含镍的医疗器械和组合产品:标签和安全测试的建议：行业与FDA工作人员指南
Heparin-Containing Medical Devices and Combination Products: Recommendations for Labeling and Safety Testing: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2018-09-20
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 受试者：Premarket、510(k)、Premarket Approval (PMA)、HUD/HDE、Combination Products 案卷号：FDA-2015-D-2167
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/heparin-containing-medical-devices-and-combination-products-recommendations-labeling-and-safety PDF：https://www.fda.gov/media/93196/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
含有肝脏的医疗器械和组合产品:标签和安全测试建议
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
- 一. 简介1 美国药理学2 甲型六氯环己烷钠药物物质专著,以及甲型六氯环己烷洛克法溶液和甲型六氯环己烷注射药物产品专著,最近,在因使用肝素钠产品而发生严重致命事件之后,又进行了几次修订。 3 对肝素产品过量错误的调查发现,标签中药物强度的表现是造成这些错误的一个主要因素。本指南文件通过澄清对订正的海帕林USP专著4 的标签新期望以及概述安全测试建议,解决了这些安全关切。
1 在编写本指南时咨询了合并产品办公室和药物评价和研究中心。 2 《美国药业公约》是一个科学的非营利组织,它制定身份、力量、质量和质量的标准。在美国销售的药物和药物成分的纯度和纯度,这些标准公布在《美国药典和国家配方书》(USP-NF)中。《联邦食品、药品和化妆法》(《联邦食品和FD&C法》)承认美联储-NF为官方汇编。 3 USP专论:Heparin Sodium,USP专论:Heparin Sodium注射,USP专论:肝素锁 Flush解决方案。《FD&C法》一般要求药品产品符合适用的USP药品产品官方专著,《FD&C法》第501(b)和502(g)节。
此外,2008年,由于肝素被过度硫化的磷酸盐酸盐硫酸盐污染,导致聚苯乙烯在其药物物质专著中增加了肝素钠的额外测试,以确保其质量和纯度。本指南还概述了在提交上市前时使用与专著相一致的术语的情况,即“药物和医疗器械使用Heparin:监测粗重肝素的质量。” 请注意,本指南中提出的建议反映了FDA目前对这一问题的立场,今后随着新的科学信息或新的探测方法的出现,可能会发生变化。FDA打算根据需要修订该指南文件,以反映对这些普遍获得方案赫帕林专著的任何进一步修订。 对于本文件提及的FDA承认的标准的当前版本,见FDA公认的共识标准数据库网站: FDA的指南文件,包括本指南,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对某一专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。 2. 范围 范围 本指南为医疗器械和混合产品提供标签和安全测试建议,这些产品包括肝素钠或低分子重量肝素,具有一种器械主要作用模式或被指定用于CDRH以备监管。 7 注意一些用于体外诊断用途的器械包括肝素。如果肝素在按预期使用时不会与身体接触,这种产品可归类为器械。含有用于活性用途的器械和肝素的产品是混合产品。 8 仅包括肝素钠或低分子重量肝素的鞘套涂层且固定总剂量为肝素的产品不大可能构成肝素过量的风险,因此本指南中的建议可能不合理;然而,本指南中的建议在某些情况下可能适合于这些类型的产品,例如,在发现大量肝素释放的情况下。
6 FDA定期更新准则。为确保您有最新版本的本指南, 请查看FDA指导页面：见 FDA 官网 7 组合产品中心分配是依据构成部分(此处指药物或器械)提供PMOA,即:对混合产品的总体预期治疗效果做出最大贡献,见FD&C法第503(g)(1)(C)节;21 CFR 3.2(m)节。如果无法以合理的确定性确定PMOA,则中心指派所依据的标准是21 CFR3.4(b)标准。
- 背景 安全药品治疗做法研究所认为,肝素是一种高度戒备的药物,因为误剂量会增加病人受到伤害的风险。2003年,美联储安全药品使用专家委员会认识到,由于对注射产品标签上的集中表示的误解,药物误诊趋势一再出现,对病人造成严重后果,包括死亡。肝素产品的剂量和浓度范围很广,其依据是产品使用说明以及预定患者人数。系统抗凝固的肝素管理是作为最终浓度提供的,浓度范围在50-100个单位/毫升之间。用于制造这些稀释液的来源小瓶含有1 000至20 000个单位/毫升的浓度。当肝素钠只是为了保持血管导管内嵌入器的温和,肝素锁冲水溶液(受FDA监管,是配有PMOA器械的药物器械混合产品(见71 FR 47499(2006年8月17日)),通常包括1至100个单位/毫升(包装在1至30毫升小瓶中)的肝素浓度,其药物总含量从1个单位至1 000个单位不等,或预填注射器中各种填充量的肝素浓度,每支注射器的药物总量从1个单位至500个单位不等。 2007年USP亲子产品工业专家委员会建议修订USP总则第0章第1部分“注射单体和多体注射毒品产品的压力和总数量”新的“注射”部分。这些修订于2009年正式生效,随后于2016年将这一信息移至总章+0+7>标签。本章指示,对于单剂量和多剂量注射药物产品,标签主显示面板上的主要和突出表达式应该是每总体积的强度,在这些变化之后,FDA和USP对肝素锁规定的标签规定表示关切。 " 粉红溶液 " 专著(以及Heparin Sodium注射专著)与总则 ' 0 ' 7 ' 标签不符。包括当时负责这些赫帕林专著、专著-生物学和生物技术1的委员会。对heparin专著中标签部分的拟议修订,将纳入可注射药物标签的通用国民保单标准,具体来说,USP 总则 =0%1> 单剂量和多剂量的注射、强度和总容量 2013年5月1日正式修订。
- 贴标签发言
A. 用于 Heparin 锁定花粉解决方案产品
USP 肝素锁 Flush 解决方案的USP专著要求产品标签每集装箱总量9 明显强度9个产品标签,作为强度的主要表现,紧随其后
单剂量和多剂量注射药物产品的每毫升(含括号)的强度相近。标签主显示面板上主要和突出的表示式应该是每总体积的强度。 10 例如:总兵力/总量:100 USP单位/10毫升强度/毫升:
(10 USP 单位/毫升) 对于体积小于1毫升的产品,每毫升的强度应为强度的唯一表示。
对于体积等于1毫升的产品,其强度应以每毫升的强度表示,而不是以强度/1毫升的强度表示。
强/毫升:
FDA进一步建议,上述资料应作为器械/组合产品说明的一部分列入说明使用说明。与专著一致,标签必须标明导出肝素钠的器官(例如肠道粘膜)和动物物种(例如猪虾)。
B. 用于Heparin生物产品
通常不需要为肝素粘合剂产品的肝素数量和强度贴上具体标签。然而,还可能根据特定器械类型和产品审查来做其他标签考虑。例如,如果发现大量肝素从产品中浸出,FDA可建议将肝素的数量和强度列入标签。在此种情况下,应在主包标签上显示总表面面积的肝素总量,然后在括号中显示每个区域单位的浓度。例如: 肝素/总表面面积:100 USP单位/总表面面积2
优势/面积单位:
(10个USP单位/面积单位2) FDA还建议,如果提出要求,应提供上述资料,列入作为器械/组合产品说明的一部分而使用的说明。FDA建议贴上标签,标明肝素钠来源的组织(如肠道粘膜)和动物物种(如猪胆碱)。
(b) 货物的零售包件的外部容器或包装纸上(如果有的话)也载有其他信息,10 USP专著:肝素锁 Flush 解决方案。
- 赫帕林含肝素产品安全测试 赫帕林锁流溶液制造商必须符合目前关于该产品的USP专著,以及赫帕林钠的USP药物物质专著。肝素钠注射制造商必须遵守目前关于该产品的USP专著,以及海帕林钠的USP药物物质专著。还建议各公司遵循指南文件“药物和医疗器械使用的Heparain:13,14 此外,我们建议,接受肝素钠药物物质或活性药物成分(API)的制造商,如果这些成分代表为 " USP " ,用于生产一种混合产品或一种包括肝素钠或低分子量肝素在内的体外诊断医疗器械,确保并记录肝素已经根据目前的USP药物物质专著进行了测试,并且按照有关肝素的可适用的指南文件进行制造和/或测试。含有肝素的医疗器械和混合产品的制造商必须遵守安全测试的要素,必须进行安全测试,并进行记录,作为遵守质量制度(QS)关于器械的规定(21 CFR 820)的一部分;如果产品是混合产品,则配有质保条例和目前对药物的良好制造做法要求(见21 CFR Part 4)。 向CDRH提交上市前申请 -- -- 上市前通知(510(k)),上市前批准申请,De Novo申请,以及人道主义器械豁免(HDE)应用——应该详细描述肝素产品,并记录肝素安全测试的遵守情况。应在医疗器械或混合产品制造商的档案中保存肝素测试数据和记录,更详细情况见附录A。肝素来源问题和物种来源(例如,猪肠胃粘膜)的确认; 查明实际制造商(即,名称、地址、日期、地点肝素丙烯丙酸钠和任何重新包装和经销商在收到前处理肝素钠。 上市前提交材料还应提供以下内容,以表明制造商符合 " 药物和医疗器械使用Heparin " 指南中的测试参数:监测粗劣的肝素质量。”
- 使用适合检测低水平OSCS浓度的合格方法(例如:a. 电离交换高压液相色谱法和1H核磁共振)
14 此外,药物评价和研究中心(CDER)也为工业界发布了一份指南,“低分子分子重心肝素的与免疫性有关的考虑”,可查阅:
- 含有肝素的混合产品和医疗器械也应符合美国农药协会关于肝素专著中的污染物安全测试建议。 钠和药物评价和研究中心(CDER)关于检测OSCS对肝素污染和确定肝素动物来源的指导建议15。
15 “药物和医疗器械使用的Heparin:监测Crude Heparin质量,”可查阅见 FDA 官网
附录A - Heparin安全测试文件• 拒绝、控制并妥善处置发现含有任何量OSCS或反弹物质污染物的任何粗肝素,并将调查结果通知FDA当地地区办事处,以及所采取所有相关行动的文件记录。
- 赫帕林钠(包括用于制造低分子量肝素的肝素):说明为防止使用含有OSCS的肝素或任何其他污染物(如USP专著试验、ICH Q7、“良好制造”等)而使用的控制措施。 《积极药物成分实践指南》”)。
- 描述制造商如何遵循CDER的肝素指南,即 " 药物和医疗器械使用的肝素:质量监测精密肝素 " 16。
- 尽管偏离规格、试验失败或被污染的几批肝素钠应当被拒绝,不得进入供应链,充分和迅速调查并解决 heparin 钠是否遵守了规定的任何偏离和不合格问题,或文件是否质量不合格,应将所采取的所有相关行动的文件存档。
- 肝素产品: □ 如果需要在你的制造活动中进一步操纵聚氨酯肝素产品,证明这种额外的操纵不会影响产品的纯度或有效性。
脚注
[^4]: 另见“FDA药物安全通信:对肝素容器标签进行重要修改,以明确说明药物总强度”(见 FDA 官网)。
[^5]: 见 FDA 官网
[^9]: 根据《FD&C法》第201(k)节, " `标签 ' 一词是指任何物品直接容器上的书面、印刷或图形材料的显示;本法规定或根据本法授权要求任何文字、声明、声明、或标签上显示的其他信息,除非有此种文字,否则不得视为已遵守规定,
[^13]: 见 FDA 官网
[^16]: 见 FDA 官网