密度对于刺激地点应安全。 11 脉冲输送模式:如果脉冲连续重复,该模式是连续的。爆破是指在确定期限内交付的有限脉冲序列。 12ON/OFF时间:时间是提供脉冲列车的时间,外部基金时间是脉冲列车之间的时间。 13 目前路径选项:双极星涉及在彼此附近激活一个正电极和一个负电极(阴极)。单极涉及激活一个或多个负电极,通常IPG案件为正电极。多极涉及激活两个以上的电极(例如两个正电极和一个负电极、两个正电极和两个负电极)。如果包括一个以上的渠道,则应讨论目前各线索之间的流动情况。由于当前密度等产出特性可能受到不同当前路径的影响,在计算时应当使用现有最差的当前路径。 41 41 音 41
脚注
[^1]: org 7993/20170112091055/ 临床试验的适当设计对于提供合理保障安全和有效性至关重要,而安全性和有效性是支持提交监管文件所必需的,将BCI器械从概念翻译成辅助器械用户。
[^3]:
[^6]: 医疗器械-指导-工业-和工作-工作人员(一) 示范编号;(二) 设计图纸;(四) 对所有打算与被植入的BCI器械一起使用的、可能已经用其他铅或电极批准/清除的所有器械均具有同一性。
[^7]: 提交材料 - 软件 - 装有医疗器械如果您认为器械中的软件含有软件指导意见中定义的“最小”或“中等”关注水平,您应提供科学理由,证明您有理由基于软件故障可能造成的后果而引起关注的程度。
[^8]: 管理 - 网络安全 - 医疗器械 - 0
[^9]:
[^10]: *0 装有现成软件的器械
[^13]: 10993-1 -生物评估 -医疗器械 - 1部分 - - 评估和
[^15]: * 10993-1-生物评价-医疗器械-第1部分-评价和分发及相关的包装完整测试;以及一个老化过程(加速和(或)实时)和相关的海豹强度测试,以验证包装完整和保存寿命要求。我们建议你采用本版FDA确认的协商一致标准ANSI/AAMI/ISO/1160(1998)7-1所述的方法:终端灭菌医疗器械包装 -- -- 第1部分:材料、灭菌屏障系统和包装系统的要求和ANSI/AAMI/ISO/1160(1998)7-2:包装终端灭菌医疗器械-
[^19]: □0 兼容性-被动-植树-磁反应-反应-毫尔-环境指南文件“建议非临床台架性能的内容和格式”
[^20]: 在记录和刺激方面,非临床-临床-试验-性能-测试-信息-上市前期,(2) 在模拟生理环境中和一系列环境条件下。 (2)
[^21]: 见《联邦食品、药品和化妆品法》第514(c)节。 c. 页头粘合试验
[^23]: 包括器械与目标组织接口的方式(例如穿透与非穿透),器械的位置和对器械造成的相应的生物和机械压力、器械的强度(例如,与神经记录相比,神经刺激对组织反应可能更为有力),而且预期器械寿命也更长。可利用有充分理由的现有科学信息来减轻与进行动物研究有关的负担(例如,减少动物数量,或说明为什么可能不需要额外的动物研究。这些科学信息包括在临床研究中使用该器械或器械部件,以及利用该器械或器械原型对动物进行先前研究时使用该器械或器械部件,测试器械性能,出版与器械属性直接相关的文献。
[^24]: 见21 CFR 812.27(b)(3)。
[^25]: o 早期可行性-医疗器械-临床研究-包括地点;和刺激强度,包括刺激类型(电压或电流)、振幅、脉冲模式(感官、二发型)、持续时间、频率、电荷密度、每阶段电费、电极表面积和材料(如果适用); 刺激性应答测试(如果适用);• 记录急性和慢性时间点(如果适用)的信号质量;以及周围组织病理学。
[^26]: 见21 CFR 812.27。
[^27]: • 设计医疗器械枢轴临床调查的设计考虑28
[^33]: 见21 CFR 812.25 · 控制还是控制,如果控制,控制的类型;• 研究结果是否将与性能目标34比较,如果是的话,如何得出性能目标;(b) 与控制相比,说明病人的成功/失败程度,如果使用反应器分析的话;以及
[^34]: 监管决策 -- -- 医疗器械
[^35]: • 病人年龄范围(skeletly 成熟,• 临床病症类型(即:• 病人进入诊所的条件(例如,• 说明任何事先、不成功、不起作用或保守治疗(例如:物理治疗;• 病人是否有能力遵守手术后管理计划;
[^36]: 见FDA“医疗器械临床研究中性别特定数据评价”指南,见“0 ”器械-临床研究-指导-工业和食品-药物。
[^41]: 见21 CFR 50.25。 研究得出的证据。 42
[^43]: 见FDA指南,题为:“在医疗器械临床试验中使用贝叶斯统计指南”,可查阅:见 FDA 官网 统计-医疗器械-临床试验-pdf-version。