免疫毒性试验指南
Immunotoxicity Testing Guidance
发布日期：1999-05-05
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 受试者：Premarket 案卷号：FDA-2020-D-0957
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官方文件全文
1 工业和FDA审查员的指南卫生与人类事务部食品和药品美国食品药品监督管理局器械和放射卫生器械及放射卫生管理中心,科学和技术科学处生命科学处分子生物学 campus, 生命科学处, 生命科学处, 序言公众评论评论和建议可在任何时候提交FDA审议,以便:约翰·J·兰隆、博士、HFZ-1113、12709双布鲁克公园道、马里兰州罗克维尔 20852. FDA在下一个文件提交之前不得对评论采取行动 关于本指南的使用或解释问题,请联系John J. Langone博士,电话:301-443-2911,或电子邮件:jzl@cdrh.fda.gov。 万维网网页:%0+%PDF文件:CDRH 在1-800-899-0381或301-827-0111号的 需要时请注明文件架号6 campus35。 1995年5月,器械和放射健康中心器械评价办公室通过了一般方案备忘录G95-1。本指南是FDA修改后的国际标准ISO-10993,“医疗器械生物评价-第一部分:评价和测试”。报告概述了医疗器械或成分材料应考虑的毒性测试的一般类型。在通过G95-1时,显然可能需要额外的测试指南来评价个别器官或系统毒性。因此,本文件中的框架已经制定,专门侧重于免疫毒性测试。应结合G95-1的大背景使用,作为产品安全总体评价的一部分。 本指南评估了目前可用于评价生物材料对免疫系统的潜在不利影响的测试类型。它还为选择适当的测试方法提供了一个程序。目的是获得充分的信息,以帮助做出自信的监管决定,而不是确定一种器械或材料没有免疫毒性的说法。非免疫毒性的证据不能确定安全性,但应能提供某种程度的保证,保证不会发生严重的免疫毒性反应。 本指南框架旨在成为根据我们目前实地知识选择最佳测试的实用工具。它强烈建议进行某些标准化和其他常用的可靠测试(见表3),因为它们为监管目的提供了额外的质量保证。但是,作为一项指导,它仅限于提出建议,不要求FDA或受监管的行业遵守规定。 还需要额外的(参照)性免疫毒性测试。随着这些方法的提供,例如以协商一致标准的形式提供,指南中也将建议采用这些方法,指南将定期加以修订和更新。 免疫毒性是指对免疫系统结构或功能的任何不利影响,或因免疫系统功能失调而在其他系统中。 如果损害宿主为抵御传染病或肿瘤病(免疫抑制)所需的幽默或细胞免疫免疫能力,或造成不必要的组织损害(亚双性、性能高敏度或慢性炎症)。这一定义包含了一个概念,即免疫系统处于复杂的平衡之中,包括与其他系统(例如:免疫系统)的互动。可能使用同一生物调解人或受其影响(如神经农药和类固醇激素)。 免疫功能或免疫调解人水平的“变化”不一定是“不良效应”,而是免疫刺激。必须谨慎从事,
1 本文件旨在提供指导,代表FDA目前对上述问题的想法。它不为任何人创造或赋予任何人任何权利或权利,也不为约束FDA或公众而运作。如果替代办法符合适用法规、条例或两者的要求,则可以采用另一种办法。 案件,因为不具体地加强可被解释为有益效果的免疫反应,可能导致对特定感染的特定豁免受到压制。 关于材料/器械是否具有免疫毒性的决定必须依据临床前试验结果和临床评估以及以往使用历史中的现有证据。由于现有数据往往不足结论性数据,良好的判断将在评估免疫毒性风险方面发挥重要作用。 本指南的目的是向FDA审查员和制造商提供系统办法,评价医疗器械和组成材料可能产生的不良免疫影响。它为确定免疫毒性检测的必要性提供了协调一致的战略,并指导用户通过决定应进行何种具体测试的步骤。 设计本指南的一个重要目标是优化测试要求。 虽然对某一产品可能需要进行新的研究,但鼓励审查者和制造商利用现有数据,以尽量减少测试。现有数据具有相关性,如果它们考虑到所指明的病人人数,提供必要的信息,以确定与预定使用该器械或材料相关的免疫毒性风险 campus。 此类资料来源包括科学文献、数据库、公认的国家和国际标准,以及FDA内外的指导和相关文件。 鼓励制造商与FDA讨论拟议的测试,以确保只进行适当和必要的测试。 免疫系统具有灵活性,常常能够利用替代因素和机制来弥补特定免疫功能的缺陷。在适当的动物模型中进行试验,可以更准确地说明免疫系统的能力,并比体外试验更能说明免疫毒性的潜力,因为体 campusdds可能缺乏补偿性替代机制。但是,如果能够提供合理的科学理由,说明体外试验为何足够,然后鼓励使用它们,以尽量减少实验动物的开支和数量。 格式指南由流程图和三个表格组成,采用G95-1(即ISO 10993)格式。流程图用于确定是否可能需要进行免疫毒性测试,包括提供不根据关于相同或类似材料的现有公开数据或其他信息来源进行试验的理由。这种做法明确将现有科学上合理的研究结果纳入决策过程。 流程图应首先用于确定是否需要进行免疫毒性测试以支持该器械的安全性。对于新材料或如果担心已经使用但尚未进行充分试验的材料可能具有免疫毒性,一般都适宜进行试验。如果器械材料与合法销售的器械相同;具有相同的身体接触、剂量和持续时间,则可能不需要进行免疫毒性测试;并且有很长的使用历史,没有报告的毒性,或者公共领域的科学数据支持缺乏毒性。如果按照G95-1/ISO 10993中的规定作为总体安全评价的一部分进行了免疫毒性测试,则不必重复。 然而,流程图可用于确定是否建议进行超过G95-1/ISO10993规定的额外免疫毒性测试。 器械接触身体(关于身体接触类型和各种材料的清单,请参见表1) 器械含有潜在的免疫毒性材料 不需要额外的免疫毒性测试 不需要与合法销售的无毒性器械完全相同的器械材料 由器械制造商和(或)公共领域的数据支持的无毒性器械 与合法销售的器械相同机构接触和持续时间 是否根据FDA“免疫毒性测试指南”和(或)其他现有科学研究提供免疫毒性数据? 免疫毒性测试。适当测试的咨询审查员和免疫学家/免疫毒理学家是否有足够的安全数据,用于与核准用途不同的预定用途材料,将逐案决定。 流程图显示建议进行免疫毒性测试时,表1-3按顺序使用,以确定可用于帮助评价符合预定用途的产品安全、表明的病人人数和预期风险与预期风险的测试 campuslds 的种类。受益。 它们旨在捕捉与医疗器械和材料相关的最重要的不良免疫效应和反应,在决定将进行何种特定免疫毒性测试(如果有的话)时,提供灵活性。 表1 货物和重要材料所含名称的潜在IMOXI效应:- 表面器械 - 皮肤Apbx x B pmbx X X C pmbx X Mucosal Membranes A pmbx x B pmbx pmbx mbx x X C pmbbx pmbx pmbx mbx x X X C pmbbx pmbx Mbx 折射或折射 A pmbx x 表面 B pmbx mbxa pmbxxx 接触循环血液的外部器械(例如,拨号器和免疫吸附剂);或间接进入某一点的血液路径,作为进入血管系统(如溶液和血管)的管道;或组织/骨/ campuspin(如:10)外皮、内脏镜、外皮、外皮直接和间接B pmbx pmbx mbx pmbx pmbx mbbx mbx mbx tux/Bone/Dentin A pmbx x 交流性B pmbx cpmbx mbx pmbx Mbx C pmbbx cpmbbx pmbbx pmbx mbbx mbx Implac 器械 - 组织/骨apmbxx血液,和其他Bpmbxcpmbxmbbxmbx body Flids C pmbx cpmbbx mbx pmbbx mbx Mbx A=有限公司( 24小时) 1 = 超敏性B = 延长( > 24小时至30天) 2 = 慢性发炎C = 永久( > 30天) 3 = 免疫抑制4 = 各种材料预期的免疫刺激效应:5 = 自动豁免塑料及其他聚合物= p
金属
=m 陶瓷、玻璃、复合物=c 生物材料
b 其他材料(请具体说明)=x表1为可能与医疗器械材料相关的潜在免疫毒性影响提供了指南。它遵循FDA总方案备忘录(蓝皮书备忘录)G95-1根据身体接触的类型和持续时间规定的ISO分类办法。根据反应的发生频率、持续时间和严重程度,这些基本免疫毒性效应被确定为优先事项。表1说明了医疗器械材料中可能发现的主要免疫毒性反应,并平衡了在尽量减少复杂性的同时需要具有包容性的必要性。 以下术语表界定了表1所示的Immuno毒性效应,可在指南末尾所列“一般参考资料”中找到更多资料。
- 氢过敏性:对一个人(或 (a) 先前曾接触过,具有不利而非保护效果;有时被用作过敏的同义词。本指南仅包括I型(抗药性)反应,这些反应由IgE抗体进行调节,以及四型(延迟超敏度)反应,T淋巴细胞因最常见而受调试。I型反应也是最严重的反应 campus。第二类和三类反应涉及抗体(IgG或IgM,但不包括IgE)和补充,但相对少见 campus,医疗器械/材料也不太可能发生。
- 发光是正常组织对当地 急性发炎时间较短(天数),以中微子为主细胞渗透特征。相比之下,慢性炎症可以持续长达几个月或更长的时间,其特点是大象和淋巴细胞的渗透。 慢性发炎可能导致产生免疫性强粒瘤,并导致更严重的免疫后果,如自发免疫疾病。
- IMMUNOS 压力: 诱发适应性免疫反应(即抗体) 一个潜在后果是东道国防御减少导致的更频繁和更严重的感染。
- 一、不预定或不适当抗原特定或非 免疫刺激包括生物材料 investigationsa)意外免疫性(例如:抗体和/或细胞免疫对外国蛋白质的反应)和(b)与原生或原位混合的物质对抗原的免疫反应增强。
- AUITIMUNY: 免疫对FDA本身的选民(自主基因)的反应。 自动免疫反应,以 Controlds 或 T 淋巴细胞与主机组织或细胞抗原反应的自体或T 淋巴细胞反应为标志,可能导致(但不一定)导致慢性、衰弱、有时甚至危及生命的组织组织和器官伤害的自发免疫疾病。 在某些情况下,特定的自给原可能没有特征或未知。 慢性发炎和免疫刺激与较普遍公认的不良免疫效应一起列入表1;尽管炎症是正常伤口愈合过程的一部分,但慢性炎症,特别是长期或永久植 Control,需要评估,因为它可能导致骨骼、密片或假胶囊的植入的松绑,或其他严重效应。免疫活性刺激与高敏度分开列入,以明确说明其他强化免疫活动可能导致严重的临床后果。例子包括生物或其他材料的免疫力,或短期动物实验中可能不会造成不良症状的辅助活动,但引起人们关注的是长期植入或反复接触可能会导致敏化或自我免疫的注射材料。 就本表而言,医疗器械材料分为四类,范围广泛,足以包括大多数类型的器械材料。根据身体接触和持续时间及其产生指示的免疫毒性效应的潜力,将材料分配给箱内。搜索科学和医学文献是完成这些任务的主要依据。 还包括一个不属其他四类的“其他材料”选项。 例如,分子重量低的化学稳定剂、聚合物的交叉连接剂和降解产物。这些成分可能存在或以微量生产(例如:应该根据个案情况,评估其可能产生的不良免疫影响。这种方法与CDRH正在开发的系统毒性评价方法相一致,其标志是对器械中 Control用的材料进行化学定性,并评估这些成分对人类产生系统性影响的可能性。“其他材料”被归入大多数“接触物”和“过期”类别,因为如果没有数据证明缺乏免疫毒性,这些类别就不能排除在外。 表2 与可能具有的光照化学效应的闪光辐射影响有关联的离子辐射反应表 与可能具有的光照化学效应的离子辐射反应表 与光辐射效应的热光辐射反应有关的离子辐射反应表 1
NA = 不适用或不需要的 * 巴索菲克斯、欧洲生物和(或) 神经营养质** 建议不进行自动免疫常规测试(见案文)。 表2提供了与基准免疫毒性效应通常相关的一套应对措施。当表1表明一种或多种有害效应可能与器械材料有关时,表2用于重点说明可提供与这些效应相关的免疫毒性指示的检测类型。如表1所示,分类范围足够广泛,足以包括与免疫毒性效应相关的主要应对措施。表2中的答复被定为关键(C)或非关键(NC)。临界值表明,测试这些反应作为免疫毒性的迹象具有首要重要性。可能需要对非关键反应进行测试,以便进行适当的安全评价,例如,当关键试验是肯定的时。一般来说,即使观察结果没有作为正式试验议定书的一部分列入,免疫系统功能失调的任何迹象都应记录在案。应当考虑进行适当研究,以了解这些答复的依据。 表3 测试、指标、* 免疫反应功能包括:抗体对抗原和抗原外抗性鼠局部淋巴结试验* 鼠耳肿胀试验1和T1和T2) 细胞表面标记(助手和细胞毒性T-细胞) 细胞表面标记(助手和细胞毒性T-细胞)TNFα、IL-6、TGFβ)MH标记GRANULOCYTES *** 脱引式化学细胞、生物活性胺、肺炎细胞,NA NA 过敏性、皮肤疹、乌尔提卡、伊德马* 表示最常用的试验。一般来说,功能分析比 investigations可溶性调解人或小说家的测试更重要。 本指南结尾处的引用提供了详细的测试协议。 ** 一些人类自发性疾病的最佳模型(见指南结尾处的参考)。但是,建议不按材料/器械对自动免疫疾病进行例行检测。 *** 表3提供了可用于研究表2所列答复的具体测试类型的例子。这些选定的例子仅代表目前有大量的测试。功能分析为免疫系统活动提供了更直接的衡量标准,一般比对可溶解的调解人进行测试更重要,更重要的是,比书写更重要。随着新的和改进的技术的开发 Controlded,以及免疫反应的其他直接或间接标志得到验证并记录其(参照)值,清单可能会发生变化。还包括疾病症状的例子以及研究免疫反应的动物模型(主机抗药性试验)。 本表的目的是便利选择试验,而不是包罗万象,或作为制造商必须遵守的试验规程的处方。本指南文件结尾处关于“免疫毒性测试”的文献参考资料详细介绍了广泛使用和被认为有效的各种测试程序的选择和实施情况。有效的检验是已经证明能够提供准确、可复制的结果,真正表明所研究的影响的有效检验。 表3包括大量用于测量显示免疫毒性效应的变量变化的体外和体外程序。一个共同的要求是,确保研究设计有健全的统计基础,以便能够按照理想的统计意义水平(通常为p<0.05级)衡量测试和控制组之间的差异。此外,在所有研究中, 对照组应注意尽可能密切地模仿在接触途径/植入地点、剂量和持续时间方面的预期用途。 作为医疗器械全面安全评价 Controls的一部分,应利用临床预先免疫毒性测试的结果帮助评估材料的生物相容性。免疫毒性的重要迹象可能表明,免疫功能研究应纳入临床试验和上市后研究。 预计制造商将具有选择性,并使用适当、技术上有效和可(参照)的免疫毒性测试。试验应有助于评估与特定反应和有关的免疫毒性影响有关的免疫毒性活动,它们必须足够敏感和具体,以产生有效数据。在表3中,作为特定免疫反应指标最常用的试验标有星号(*)(例如,“人道主义反应”下的Immunoasssasa)。展示了其他其他有效试验,也可考虑采用。《指南》(免疫毒性测试)结尾处的参考资料详细介绍了实验规程,并分析和解释试验结果。 应当指出,这些表格将主要用于新材料,因为《流程图》应免除已经使用的绝大多数材料。可能需要对医疗器械中目前使用的材料进行测试,如果它们与身体接触的时间不同或更长,或如果预计接触的剂量比目前施用剂量大。 对生物物质作出特定免疫 Control反应的免疫性是一个重要考虑因素,因为它可能导致严重的不利影响。非人类蛋白质可能会 investigations. 诱导IgE抗体导致过敏反应(一型) 高敏反应。 乳胶蛋白就是一个例子。此外,分子重量低的化合物,例如: 制造乳胶手套时使用的化学加速器,可诱导T型细胞介质(四型)反应,导致接触性皮炎。对于可能导致过敏反应的材料,应考虑采用特定抗原IgE和四类(如豚鼠最大化试验)高敏度。 除了高度敏感反应外,生物物质还可能引起自免疫反应(即: 自动免疫反应可能导致病 investigations(即自免疫疾病 ) 。 人体免疫机能反应会影响人体的功能。例如,外国蛋白质 Controlm 可能诱导IgG或IgM抗体与人类蛋白交叉反应,并通过激活补充系统造成组织损伤。同样,生物物质(例如 investigationsgel或石油)作为副元物,可能会引起有害的自动免疫反应。 自动体(如ELISA)和自动反应T细胞(如:现有淋巴细胞扩散(淋巴细胞扩散),并开发了若干动物模型,研究某些人类自免疫疾病。然而,自体和自动反应的T淋巴细胞可能只是自动免疫反应的指标。即使可以在临床前测试中 investigations可证明自动免疫反应,但很难获得令人信服的证据表明生物物质造成动物自免疫疾病。因此,不建议对动物模型中的自发性免疫疾病进行例行检测。如果长期使用生物物质被 investigations.怀疑在人类中引起自免疫疾病,则动物的自免疫测试是有理由的。然而,预计这些案件极为罕见。自动免疫测试是FDA与免疫学家/免疫毒理学家进行讨论的另一个领域。 本指南结尾处的参考资料提供了有关这一专题的更多信息。 除了本指南以及G95-1,还有其他印刷和计算机化的信息来源,深入提供关于免疫毒性测试的教学和技术细节。 本指南结尾处载有一些有用的参考资料。重要细节包括关于测试敏感性、特性和(参照)价值的背景资料。基本议定书、关键变量、预期成果、时间因素、解决技术难题和主要文献参考。审评员可得到这一信息。 在CDRH和其他中心 investigations中与免疫学家和免疫毒理学家进行的咨询,也将为审查者提供关于免疫毒性测试和数据评估的有用信息。为加强沟通和提供技术专门知识,CDRH内联网主页(www.cdrh.fda.gov)上有“免疫毒理学专门知识资源”,使审查者能够接触全FDA范围内具有免疫毒理学广泛专门知识的个人。除此之外,FDA内部还有一个称为IMMONOTOX的经协调的讨论/会议能力,为讨论免疫/免疫毒理学方面的监管审查问题提供一个保密论坛。 所有这些资源都应由审查人员用于便利审评进程。 本指南就生物材料应考虑的免疫毒性测试类型提供指导。它不是为材料/器械制定测试要求的计划,没有规定应进行哪些测试或应遵守哪些协议。它也没有具体说明或限制可用于证明某一材料不具有免疫毒性的说法的资料来源,虽然应注意确保这种声称的依据以强有力的科学证据为依据,而不依赖没有适当参照权的专有数据。通过将灵活性纳入决策,指导依据可靠的判断来确定免疫毒性测试的必要性,以及有助于提供必要和充分数据以支持产品安全的适当测试。 “免疫学综合词典”(Cruse、JM和Lewis、RE、Eds) CRC出版社,Boca Raton(1995年)。 Benjani、E、Sunshine、G和Leskowitz,S:“免疫学:短期课程”,(第3版)Wiley-Liss公司,纽约(1996年)。 Janeway, Jr., CA and Travers, P:“免疫生物学:健康和疾病免疫系统”,(第三版),纽约,《当前生物学-加尔兰》(1997年)。 动物自发免疫性疾病玫瑰模型,NR:《人类免疫学手册》(Lefell、MS、Donenberg、AD和Rose、NR、Eds)CRC出版社,Boca Raton(1997年),第111-123页。 “自发性疾病模式:指南”(科亨、IR和Miller、A、Eds)学术出版社,纽约(1994年)。 《风湿病动物模型手册》(第一卷)(格林瓦尔德、亚美尼亚和钻石、匈牙利、埃德斯)CRC出版社,Boca Raton(1988年)。 以下参考资料提供了关于免疫毒性测试的信息,包括方法、应用和数据评价。虽然清单并不全面,但它确实提供了核心的教学背景和技术细节,审查者和制造商应当发现这些背景和技术细节有用。 原始条款的主要提法常常被包括在内。 “临床诊断免疫学:质量保证和标准化议定书”,(Nakamura、RM、Burek、Cl、Cook、L、Folds、JM和Sever、JL、Eds),Blackwell科学公司,Malden(1998年)。 “临床实验室免疫手册”(第五版)(罗斯、NR、de Mecario、EC、Folds、JD、Lane、HC和Nakamura、RM、Eds)ASM出版社,华盛顿(1997年)。 “实验性免疫毒理学”(Smialowicz、RJ和Holsapple、MP、Eds)CRC出版社,Boca Raton(1996年)。 “Immuno毒理学的方法”(布鲁森、GR、Dean、JH和Munson、AE、Eds)Wiley-Liss,纽约(1995年)。 “免疫学现行规程”(Coligan、JE、Kruisbeek、AM、Margulies、DH、Shevach、EM和Strober、R、Eds),格林出版协会和Wiley Interscience,纽约(1992年)。 定期补充新的或更新的方法。