高通量多重微生物/医学对策体外核酸诊断器械：行业与FDA工作人员指南

Highly Multiplexed Microbiological/Medical Countermeasure In Vitro Nucleic Acid Based Diagnostic Devices: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

发布日期：2014-08-27

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：体外诊断 / 伴随诊断 受试者：Laboratory Tests、IVDs (In Vitro Diagnostic Devices) 案卷号：FDA-2012-D-1057

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/highly-multiplexed-microbiologicalmedical-countermeasure-in-vitro-nucleic-acid-based-diagnostic-devices PDF：https://www.fda.gov/media/84491/download

INFO

本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

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官方文件全文

体外核循环酸基诊断器械中高多氧化微生物/医疗应对措施

FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对一个专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。

2. 背景 本文件建议进行研究,以确定高锰计量吸入器的性能特征。FDA认为,这些建议研究与特定器械可能需要的上市前通知(如510(k)或重新通知)有关。 制造商如果打算销售这种通用器械,除了任何其他适用要求外,必须满足下列条件: 符合联邦食品总监管,包括21 CFR 807 E分区所述的上市前通知要求,· 在销售该器械之前获得上市前许可或重新分类(《FD&C法》第510(k)节、513、515节;21 U.S.C.360(k)、360c、360e节)。 本文件旨在补充21 CFR 807.87(上市前通知所要求的信息)和FDA的其他资源,如在 e/Pre市场Submissions/Pre市场通知510k/default.htm上发现的“510(k)上市前通知”。 关于传统和简化510(k)内容和格式的指导意见,见题为“传统和传统510(k)形式”的指导意见,见以下文件:见 FDA 官网ucm084396.pdf>。 关于标准使用的信息见《FD&C法》(21 U.S.C.)第514(c)节。360d(c),以及FDA题为“确定实质性等同时使用标准”的指导意见,见 FDA 官网-uments/ucm073756.pdf。FDA建议,高多重检测器械s开发商利用本指南来了解FDA目前对这些器械的监管想法。
3. 范围 范围 本指南的范围包括基于核酸的器械,这些器械采用聚合酶链反应等技术,逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)、基于珠的液态阵列、微阵列、采用按顺序排列的方法,并通过一个共同的样本编制、目标或信号放大、所有方面歧视等共同过程,衡量个别目标,以及集体解释,同时报告。本指南的目的不是针对使用以核酸为基础的方法以外的检测机制的器械。该文件不适用于旨在检测血和血成分捐献者以及人体细胞和组织捐献者的器械,以及用于传染病的细胞和组织产品(HCT/P)。 本指南文件涉及与病人临床介绍和其他实验室试验一起用来帮助诊断病毒感染的多兆米/多细菌、寄生虫或真菌,并确定抗药性遗传标志的存在。 对于本指南所涉及的分析,阳性结果并不排除与其他病原体可能发生重叠的可能性,不得将负面结果作为诊断、治疗或临床管理决定的唯一依据。 这份指南详细介绍了FDA建议为支持二级预售器械而提交的数据类型。列入某些分析器可以将器械的分类提高到三级,我们鼓励申办者与FDA联系,以获得进一步指导。 1 此外,如果你计划寻求对检测不到20个生物/目标微生物学多维器械的许可或批准,请在进行任何临床或分析鉴定研究之前与FDA联系,讨论本指南中发现的建议是否适用。
4. 健康风险 与患者临床介绍和其他实验室测试一起用来帮助诊断感染的多兆米多发病对健康的潜在风险包括:器械未能按指示执行,导致结果不准确或缺乏结果,对结果的解释不正确。这些潜在风险可能导致不正确的临床管理决定。 假的正面结果可能导致对误诊疾病不必要或不适当的治疗,以及延误对实际感染的治疗,可能导致更严重的感染。此外,在公共卫生紧急情况下出现虚假的阳性结果,可能导致用于监测和预防的资源分配不当。虚假的负面结果或缺乏结果可能导致不能提供诊断和正确治疗,可能导致不必要的治疗,或对病人进行不正确的管理,以防止感染的传播。
5. 器械描述 您应在提交的510(k)文件中注明条例、产品编码和合法销售的参照器械。我们建议你加入一个表格 概述 参照器械或多个参照器械 和你的器械之间的异同 您应提供以下描述性信息,以充分描述您高度多重微生物/医疗对抗器械的特点。

A. 预期用途

预定用途应具体说明试验所探测和识别的病原体和适当情况下的抗药标记、分析方法的性质(如RNA、DNA、抗药性标记等)。或RNA和DNA)的试样类型,将标明测试的样本类型,以及

1 某些分析方法本身具有很高的风险,包括一些对权威地确定风险的理解不够充分,因此属于第三类。测试多个分析解析器的器械 将进行最高等级分析的分类 。

试验应使用该试验,以及试验所针对的特定人群。预定用途应说明试验是定性的还是定量的,是否检测分析物是推定的,以及任何具体的使用条件。 在您的 510 (k) 中,您应明确列入与您产品的预期用途有关的下列信息:· 贵器械设计用来检测的病原体的身份、遗传关系或其他公认的特性。

• 如果适用,器械结果如何用于诊断算法。 实验室查明和诊断感染可能需要采取额外措施。
• 如果根据目前的临床和流行病学筛查标准怀疑新病原体或新出现病原体的感染可能存在,应制定额外措施。

B. 测试方法

您应详细描述您的器械所使用的方法。 您应至少描述以下适用于您的器械的要素:试验平台(例如,多氧化RT-PCR、珠体阵列、重排序阵列、与核酸放大试验(NAATs)一起使用的质量光谱测量)。

• 选择具体目标序列和用于设计探测要素的方法的信息和理由。
• 样本收集(例如:擦拭、病毒文化媒介、积极的血液文化等)和处理方法。
• 样本矩阵(例如血液、截肢、凳子等)。
• 用于收集、稳定和集中样本的所有分析前方法和仪器。
• 检测到的病原体序列的具体特性(即:除了评估临床特性以证明目标序列的方法外,还采用的方法也只见于感兴趣的病原体)。
• 分析的限制因素(如饱和水平、最大周期数等)。
• 提供或建议使用的试剂成分及其在系统内的功能(例如缓冲剂、酶、荧光染色剂、荧光试剂、荧光试剂、寡甲二烯酸酯、聚苯乙烯、聚苯乙烯、聚苯酯、聚苯酯、聚苯乙烯、聚苯酯、聚苯乙烯、聚苯酯、聚苯其他信号/试剂等)。
• 试剂或器械材料产生特定和非特定干扰效应的可能性。
• 内部控制及其在系统内具体职能的说明。
• 向用户建议或提供的外部控制。
• 使用器械所固有的仪器,包括系统内部件及其功能。
• 从原始数据到所报告的结果的信号分析和解释(例如原始信号是如何被处理和转换成可使用的结果的)。这将包括充分的软件控制,以查明和处理数据集中的明显问题。它还将酌情包括背景调整和正常化。
• 说明、照片,以及现有非标准器械或方法的详细说明。
• 附有风险分析和可追踪矩阵的设计投入和产出。 在适用情况下,您应说明您的器械的特性如何处理或减轻与高多路多· 防止多轴试验的交叉污染,其中将许多探测器列入该器械。
• 检测特征(例如探测器、阵列捕获寡头)的正确位置和识别。
• 由于标本的污染或结转而使虚假的肯定结果降到最低。
• 如何发现目标生物体内因变异而出现的变异。
• 用于探测和/或纠正由于抗原漂移造成的器械性能长期漂移的流程控制。

C. 辅助试剂

辅助试剂是指HMDs制造商在器械标签中指定为“所需但未提供”的试剂,以便按其使用说明中所述进行化验,并达到在标签标签中所称的试验性能。为本文件的目的,具体辅助试剂是指您用目录或产品编号具体说明的试剂,或其他特定指定,对于您的器械实现其标签性能特性所必需的器械。例如,如果您的器械标签指定使用特定的试剂品牌(例如,`Brand X或其他放大酶,经证明是等效的 ' ,使用任何其他DNA放大酶,可能会改变你器械的性能特征,使其与标签中报告的性能特征不同,DNA放大酶或显示相当于 为本文件的目的,Brand X DNA放大酶是值得关注的辅助试剂。 2 相反 如果你的器械需要95%的乙醇任何种类的95%乙醇 都会允许你的器械 达到你标签中的性能特征,那么95%的乙醇不是用于本文件目的的辅助试剂。

2 即使你确定在你的试验中可以使用一个或多个替代辅助试剂,但每一个被点名的替代物仍可能是辅助试剂。如果您不确定指南的这一方面是否适用于器械,我们建议你与体外诊断和放射健康办公室微生物器械司协商。

如果器械使用说明中指定一个或多个特定辅助试剂,包括您将如何确保根据您的指示使用您的器械和这些具体的辅助试剂进行测试的结果的信息,将符合在你的上市前提交文件中确定的性能。您的计划可包括应用质量管理体系方法、产品标签和其他措施。 制造商应处理下文详述的要素。FDA将评估你的计划是否有助于减轻该器械带来的风险,以合理保证该器械的安全性和有效性,并确定其实质性等同。

1. 您应在您的 510 (k) 中包括一项风险评估,涉及特定 辅助试剂,包括与试剂质量和可变性管理相关的风险,与具体辅助试剂直接提供的使用说明与由你提供的器械之间不一致的风险,以及可能带来使用你的器械获得不正确结果的风险的任何其他问题。
2. 利用风险评估作为适用性的依据,请在 510(k) 您打算如何通过对辅助试剂实施任何必要的控制来减少风险。用户标签,以确保适当使用辅助试剂。

• 评估用户遵守关于特定辅助试剂的标签指示情况的计划。
• 在发生涉及特定辅助试剂的问题时,如影响高棉管的性能,则提醒用户的计划。
• 具体辅助试剂的材料规格。
• 识别试剂批量,以便适当发挥器械的性能。
• 稳定测试。
• 处理申诉。
• 纠正和预防行动。
• 为确保安全有效地使用你的试验以及命名的辅助试剂,必须处理的任何其他问题,根据您的器械使用指令 。 此外,您应提供测试数据,以确定您提供或推荐的质量控制是否足以检测特定辅助试剂的性能或稳定性问题。 如果对特定辅助试剂的识别、使用或控制有疑问,请与体外诊断和放射健康办公室微生物器械司联系,征求咨询意见。

D. 控制控制

控制工作的执行情况应充分监测在系统工作流程的关键步骤出现问题时发生的问题,以尽量减少因系统差异/故障而出现虚假结果的风险。

有关质量控制和校准,请描述以下内容:· 包含或推荐系统的各种控制的性质和功能。这些控制应使用户能够确定所有步骤和批评反应是否在没有污染或非特定干扰的情况下进行得当。

• (相对的或绝对的)价值分配方法,以及酌情验证控制和校准材料的方法。

• 可用于检测仪器未达到规定规格的控制参数。 一般而言,应在分析和临床研究期间进行外部积极和消极控制,因为这些控制对于监测整个测试过程的持续性能是必要的。理想的情况是,您应该包含对器械覆盖的每个分析器的外部控制。然而,由于这些器械检测到的大量分析器,轮流控制办法可被视为适当办法,据此,在整个评价过程中设计和使用一个有代表性的控制有机体小组(在试验菜单中反映生物体)。 我们建议,在设计对你的器械的具体控制,包括选择/设计控制小组成员时,与FDA协商。控制措施应提供有关(1) 样本质量、(2) 试剂质量和(3) 工艺质量的信息。我们普遍建议你列入下列类型的监管:孔隙或无板块控制包含缓冲或试样运输介质,以及除核酸以外的所有检测部件。这种控制用于排除目标核酸污染或放大反应中增加的背景污染。负控件应以合理频率运行(#每轮、每天)由实验室根据国家和地方关于控制污染的建议确定。 负试样控制包含非目标核酸。它揭示了非特定检测,并指出,没有目标序列,就不会获得信号。可接受的负面标本控制材料的例子可包括:

• 未感染者的病人样本,经过测试排除了高多重检测器械检测到的任何病原体 含有非目标有机体的样本 代用负控制(例如:二. 正面控制 阳性控制旨在模仿病人样本,含有目标核酸,用于控制整个检测过程,包括核酸提取,积极控制作为单独的检测结果,与病人样本同时进行。对于临床和分析研究,在评价期间,至少应每天或每批一次进行一次正面和负面外部控制。阳性控制可以是较大的分析菜单的一个子集,可以通过预定的时间表旋转。如果单一种使用/测试带有内部控制,可能需要在每次新的批量中进行定期的外部控制测试,同时考虑到州和地方的建议。 可接受的外部积极分析控制的一些实例包括:疫苗或原生疫苗菌株,包括适当的病毒或细菌; 低致病病毒或细菌; 活性病毒或细菌; 包装的RNA/DNA, 含有目标序列; 放大/检测的积极控制; 放大/检测的积极控制,可包括在质量检测检测限度附近净化的目标核酸。当获得负面结果时,它控制器械和反应部件的完整性。 内部控制是一种非目标核酸序列,与目标核酸同时提取和加固。它控制试剂的完整性、器械功能以及试样中是否有抑制剂。可接受的内部监管材料的例子包括:与样本和基底一起提取的人体核酸,扩大人体内务基因(如RNaseP、B-actin)。 或者,内部控制可以是包装的非目标序列,在任何分析前步骤之前添加到每个临床样本中,并与临床目标同时进行分析。这种控制是否适当取决于检验的设计,并应根据FDA的投入加以确定。

E. 解释试验结果/报告

在您的 510 (k) 中, 您应该描述如何确定正、 负或无效的结果, 以及如何解释这些结果 。开发者应标明分析的所有产出的截止值。

• 特别是,您应该提供截断值,以界定分析的负面结果。如果分析结果只有两个产出结果(负/正),则这一截断也确定了分析的阳性结果。
• 如果你的口译结果涉及重新测试,你应该提供(1) 建议是否应该从同样的核酸制剂中重复进行再测试,新的提取物,或是否应获得和测试新的病人样本,(2) 将初步结果与重新测试后的结果结合起来,确定最终结果的算法(注意在评估实验临床表现的关键临床研究之前应制定这一算法)。
• 如果分析结果无效,您应该描述如何定义无效结果。 如果内部控制是确定无效结果的一部分,您应提供对每种可能的组合控制结果的解释,以便界定无效结果。您应就如何对任何无效结果采取后续行动提出建议(即结果是否应报告为无效还是建议重新测试)。如果建议重新测试,您应提供与重新测试不确定结果相似的信息(即:是否应当从同样的核酸制剂、新的提取物或新的病人样本中重复进行再测试)。

6. 性能特点 在您的 510 (k) 中, 您应该详细描述您用来评估以下所列各种性能特征的研究设计 。 如果产品标签要求使用特定的辅助试剂为支持您 510 (k) 提交的上市前性能测试应使用您指南中用作参考的具体辅助试剂。你通过上市前测试确定的性能要求,应反映在21 CFR 809.10(b)下的标签中,应该基于您在标签中描述的特定测试配置, 包括分析前的所有步骤 。 此外,如果产品标签表明使用了多种器械(即PCR机器)和/或提取方法,为支持您 510(k) 提交 的 上市前 性能 测试 , 应当 使用 您 指示 中 具体 规定 的所有 器械 或 提取 方法 。 你通过上市前测试 确定的标签的性能要求 应该基于你在标签中描述的具体测试配置包括分析前的所有步骤。 对试验性能的评价应包括对分析和临床研究期间的适当控制。这包括制造商建议的任何内部化验控制以及适当的外部监管,但不一定提供化验结果,以及分析和临床研究期间如何测试它们。

A. 分析前因素

分析前因素的考虑对高棉多棉多夫多。在510(k)中,你应该明确解决以下与分析前因素有关的问题。 i. 样本收集和处理您应具体说明您要用于检测的样本类型。 适当的样本类型取决于各种因素,包括感染地点和要检测到的病原体核酸。具体地说,应在疾病临床发展的适当时间从适当的解剖地点或来源收集临床样本。适当的标本类型将因试验板而异。我们建议申办者与FDA协商,以确定哪些标本被认为适合预定的试验板,以及某些标本类型是否可视为相等,从而可以合并。 提取目标质量和数量可能受到诸如标本来源、收集方法、处理(例如运输、储存时间、温度)等多种因素的影响。您在 510 (k) 中提供的测试结果应验证以下内容:

1. 该系统为所有人提供充足和适当的核酸 通过你的检测到的解析物(即细菌、病毒、真菌、寄生虫或试验中包括的其中任何组合的DNA/RNA)。
2. 该器械在各种器械下均保持可接受性能 产品标签中所称的标本处理条件。 应明确说明所有标本稳定性参数的接受标准,并说明其理由。 应使用所有适用的州和联邦生物安全准则收集和处理病原体识别的样本。关于处理样品的标准预防措施,请参阅临床和实验室标准研究所(CLSI)相关文件的最新版本。与新鲜相比,冷冻样品的敏感度会改变。在开发你的测试时,我们建议你考虑并评估,这是否关系到特定多重体小组检测到的任何病原体(即它们不应被冻结和解冻)。您应评估储存温度和反复冻结/冻断循环对核酸产量的影响及其对实验性能的影响。在确定检测(LoD)限值时,可考虑对新鲜样品与冷冻样品进行评估,以便及早表明

3 1999年微生物和生物医学实验室的生物安全,Richmond、J.Y.和McKinney,R.W.编辑。 HHS出版物编号(CDC)93-8395;CLSI:保护实验室工人免受血液、身体液体和组织传染的传染病,CLSI文件M29-A。Wayne, PA: 临床和实验室标准研究所,1997年。

与新鲜样本相比 被冻结的样本的性能分析所测试的冻冻土条件应反映临床环境中遇到的实际条件和用于为可用于未来分析的被冻档案样本确定注册标准的病原体。 如果发现与LoD存在重大差异,则有必要开展进一步的研究,产品标签将表明仅使用新鲜、解冻的试样。 如果开发商仍然想继续使用冻结的标本然后,还应确定冷冻样品的性能,为此应进行一项研究,由总共60个经新鲜和冷冻检验的阳性临床样品组成。在某些情况下,也可考虑将精心设计的模拟标本,将培养的生物体注入个别的负标本。然而,在进行研究之前,建议FDA对这一做法提出反馈意见,正面标本应代表测试小组的组成。如果新试样和冷冻试样不相等,那么开发者应确保所有研究都与处理得当的试样进行。 三、不同的提取方法可能产生数量和质量不同的核酸,因此提取方法对成功的结果至关重要。净化可能具有挑战性,因为在人类基因组DNA、正常植物、植物和植物的背景中,生物标本可能含有低病原体特征序列。此外,根据器械所检测到的生物的物理化学性质,解析条件可能有所不同。 基于这些原因,您应评估自己选择的提取方法对检测结果的效果,以及检测结果的预期用途的令人满意的核酸数量和质量。此外,您应使用您推荐用于分析的整个分析前过程(包括提取程序)评估您的临床性能特征。如果推荐多种采掘方法与你的实验一起使用,你应展示采掘质量和效率,以及你用每种提取方法分析的分析和临床表现。具体地说,您应该证明器械使用的每一分析前方法的LoD和重复性。 您可以将抽取方法变量与每个场地性能变量结合起来。例如,如果推荐三种不同的抽取方法,您可以在三个测试点中,通过评价三种提取方法中的一种,设计一种重复性研究:A号站点1,B号站点2和C号站点3。 然而,如果这三个地点的研究显示,在统计或临床上,在实验性能方面存在显著差异,(b) 应在三个研究地点(例如,第一站点的提取方法A、B和C)测试每一种提取方法,2 开采方法A、B和C,以及3号地点的开采方法A、B和C)。 除了对检测和重复性的分析限制外,在临床研究期间至少应在一个临床地点使用每一种提取方法,以便:

如果扩大的再生测试的结果表明采掘方法的效率有显著差异,(采用不同核酸提取方法)每个临床试验场的数据不被视为等同数据,不应合并,因此,为了支持所称的提取方法,可能需要增加可能的临床样本。 应提出建议,确保标出不同标本类型的标本是否充分,并注明标注的标本。例如,可以利用内部监管来评估核酸的质量,这种监管可以确定核酸的存在、质量或存在和质量。更多信息,请与体外诊断和放射健康办公室微生物器械司协商。 四、如果使用或建议使用自动系统进行核酸抽取,在使用器械之前进行核酸抽取,您应检查潜在的井与井之间的交叉污染,作为抽取仪器性能测试的一部分。您应在您的 510 (k) 中为自动提取系统提供软件风险分析。对抽取过程的鉴定研究可以设计成一种模式,即一个在预期的最高临床水平上浓度的含有核酸的试样被阴性环绕在四面。结果应表明,不会发生健康到健康之间的交叉污染。 五. 性能研究质量控制 对实验性性能的评价应包括对分析和临床研究期间的适当控制。其结果还应包括用你的分析结果提供的任何积极和消极控制,以及建议但不一定提供的适当外部控制。如果在整个评价过程中采用轮流控制办法,则应为每个控制小组成员提供结果。

B. 分析性能

以下是分析性能特征,您应在510(k)中为化验证明。 一、LoD为某一特定目标检测提供了分析灵敏度的测量标准,被界定为可与在95%的试样复制中不断检测到的负试样相比可区别的目标最低浓度。 正确确定数据源至关重要,因为许多分析性验证研究以及重复性分析所包含的水平,以此目标浓度为基础。

有必要为分析菜单和每一样本类型所列每个目标确定LoD值。为此,可将经校准的目标材料稀释成负(未感染)临床矩阵。目标材料应当用孤立的培养材料制成,并且可以使用可接受的分子方法或非分子方法进行校准,以目标量化,并以聚居形成单位/元件组成单位(CFU/PFU)和基因组等同/毫升表示。在某些情况下,经FDA审查和同意,使用、克隆、或化学合成基因组DNA和/或RNA记录誊本,如果目标无法培养的话。初步评估可个别进行,然后利用多个目标组合进行多次复制,以证实。一种办法是利用适当的集合负标本矩阵作为稀释剂,包括每稀释三到五种复制品,编制序列稀释物,以确定初步范围。 在初步LOD范围确定后,初步LOD通过使用至少20个独立标本表明95%的检测率得到确认。 或者,申办者不妨将初步估计和最终确认LOD的指标集中起来。采取这一方法时可以有一项理解,即开发商为列入评价人才库的目标数目提供理由。必须指出,汇集多个目标可能对土地协议产生负面影响;因此,开发商提供的理由应说明采取了什么步骤确保研究获得的实验室数据准确。如果研究设计得当,也可以使用普尔比斯分析法来确定LOD。 此外,还应提供一项分析,确认使用至少50个负单临床样本确定零的空基限制。 二、分析反应( 包容性) 您应证明分析反应, 以说明多重路测量小组 所包括的病原体之间潜在的基因变异。您应收集数据,以评价具有临床相关性的微生物,这些微生物代表时间、地理、地理、环境每个声称目标在或接近特定LoD或截断值时,都存在植物多样性和植物多样性。确定包容性的方法应当既使用经过所有分析前步骤的完整培养的生物体,又使用所有分析前步骤的完整培养生物体,以及预先提取和界定的核酸,以大大增强传统的实验室测试。预先提取的核酸目标材料应当用孤立的培养材料制成,并采用可接受的分子方法加以校准,并以CFU/PFU和基因组等同/毫升表示。 评价应使用专门设计包括不同菌株、实验室隔离物、血清类型以及与标本类型有关的其他密切相关的亚种的面板。 必须指出,包容性小组的设计应包括一套多样和与临床有关的样本。为确保本分析使用最高质量的材料,应确认原库存的身份和底线。如果你的检测检测 和识别Salmonella进入,我们建议你证明 检测仪能检测到所有经常报告的血清型 测试或接近特定LOD或截断值

当由于难以获得足够的病原体样本而难以代表足够的多样性并表明检测结果时,如果菌株供应有限,可以通过对目标序列进行硅分析来扩大实验室测试。在硅分析中,应包含与临床有关的有机体,并代表每个申报目标时间、地理和植物遗传多样性。在这些情况下,将采用硅法指导将病原体纳入传统和硅分析。例如,使用硅分析法指导实验室测试的方法可以一致身份为基础。采用这种办法,将从目标区域身份越来越少的群体中挑选具有代表性的生物体,以便进一步进行实验室测试。我们建议申办者为列入选定的菌株提供明确的理由,这些菌株是用来评估包容性的衡量标准,并明确说明评价的每种病原体在具体区域所涉利益区域的一致情况。 三. 分析特性:你应确定所检测到的所有病原体的HMD的分析特性。评价工作应采用与预先提取的核酸电池板相结合的方法,并对整个系统进行分析,通过放大和探测从核酸提取中提取。一般而言,你应当评估标本中发现的物质的干扰以及标本中存在的其他微生物的干扰潜力。在某些情况下(即无法获得足够数量的稀有生物),在与FDA协商后,对具体目标使用预抽出核酸的综合办法可能是适当的。一般而言,你应当评价试样中发现的物质的干扰以及试样中存在的其他微生物的干扰潜力。 你应该证明你的实验 可以在有相关干扰分子在场的情况下 特别检测目标生物体这些研究应包括其他生物、同系序列和具有高背景人类DNA的精心设计的标本。以下各节介绍你为评估贵重多维器械的潜在干扰而应进行的具体类型的干扰研究。临床和实验室标准研究所文件EP7-A2、临床化学干涉测试;核准的准则;2005年,提供关于如何设计干扰研究的补充信息。 ( CSO) 干扰物质 我们建议你利用与医学有关的干扰物质浓度进行全面的干扰研究,以评估可能影响试验结果的潜在抑制效应。可能干扰试验的物质包括可能预先存在于试样中的物质,以及在试样收集和准备试样时可能采用的物质。干扰物质的类型将具体针对特定样本。我们建议你测试每个干扰物质对在实验室或实验室的小型有代表性的生物组的影响。

截断和对负试样的影响。例如 CLSI 代表小组可以由每种生物类型(Gram(+)、Gram(-)、真菌、酵母、寄生虫、RNA和DNA病毒等)的预定数目组成。除了分析带有内生潜在干扰物质水平的加压标本外,净化的干扰剂还将被刺入个别的负试样,以便在存在高水平的潜在干扰物质时评价对器械的影响。最后集中应接近最坏情况的水平,并应通过文献分析或FDA的反馈来说明理由。 应把具有代表性的有机体挤压成负面临床样本,这些样本是个别的或集合的,或模拟的负临床试样(使用适当的试样背景),剂量为接触量2-3倍,同时可能干扰物质正在试验。这一分析应采用分析前的所有步骤,评价矩阵变异和抑制性物质对性能的影响。具有独特的分析前处理步骤的器械,单独或并入一个单位化的消耗品,可能涉及更深入的分析,可能包括更多的研究,以确保消除潜在的干扰。鼓励申办者在这些情况下获得FDA的反馈。 应对潜在干扰物进行评估,这些干扰物是指在临床样本中高水平上可以遇到的内生物质,并酌情包括指定的标本类型中常见处方或非处方临床相关药物及其代谢物。在采集样本之前或期间可引入样本的外生物质,包括药物、治疗、研究中还应包括治疗与特定感染有关的症状或治疗这些症状的专题应用。由于喷射实验不一定是活体情景的精确模型,诸如评估临床研究中包括的病人所接受的药物的影响等可能需要酌情加以考虑。 ( CSO) 其他微生物的干扰;我们 CSO建议你对一个具有代表性的、由完好无损有机体组成的试验板进行评价,该试验板的2-3倍是热量,其中含有预期将存在于将进行试验取样的解剖场址中的干扰微生物,或已知通常造成类似症状的症状,如试验器械上的化验板。CLSI 潜在干扰性微生物应在临床相关范围的高端急剧上升,以便确定试验所能够公差的非目标微生物的最大数量,而当目标生物是剂量的2-3倍时,不造成干扰或不利地影响试验结果。 (c) 分析分析组的竞争性干扰,你应评估所有已知与临床有关的合并感染的影响。您为这些研究考虑的选择应该基于 共同-

已知或广泛感染。通过文献监测、已知发生的病原体组合或FDA的反馈,应有理由选择将列入本研究的目标。 如果预计目标/分析结果会达到高水平,那么发现另一个低水平目标可能会受到损害。为了评估情况是否如此,我们建议你评价对一个目标竞争性干扰 洛氏浓度或截断浓度 以及另一个目标高度浓度,以及LoD或截断值的目标。这项工作可以在评估结果或禁产期间进行,或者作为重复性或干扰研究的一部分进行。 ( CLSI (d) 在对物理互动的硅分析中,你应提供硅评价,以证明由于各种寡核糖核酸(包括所有初级剂)之间的二级结构/约束性(包括所有初级剂)而导致内部竞争不足。多重分析中包含的探测器、链接器和放大目标。您应提供数据,证明任何负面的约束性互动不会对性能以及分析使用的所有评价参数产生负面影响。任何潜在的负面互动都应有理由列入分析菜单以及任何相关的后续验证数据。 以下各节介绍特定类型的跨反应研究,以便在没有目标生物的情况下评估潜在的交叉反应。 应设计微生物综合面板,并包括以下信息:

• Fifth 提取核酸(即回收的核酸(NA)数量)的质量评估参数,(OD) 260/280比率等)
• 确定提取核酸从乳头转化为基因组等同物或复制号。

1. 与小组内其他生物体的交叉反应 CLSI 上文第6B.二节讨论了为确定该特定病原体的抗反应(包容性)而由多面体小组检测的每个目标试样。您也应使用类似的样本类型来评估(并排除)在高倍数分析中代表的解析物之间的交叉反应性。CLSI “本分析中使用的跨反应水平应达到预期的最高临床水平,并且可以使用细菌和病毒的培养储存(106 CFU/ml或更高,细菌为106 CFU/ml或更高,而105 pfu/ml或更高)。 在某些情况下,经FDA审查和同意,使用、克隆、或化学合成基因组DNA和/或RNA记录誊本,如果目标无法培养的话。

2. 与不属于分析范围的病原体或目标交叉反应 确定高多重检测器械交叉反应与病原体以外的分析器是否旨在测量,我们 CSO建议评估一个全面的微生物小组,以包括所有密切相关的生物以及其它病原体和微生物,这些病原体和微生物可能出现在类似的标本中,或已知通常造成与试验菜单中列出的症状相似的症状。重要的是要考虑具有合理可能性的、每一类型样本的样本收集地点存在的分析材料。 我们 CSO建议,为了进行这项分析,应测试临床上遇到的最高水平的病毒和细菌(细菌106 cufu/ml或更高,病毒105 pfu/ml或更高)。一般而言,细菌和病毒储存是使用传统方法培养和固定的;但是,用于高多轴器械的目的和拟使用的面板的扩大规模,使用已使用分子方法校准的培养型库存是适当的。从 CSO-苯丙胺经过校准的储存中,可以制成高纯度和合格核酸的配制,并用来评价上述试验水平的交叉反应性。我们理解,某些微生物可能无法达到这一目的。 如果能够达到,我们建议与FDA协商。 在采用一个评价跨反应活动的集合目标方法时,可以有一项理解,即开发商为评价集合中包含的目标数目提供理由。必须指出,由于核酸超负荷过量,汇集多个目标可能掩盖交叉反应事件;因此,开发商提供的理由应表明采取了何种步骤避免这一潜在问题。如果采用合理的集合办法,则应进一步将所有交叉反应集合作为个别反应加以分析,以确定交叉反应微生物。 四. 截断点. 您应清楚界定最初如何确定每个目标/分析的截断点以及如何验证。应使用适当的统计方法确定截止日期。例如 CSO为了支持确定的截断, 申办者可以提供结果的分布、95和99百分位数、阳性结果的百分率等等。选择适当的截断点,可以依据基于接收人的敏感度和具体度的相关程度来说明理由。 以临床样本对试验研究的操作曲线分析(关于ROC分析的详情)CLSI 见CLSI文件EP24-A2,“利用接收器操作特征(ROC)图案对实验室测试的诊断准确性进行评估;第二版;2012年”。候选人多路转换器械使用预先确定的截断点的性能,应在与确定预定用途相一致的独立研究中验证。 五 CLSI 精确度(可重复性/重复性) 您应提供数据,证明您的系统的精确度(即可重复性和重复性)。CLSI文件,EP05-A2

CLSI 量化计量方法的精确性能;经核准的准则第二版;2004年;EP12-A2, 评估定性测试性能用户协议;核准的准则第二版:2008年,包括可能有助于制定试验性设计、计算和确定性能声称的格式的准则。 我们建议你使用由每种生物类型的预定编号(Gram(+)、Gram(-)、真菌、RNA 和DNA病毒等),其分析浓度范围涵盖您检测的检测范围。应当查明精确研究中所有可变性的来源。现场到现场的重复性研究应包括对每种病原体的主要变异来源的评价,如下文所述。 在您 510(k) 中的研究设计说明中,您应指明哪些因素(例如仪器校准、试剂批量、(a) 数据(以及操作员)保持不变,在评价期间各不相同,说明用于评价数据的计算和统计分析。 质量测试您应使用适当的统计方法估算精确研究中考虑的所有因素的总体差异和差异。对于具有基本数值输出的质量测试,往往通过对差异的分析,对每种变化源进行精确度的成分测量。对于精确研究中的每样样本,您应提供差异成分(标准偏差和百分比变化系数)的平均值,分别针对每个地点和所有地点合并计算。 对于非生物威胁病原体,将采用多地点方法评估重复性。预定用户将在对预定使用环境进行分析时采取分析前的所有步骤。由于这些类型的器械的目标数目增加,并非所有病原体都将列入重复性研究。 病原体代表小组可用于减少研究的总体规模,同时收集足够的资料,以确定该器械的重复性。小组应由从多式菜单中挑选出来的有代表性的生物组成,在进行评价之前应通过FDA的反馈达成一致意见。 代表小组应按以下界定的浓度进行测试,并可汇集在一起。自然培养的生物体应加进负临床样本矩阵,包括所有分析前步骤,以评估该器械的重复性。

• 负临床矩阵表 -- -- 如果没有负矩阵表,申办者应就人工矩阵的使用与FDA协商。需要进行矩阵等效研究,以支持使用人工矩阵,可能并非在所有情况下都合适。
• LoD(或C95,正(超过截止),大约95%的时间) - 培养的生物体应被挤压成确定水平的底部基质。
• 2.3倍于 LoD (C100, 100%为正值)- 培养生物体应加到负矩阵,为LOD水平的2-3倍。必须澄清的是,超过剂量2至3倍的试验水平不适合对重复性评价的这一部分。 应明确查明维持不变的因素,并标明所有计算和统计分析。应评估下列变量,并将其纳入研究设计:精确测试所用的试样从试验场的临床试样(如鼻腔镜)中处理,使用测试标签中您计划推荐的程序 。
• 文书间精确度
• 现场到现场和操作员到操作员的精确度:包括三个或三个以上地点(至少两个外部地点和一个内部地点),每个地点有多个操作员。操作员在教育和经验方面应反映分析的潜在用户。您应只提供与在销售测试后培训使用者相同的培训。
• 至少有5天非连续时间,以覆盖器械上精密试验板的日常变异。
• 每天至少运行两次(除非化验设计排除每天多运行一次),建议每位小组成员每运行两次复制一次,以评估运行期间的部件,以及您在再复制研究中的运行内和日内不精确情况。
• 抽签精确度:包括对多种产品批量的评价(例如,多批检测试剂和辅助试剂、多批RT-PCR的开源器和探测器,多个珠或数组)和多个仪器。
• 每个分析层次(不论汇集情况如何)应总共收集90个数据点。(即,一个分析试验水平x两个操作者乘3个复制/操作者乘3个复制/操作者乘5天试验乘3个试验地点=90个数据点/分析试验水平) 对于生物威胁病原体,由于处理限制,应使用单一地点评估实验室内的精确度。应当作出安排,确认有能力进行适当研究的合格机构可重新进行这种研究。 对所有生物威胁目标应采用上述相同的试验水平进行这种评价。应在单一地点进行测试,使用多个操作员和仪器评估操作员之间、运行时间和天数之间的重复性。 六. 结转研究和交叉污染研究(用于多物种化验和需要仪器的器械)您应该证明您的器械不会发生结转和交叉污染。对于多重分析,宜使用一个或多个具有代表性的解析器评估污染风险。应采用基于风险的办法,说明根据工作流程所有方面的组合选择分析和实验设计的理由,包括预处理和运行安装。

用于各项研究,以证明系统设计是否可靠。如果对样品和(或)试剂进行大量人工操作,研究中应包括多个操作员。应根据检测特定缺陷率所涉功率,提供样本大小的证明理由。测试的目标水平应反映与所涉分析物有关的预期临床负荷范围的上端,并应包括包括一个测试模式,其中包括用于评价潜在结转量的负试样。 七. 稳定研究:你应描述你的研究设计,以确定试剂和仪器的实时稳定性,如果适用,描述压力测试条件和结果。您应该描述每份研究的接受标准值和选择标准的方法。

C. 仪器和软件

临床多氧化物测试系统的仪器由21 CFR 862.2570规范。 题为“第二类特殊控制指南文件:临床多重测试系统仪器 " ,见: 见 FDA 官网UCM071061.pdf。如果多重检测在Clinical Multiplex测试系统中使用仪器,并获得FDA的许可,Clinical Multiplex系统的仪表将清除,以便与器械中包含的实验一起使用。既可以(1) 试验的发起者在1 510(k)范围内提交临床多重检测系统试验和仪器的资料,也可以(2) 仪器制造商同时单独提交510(k) 份临床多重检测系统仪器的单独文件,供临床多重检测系统仪器使用。文书清除工作所需资料的数量取决于文书是否先前已经为类似用途的预定用途清除了地雷,以及是否对软件进行了修改以适应新的分析。

如果您的系统包括软件,您应当提交按关注程度分列的详细软件信息。更多信息见“医疗器械中含有软件预先提交材料内容指南”的文件,可查阅: @0\ m089543.htm。您应在减轻危害之前确定关注程度。 这种体外诊断器械通常被视为一种中等程度的关切,因为软件缺陷可能间接影响病人,并可能由于信息不准确而造成伤害。 对于使用专有数据库来确定其器械产生的信号结果的任何器械,我们建议,确定参考数据库准确性的质量标准以及确定方法的质量标准,数据库的维护和更新应列入你的提交。

下面是额外的参考资料,帮助您根据符合FDA条例的良好的软件使用周期做法开发和维护您的器械。

• 题为“软件验证的一般原则”的指导意见见于 % ents/ucm085281.htm □ 题为“医疗器械使用现成软件指南”的指导意见见于 % 1 % uidanceDocuments/ucm07377
• 题为“医疗器械中含软件预先提交材料内容指南”的指南载于“0 % uments/ ucm089543.htm § 21 CFR 820.30 C分节-质量管理体系法规的设计控制”。
• ISO 14971-1;医疗器械 -- -- 风险管理 -- -- 第1部分:风险分析的应用。
• AAMI SW68:2001;医疗器械软件-软件生命周期流程。” ANSI/AAMI/IEC 62304:2006 -- -- 医疗器械软件 -- -- 软件生命周期过程和临床性能研究i。应通过一项将两部分分开的研究,对高度多轴器械进行临床鉴定。临床评价将通过对至少1 500名登记携带显示该器械的感染征兆和症状的患者进行预期研究,以确定其特异性(或负百分比协议),采用随机评价,对每种分析方法采用具体数目的参照方法测量,研究规模见6.D.三。每种分析方法的灵敏度(或肯定百分比协议),都可以使用明确界定的追溯性存档样本进行评估。开发者应详细说明如何收集和整理回溯式标本。标本特征鉴定(包括用于确定活性的方法)和标本存档时的储存条件。 应讨论追溯性标本中可能存在的所有偏差,关键是选择最高质量的存档标本,供本部分研究使用。 第6D.三节讨论了研究每一部分的标本数量。 应对你的器械进行临床评估,应使用预定用途病人群的样本。应使用显示该器械的有感染迹象和症状的病人的样本,评估多重化验菜单所列声称的标本类型和生物体的性能。未来的或存档的临床样本或档案的临床样本应该从不同地理位置的临床地点收集,这些地点代表 美国的人口统计:如果美国没有积极的临床样本,那么美国境外的样本就有必要使用。然而,在将这些标本纳入FDA

在局部爆发的特例中,FDA也可考虑设立一个单一的地理收集地点。 对临床样品和受试者器械的评价,包括预期收集的和存档的样品,应使用至少三个试验场进行(一个试验场可以是内部试验场),至少有两个试验场位于美国。 试验场可以独立于收集场之外。 未来标本以及存档的阳性标本应随机分发给试验地点。可在单一的参照点进行内存测试。比较方法应采用经FDA清理或核准的器械(如果有的话),并建议使用经适当清理或核准的多路器械。当FDA没有经清理或核准的器械时,采用综合参考方法(例如,可以使用两种经过充分验证的放大分析,然后是双向测序)。第6.D.二节载有关于以PCR为基础的检验和测序标准的最低验证步骤的资料,也可与FDA联系获得。 对于临床评价中使用的所有样本(前景和回顾),应收集所有现有的相关临床和实验室信息,包括收集和测试日期和时间(如果有的话)。所收集的最低临床信息应为患者年龄(显示数据代表儿童、成人、儿童、成人、成人、儿童更多的相关临床信息(例如,症状发病后的天数、性别、病人人数(即门诊、急诊、住院等)。免疫杂乱)、收集和测试日期/时间、征兆、症状和测试迹象;为了进一步界定学习人口,可能需要使用或服用任何药物。需要更多的相关临床信息主要取决于使用试验器械的拟议指示。适合考虑的临床信息可能随感兴趣的研究组的不同而不同。 开发商应在上市前提交的文件中提交每份临床研究的协议副本(包括列入和排除标准,预期敏感度(积极百分比协定)和特性(负百分比协定、接受标准)的预期水平,并说明这些研究如何支持拟议的预期用途。我们建议您在临床研究中加入各年龄组的样本,并按年龄提供数据,以证明您测试的分层(例如5)的性能。(6-21, 22-59, 60岁及以上)除数据总表之外,还有数据总表。应提供关于存档样本的资料,包括选择适当存档样本的方法,以及说明为查明和减少研究集中任何选择偏差而采取的措施,我们鼓励你与FDA联系,要求审查你拟议的研究。 器械申办者应确保通过对研究进行现场/临床监测,进行高质量的临床研究。这应包括对个别个案历史进行“现场”监测,以评估遵守议定书的情况,确保持续执行适当的数据输入和质量控制程序,并普遍评估遵守良好临床做法的情况。 关于临床评价、人体受试者保护和剩余受试者使用的进一步资料,请见以下两份FDA指南文件:· “使用不能单独识别的人体残渣样本进行体外诊断器械研究的知情同意指南”,见以下文件: @0_%.pdf / “体外诊断器械研究-随后提出的问题”,见 @1_e/指南文件/UCM071230.pdf ii。比较方法 请将您的分析结果与经许可或许可的器械进行比较。 对于没有经过FDA清理/核准的器械可供比较的病原体,a 复合(多测试)参照法(使用一种预先确定的算法,结合多种测试的结果)可用作内存。这一方法应包括一个单独的、特性明确的核酸放大方法(例如PCR),然后是双向顺序。复合参考方法中使用的核酸放大法应针对不同的基因组区域(即:与主体器械所探测的具体区域不同。 您应在提交材料中提供已出版的文献或实验室数据,以支持用于放大的方法。我们建议你对单线(双向顺序)的两端进行测序反应,并证明生成的序列至少为200对可接受质量的基对(例如:质量得分为20或20以上,以PHRED或类似软件包衡量),并与参考或协商一致顺序相符。 与FDA联系,可以获得关于以PCR为基础的检验和测序标准的验证步骤的资料。应通过开展先前在指导意见中描述的分析敏感性和反应研究,确定以PCR为基础的、经过充分验证的比较分析结果的分析性能,然后是顺序分析分析参考分析结果的分析性能。在临床测试之前,应对用于确定和描述核酸放大测试(NAAT)的性能的文献和/或其他验证数据进行评估,然后对测序分析参照参照方法进行评估。您应向FDA提交文献中的验证数据,以证明您选择NAAT入门测试,然后进行测序分析参考测试。这一信息很重要,可以证明参考分析针对受保护的受关注病原体基因组区域,并广泛反应以捕捉菌种多样性。作为上市前应用的一部分,入门序列、基因组的目标区域、BLAST结果和顺序调整也应提交FDA审查。适当的监管,

包括一种积极控制,其病原体基因组复制号低,一种消极控制,以及一种独立的抑制控制措施,应将每项NAAT纳入每一NAAT,然后进行顺序分析参考分析分析。 三、临床评价 -- -- 对负百分比协定的研究规模和数据分析评价 -- -- 对负百分比协定的评价应使用预期收集的样品和分析,至少三个临床试验地点;其中两件应该在美国的患者注册人数中,研究应以迹象和症状为基础,并符合任何额外的纳入研究的标准。一般而言,使用健康的捐助者是不可接受的;然而,在某些情况下,它们可能是适当的,我们鼓励开发商与FDA联系,讨论这些类型的样本何时合适。1500个未来样本,来自预定用途人群应用受试者器械收集和分析,以便获得足够的统计能力,使FDA能够作出实质性的等值决定。视多路器械所用生物体和样本种类的数量而定,应考虑采用以下方法与内管公司一道进行评价。 如果标本体积变得无法进行所有参照国测试,然后,应采用明确界定的随机方法,对每种分析方法的每件CM至少100件进行分析。此外,应作出规定,以便能够为特定制剂分析足够数量的样品,以便达到特异性能标准。例如,每个CM需要等量测试并允许5个CM测试的20个双倍器械,第一个样本可以使用比较方法进行测试(CM1、CM2、CM3),每个CM需要等量测试,并允许5个CM测试。第二组标本,以CMMs(CM6、CM7、CM8、CM9、CM10)等形式进行测试。 在测试了四个样本后,每个CM将一次性应用。可以随机生成1至20个整数新阵列,随后4个标本可根据新阵列的比较方法进行测试。开发者应授权研究确定临床特征,并作点数估计,使95%的CI的下限超过通过FDA反馈商定的水平。对于特定体4, 临床特性将证明可以达到99.9%的点估计值,95%的CI的下限大于99%。 另请注意,对于未来研究的每样样本,如果对主体的病原体多氧化器械产生积极效果,该标本还需要由相应的CM进行测试。由高频MMD的阳性结果驱动的关于内容管理结果的信息,不会直接用于计算敏感性和特殊性,因为它给多路器械性能的估计带来偏差。然而,这一信息有助于了解多国多国MD的总体性能,特别是共同检测方面的性能,应单列一张表格。二、与《公约》具体

4 如需澄清被视为特定制剂的病原体,请见国家特定制剂登记簿。

如果有经FDA清理或核准的器械,应使用这些器械来建立人命监测中心。 建议酌情使用已清除的多路器械。 如果FDA没有或没有或没有适当的经许可或经批准的器械,可以使用一种综合参考方法,详见第6.D.二节,以进一步澄清。 分析将包括每一声称生物体至少50个(由参考方法确定的)阳性标本。每种病原体要列入的正试样数量,将取决于正-%协议的点估计值和95%双向置信区间下限。这些值可以因器械的预期用途而有所不同,需要与FDA讨论,以确定多路器械每种病原体的适当临床灵敏度。 例如,由上呼吸道有机体组成的多重检测器械,配有由上呼吸道生物组成的分析菜单,包括每一声称分析物的足够数量的存档/反相标本,以产生结果,至少90%的肯定率协议,双向95%置信区间(CI)的下限超过80%。 假设达到90.2%的点数估计;至少有61个阳性试样(55/61)需要列入,才能超过95%光学浓度大于80%的光学浓度的下限。事实上,61个样本中,有55个的61个样本中得出了90.2%的点数估计,95%的CI为:80.2%至95.4%。在60项中,有54项性能得出了90.0%的点数估计,而CI不符合最低性能标准,95%的CI为79.9%至95.3%。 所有正存档/反反向样本(按照标本存入前的方法确定)都将与相应的CM和受试者器械一起分析。由参考方法进行核查对于确保标本妥善存档、在储存过程中没有发生标本降解,至关重要。试样得到适当的识别;因此,任何试样如果未被集束弹药确认为阳性,不应列入性能确定。但是,试验未经证实的标本的受试者器械的结果应单列一个表格。高多重检测器械对任何其他病原体的任何肯定性确定,也应由参考方法予以核实,因为这提供了关于多路器械性能的补充信息;特别是在可能同时感染的情况下。 可以考虑采取其他办法确认样本的正反效果;然而,我们鼓励在执行研究之前与FDA进行讨论。 对正反向试样应与器械预定用途所列试样类型相同,并且是从适当的预定用途群中收集的。选定列入本研究的样本应代表特定病原体的临床相关浓度范围。在从阳性临床样本中提取核糖酸的病例中,只要使用了适当的预定用途人口,就可以考虑将之列入分析,标定的标本类型是使用标明的分析前步骤来收集和处理的,相应的CM作了确认。 我们认识到,实际的临床人类样本,无论是存档还是其他样本,都可能无法随时用于生物威胁病原体。可以使用模拟临床样本,这些样本由将培养的病原体注入个别负面临床样本中。为了进行这一分析,50%的加点标本将按洛氏浓度制成,其余的50%将覆盖预计的临床病原体浓度范围。对于流行率极低的非生物威胁病原体,模拟标本应反映相关的临床范围。通过同行审查文献参考资料或专题专家的反馈,说明预期临床范围的理由,应由所指明的每一种样本类型的开发者提供。鉴于处理许多生物威胁病原体的限制,应作出安排,验证有能力进行适当研究的合格机构的临床性能。对于生物威胁病原体,由于在正百分比协议验证的这一方面存在后勤问题,可在单一地点进行分析。如果生物威胁病原体不涉及特殊设施,可采用多种试验场方法评价积极百分比协议,存档样本(正和负)应在三个供分析的试验场之间平均随机分配。 在使用模拟样本进行任何研究之前,您应咨询FDA,征求反馈,您的协议应包括详细的测试计划和理由。 四. 数据列报:您应针对《高棉药》确定的每一种病原体分别提交正百分比协议(PPA)和负百分比协议(NPA)(95%的CI)。另外,你还应提供: 您对通过参考方法获得的同时感染的标本的测试结果。由于高压标本量,可能无法为某些未来标本提供这一信息。

• 高多重检测器械获得的同时感染样本的内存结果。
• 由受试者多重器械的阳性结果驱动的内存测量结果。 临床研究中的所有样本均应按照说明中所述的高多重检测器械进行检测,以便使用你的器械。如果根据指示对初步不确定或无效结果的样品进行重新测试,以便用于高多重检测器械,那么在统计分析中应使用这些样品的指定测试程序的最后结果。对于你的临床研究的样本您应提供因初步不确定结果(如果适用)而重新测试的试样的百分比和因初步无效结果(如果适用)而重新测试的试样的百分比。此外,您还应为每个结果提供最终无效和最终不确定结果的百分比(如果适用的话)。 您应提供 高多重检测器械 的数值结果分布, 用于所有未来收集的新鲜、 未来收集的存档文件,并分别对每种病原体和所有病原体合并分别列出预先选定的标本。

五、研究样板/样板类型 您应该使用您声称的所有样板类型和矩阵的临床样板 来证明您想要使用的类型和矩阵 能够从临床材料中获取正确的结果对于临床研究中使用的样本,您应提供数据,证明任何库存样本的储存和运输没有影响检测结果,也没有影响将样本作为正值输入具体分析的方法。如果对选择适当的标本类型和可集合的标本类型有疑问,请与FDA联系。 7. 后市场分析 某些病原体,特别是那些已知突变率较高的病原体,随着时间推移,其性能可能受到侵蚀,高棉HDE十分关注这一问题。 高多重检测器械须遵守21 CFR 第820部分所述的质量管理体系法规。作为质量管理体系的一部分,开发商应监测其器械在预定用途环境中的性能,并通过其纠正和预防行动方案进行监测。如果出现一种突变,即妥协器械性能特征,用于在上市前评估中用于清除高多重检测器械,我们强烈建议开发商与FDA联系,以获得关于修改现有器械的进一步指导。修改后器械的验证研究和修改后器械的性能将因变化类型而异。 8. 器械变更 提供的下列信息旨在明确界定如何根据公共卫生需要或紧急情况纳入现有器械的新目标,并确保已清除器械的性能特点随时间推移而保持一致。向多重面板添加新的分析器将产生新的预期用途,因此需要按照21个CFR E分区提交传统的510(k)。由于已进行许多研究以确定先前已清除器械的性能,而且我们假定分析的性能没有改变,只需要重复进行一部分评价。 如果有必要列入更多目标,以满足公共卫生需要或紧急情况,证实性能的研究将主要侧重于额外的分析。必须强调指出,在增加新的分析或修改一种器械时,可能不需要考虑某些类型的评价,包括稳定研究和对结转和交叉污染的评估。此外,再生研究和临床评价的范围将侧重于新的/经过修改的分析方法和一个负责确认性能的代表小组。对于任何器械变更,我们建议获得FDA关于进行必要研究以验证修改的反馈意见。

A. 检测限制

新的分析方法应采用本指南第6.B.i节中的建议进行关于适应情况的研究。简而言之,将至少利用20个复制品,包括所有分析前步骤,确认95%的主动性。此外,确认以前已清理分析分析仪的性能在新的分析格式(即新的分析仪)中没有改变。稀释序列,以稀释为底色的LoD浓度,每次浓度测试只复制3至5种提取物,仅代表先前已清除的解析物的一组具有代表性。这些样本应该同时在修改的检验和清除的检验上运行。开发商应证明选择校正研究中使用的代表性分析分析仪是合理的。

B. 分析反应

应根据6.B.二节中的建议,对新的分析进行反应性评价;然而,研究应只侧重于新的分析。

C. 交叉活动

应对新的分析进行跨反应性评价。这项评价应以6.B.三节中提出的建议为基础,但重点应仅放在新的分析方面。

D. 分析/其他微生物的干涉

新的分析组应评价竞争干扰和来自其他微生物的干扰。这项评价应以6.B.三.b和6.B.三.c节中的建议为基础。对竞争抑制的评价只应包括相关的同时感染,其中包括新的分析方法。

E. 精确度(可重复/可减少)

评价重复性/重复性应使用一个单一的网址进行,这个网址可以是内部的,可使用三种不同的工具。评价应包括新的分析器和先前已清理分析器的一个子集。开发者应为为这一评估选定的代表小组提供理由,并鼓励他们在设计测试小组时考虑对象和目标类型。适当的试验水平见第6.B.v节。

F. 有限临床评价

有限的临床评价应表明新分析结果的性能,并重申以前已清理分析结果的临床性能。利用临床样本对器械性能进行评估,可以使用单一的试验场进行,也可以在室内进行。如第6.D.三节所述,积极的临床试样可以预期地收集,也可以存档,作为临床试样。新的分析器的比较测试应当按第6.D.二节所述进行。 对于分析器的其余部分,您可以对清除器械进行评估(即:使用一个有代表性的解析小组来比较正对比。试验板应说明理由,并包括足够的标本,以达到第6.B.三节所述关于敏感性和特殊性的性能标准。如果有储存的残留试样或从对清除器械的评估中提取的核酸(即:在采用新的分析方法修改之前),建议评价的这一部分使用这些方法。如果没有足够数量的样本,那么还可以使用更多的追溯性样本进行比较评估。 中 29