血液透析植入式血管通路器械：行业与FDA工作人员指南
Implanted Blood Access Devices for Hemodialysis: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2016-01-21
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：一般 / 其他 案卷号：FDA-2013-D-0749
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/implanted-blood-access-devices-hemodialysis PDF：https://www.fda.gov/media/83696/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
本指南代表FDA（FDA）目前对该受试者的观点。它不为任何人确立任何权利，对FDA或公众亦不具约束力。若替代方法满足适用法规与条例的要求，您可采用该替代方法。如需讨论替代方法，请联系本指南扉页所列的负责本指南的FDA工作人员。
I. 简介
本指南文件就遵守作为将血液透析用植入式血液通路器械再分类为II类（特殊控制）一部分而发布的特殊控制提供建议。[^1] 这些器械旨在为血液透析提供患者血液通路。
FDA的指南文件（包括本指南）不确立具有法律强制力的责任。相反，指南描述FDA目前对某一受试者的观点，应仅视为建议，除非引用了具体的监管或法定要求。FDA指南中使用“应当（should）”一词，表示建议或推荐，而非强制要求。
II. 背景
FDA已发布最终命令，将修订前为III类的血液透析用植入式血液通路器械再分类为II类（特殊控制）并受上市前通知约束。FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C法）基于与该器械相关的新信息最终确定了再分类。本指南旨在就如何遵守21 CFR 876.5540(b)(1)中成文的特殊控制提供建议，并说明为证明已满足特殊控制而建议在510(k)中向FDA提交何种信息。在本指南通篇，特殊控制规定的要求以斜体注明以清晰起见。
[^1]: 79 FR 43241，2014年7月25日。
本文件补充其他关于510(k)具体内容要求的FDA文件。您还应参阅21 CFR 807.87以及FDA指南《传统与简化510(k)格式》。
III. 范围
本文件范围限于按21 CFR § 876.5540(a)(1)监管、且产品代码列于下表的血液透析用植入式血液通路器械：产品代码名称包括 FIQ（动静脉分流套管）、FKW（血管尖端）、LFJ（锁骨下导管）、MSD（植入式血液透析导管）、NYU、PKI（植入式涂层血液透析导管）、完全皮下植入式血液透析导管等。不在该分类法规该方面范围内的植入式血液通路器械不属于本指南范围。
IV. 510(k)提交建议
以下各节就血液透析用植入式血液通路器械510(k)应纳入的信息提供建议，包括遵守特殊控制的建议。
A. 器械描述
21 CFR § 876.5540将血液透析用植入式血液通路器械描述为旨在为血液透析或其他慢性用途提供患者血液通路的器械。用于血液透析时，它是治疗肾衰竭或毒血症患者的人工肾系统的一部分。
按21 CFR § 876.5540(a)(1)定义，植入式血液通路器械为处方器械，由各种柔性或刚性管（如导管或套管）组成，经手术植入适当血管，可经皮穿出，并旨在在体内留置30天或更久。该通用类型包括专门设计用于提供血液通路的各种导管、分流器与连接器。示例包括带袖套的单腔与双腔导管、完全皮下端口—导管系统，以及动静脉分流套管（带血管尖端）。器械还可含提供额外功能的涂层或添加剂。
建议按第III节“范围”所述法规与产品代码识别器械。按21 CFR 807.87，您还必须识别器械通用名称（例如双腔血液透析导管）以及商品名或专有名称。建议同时提供：分类名称；所有型号列表（若已知）；拟议器械预期用途的清晰描述；您认为器械及任何组件/附件受监管的CFR分类法规编号。
器械描述应包括标注图以及提交中每一型号的规格（例如长度、内外径、法式尺寸、袖套位置、连接器、延长管长度、孔直径与位置）。物理描述应包括：含附件、图片、样品（若切实可行）与工程图的整体器械系统描述；导管系统各组件的功能描述（含规格，若适用）；以及可用于放置导管或分流器的附件描述。标签标示与拟议导管系统一起使用的任何附件器械，应已为与此类血液透析导管系统一起使用而合法上市，或作为拟议导管系统510(k)一部分提交。
510(k)应包括拟议器械与合法上市器械（通常称为“参照器械”器械）的比较。FDA建议所有比较以清晰易懂的方式提供，例如以表格列出拟议与参照器械在预期用途、技术特征、性能规格以及其他确定实质性等同所必需的重要信息方面的异同。
510(k)应识别比较对象参照器械，并尽可能提供参照器械信息（专有名与通用名、制造商、型号、510(k)参考号、修订前状态等）。应按21 CFR 807.87(f)说明与参照器械的异同；尽可能提供并排比较。
比较至少应包括：
- 预期用途/使用适应症（视适用）：器械一般目的；使用部位（例如颈内静脉、股静脉、锁骨下、经肝、经腰）；导管长度与直径；使用时长（例如长期[>30天]）；使用条件（例如急性/慢性肾衰竭）。
- 所用材料（含供应商、材料名称与材料牌号，视适用）：导管腔与延长管、夹子、袖套、鲁尔适配器、毂、缝合翼、帽、涂层、粘合剂、着色剂或油墨等。
- 性能规格与设计参数（导管类型、袖套数量、外径与内径、长度、隧道器信息等）。
B. 器械材料
FDA已确立特殊控制，要求必须提供材料名称与具体牌号（21 CFR 876.5540(b)(1)(i)）。
建议： 按上文A节，在510(k)中识别用于制造血液透析导管所有组件的全部材料，包括任何着色剂、增塑剂（含DEHP）、润滑剂、脱模剂、添加剂或涂层。建议按是否与循环血液直接或间接接触对这些材料分组，并与参照器械材料进行详细比较。
C. 生物相容性
FDA已确立特殊控制，要求与人体接触的器械组件必须证明具有生物相容性（21 CFR 876.5540(b)(1)(i)）。
建议： 对所有患者接触材料，按ODE一般计划备忘录#G95-1（1995）《使用国际标准ISO-10993…》对成品灭菌器械提供适当生物相容性试验。血液透析导管视为“外部连通器械”、“循环血液”、“永久接触时长——（C类）”。
若无法识别在接触部位/时长与预期用途方面类似且使用相同材料的合法上市参照器械，建议进行并提供生物相容性风险评估。除非风险已另行减轻，否则应开展：细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、全身毒性（急性）、亚慢性毒性、植入、血液相容性、遗传毒性等评价。长期（90至120天）植入组织学病理研究可替代亚慢性毒性。
D. 性能试验——台架
FDA已确立特殊控制，要求性能数据必须证明器械在预期使用条件下按预期发挥功能（21 CFR 876.5540(b)(1)(ii)）。
建议： 510(k)应包括描述器械性能特征的充分信息，至少包括功能试验。以下性能试验应对每一型号至少三（3）台器械进行；若选择用一个或多个型号代表产品组合子集，应提供样本选择理由。
特殊控制确立的试验与性能特征要求包括：
a. 压力相对流量：必须建立动脉与静脉腔从最小到最大流量（以100 ml/min增量）的压力相对流量；必须说明试验所用流体及其粘度（21 CFR 876.5540(b)(1)(ii)(A)）。建议使用粘度类似血液（3.2–3.8 cP）的流体；结果应与参照器械比较，参照器械宜用相同方法与试验流体同步试验。
b. 再循环率：必须建立正向与反向流量配置的再循环率，并提供测定方案（21 CFR 876.5540(b)(1)(ii)(B)）。建议与参照器械比较，同步试验。
c. 预充体积：必须建立预充体积（21 CFR 876.5540(b)(1)(ii)(C)）（从毂到尖端充满导管内部所需液量）。
d. 接头与材料拉伸试验：必须进行；最低接受标准必须适于其预期用途（21 CFR 876.5540(b)(1)(ii)(D)）。最低接受标准应至少等于参照器械；建议聚氨酯接头与构成导管主腔的聚氨酯材料（不含尖端）最低断裂力为10磅。试验应按FDA当前认可版本ISO 10555-1完成。
e. 空气泄漏与液体泄漏试验：必须进行（21 CFR 876.5540(b)(1)(ii)(E)）。应按ISO 10555-1附录D与附录C完成。
f. 延长管反复夹闭试验：必须模拟导管寿命期使用进行反复夹闭并再测泄漏（21 CFR 876.5540(b)(1)(ii)(F)）。建议假设每次治疗夹闭五次、每周平均三次治疗、平均导管寿命26周、三倍安全系数，至少反复夹闭1,200次，随后进行拉伸与泄漏试验。
g. 机械溶血试验：对新的或改变血流模式的设计变更必须进行（21 CFR 876.5540(b)(1)(ii)(G)）。建议对新导管设计进行体外机械溶血试验；若设计变更影响血流模式或表面特征，亦应进行。宜在货架期老化器械上进行；若可证明血液接触表面化学与物理性质在货架期内不变，灭菌未老化器械亦可接受。拟议器械溶血数据应与参照器械比较，证明溶血不多于参照器械；应使用拟议器械最大标示血流量。对导管系列，应在预期溶血潜能最大的型号（例如内径最小、长度最长）上试验。
h. 对常用灭菌剂反复暴露的化学耐受性：必须建立（21 CFR 876.5540(b)(1)(ii)(H)）。FDA认为常用灭菌剂包括：氯己定、次氯酸钠、聚维酮碘（软膏与溶液）、70%酒精、莫匹罗星、多粘菌素或三联抗生素软膏、过氧化氢与庆大霉素。至少应包括这些；若制造商推荐其他特定剂，亦应试验。试验条件应模拟预期临床使用。
拟议器械性能试验结果应与参照器械比较。若结果超出参照器械范围，510(k)应解释为何该差异仍支持实质性等同。
E. 无菌与货架期
FDA已确立特殊控制，要求性能数据必须证明器械无菌，并必须支持所请求货架期内持续无菌、包装完整性与功能性，且必须包括拉伸、反复夹闭与泄漏试验（21 CFR 876.5540(b)(1)(iii)与(iv)）。
建议： 参阅FDA指南《标示为无菌的器械上市前通知（510(k)）提交中无菌信息的提交与审评》。预期体内使用的无菌器械一般应满足无菌保证水平（SAL）10⁻⁶。提交应包括：灭菌方法；辐射剂量或环氧乙烷与氯乙醇最大残留；灭菌周期验证方法与SAL；非热原性确定方法（例如LAL）及灵敏度；包装系统描述；证明包装及其内容物保持无菌的试验。
标签必须规定有效期，且性能数据必须支持货架期（21 CFR 876.5540(b)(1)(v)(D)与(iv)）。为证实有效期，应提供老化样品的性能试验（至少包括D节所述拉伸、反复夹闭与泄漏）以及包装完整性试验（按ASTM F1980等）。对既有材料与设计，可使用加速条件或可接受科学理由支持510(k)；涂层或添加剂可能使加速老化不适当。实时试验结果应纳入器械历史档案供后续审评。
F. 标签
510(k)提交必须包括足以满足21 CFR 807.87(e)的标签。作为处方器械，按21 CFR 801.109豁免面向非专业人员的充分使用说明，但标签必须包括供执业者使用的充分信息（适应症、效应、途径、方法以及任何相关危害、禁忌、副作用与注意事项）。
使用说明必须包括使用适应症以及与器械使用相关的警告、注意事项与禁忌；亦应包括工作原理、器械描述、特征与/或附件、使用说明、植入程序与故障排除。应提供导管护理详细说明（清洁、部位护理与灭菌等）。附于包装的器械标签必须包括制造商、包装商或经销商的名称与营业地；亦应包括器械名称、美国联系点、贮存条件、预充体积、无菌状态与方法、批号与有效期。
血液透析导管特定标签建议还包括：预期用途声明中的具体适应症与目标患者人群；与插入部位相关的潜在并发症（股静脉、经腰、锁骨下等部位的具体风险与注意事项）。若适用，标签应汇总证明实质性等同所需的临床性能数据结果。
特殊控制要求标签包括：
- 以表格或图形格式提供动脉与静脉压力相对流量，并说明试验流体与粘度（21 CFR 876.5540(b)(1)(v)(A)）；
- 规定正向与反向再循环率（(v)(B)）——反向再循环>50%的导管建议在标签中列入反向再循环百分比警示；
- 提供动脉与静脉预充体积（(v)(C)）——可能时直接印在导管上；
- 规定有效期（(v)(D)）。
G. 动物与临床试验
视设计、材料、涂层或新技术特征，可能需要动物和/或临床数据以解决台架试验无法充分解决的问题。动物研究应使用适当模型并评价植入、愈合、血栓形成、感染与器械完整性等终点。临床数据（若需要）应反映预期使用人群与使用条件，并支持与参照器械的实质性等同或解决特殊控制下的剩余风险。
H. 特殊考量
涂层与添加剂： 含抗微生物、抗血栓或其他功能性涂层/添加剂的器械可能需要额外性能、洗脱、残留、生物相容性与临床数据。加速老化可能不适当。应描述涂层组成、施用方法、持久性以及与参照器械涂层的比较。
MRI安全性： 若器械旨在MRI环境中使用或标签涉及MRI，应按现行FDA MRI安全性指南提供评价。
软件与人体因素： 若适用（例如含电子组件或复杂用户界面的端口系统），提供软件文档与人体因素评价。
附录与脚注
本指南附录可就溶血试验设计、样本选择以及与认可标准的对应关系提供额外技术细节。利益相关方应查阅21 CFR 876.5540特殊控制成文全文、现行认可标准数据库以及相关生物相容性、无菌与510(k)格式指南。鼓励在提交前通过Q提交流程讨论试验方案。