用于腹部和/或盆腔手术的可吸收防粘连屏障器械指南：行业指南
Guidance for Resorbable Adhesion Barrier Devices for Use in Abdominal and/or Pelvic Surgery - Guidance for Industry
发布日期：2002-06-17
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 受试者：Premarket 案卷号：FDA-2020-D-0957
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/guidance-resorbable-adhesion-barrier-devices-use-abdominal-andor-pelvic-surgery-guidance-industry PDF：https://www.fda.gov/media/71607/download
INFO
本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。
官方文件全文
用于腹部外科和(或)颈部外科的可移动的粘合障碍器械指南;
I. 简介 简介简介 简介
本节提出在设计临床协议以支持用于腹腔/腹腔腔的可转粘性屏障的PMA或PDP应用时应考虑的要点。 虽然尚未就所有这些器械的标准化临床试验设计达成共识,FDA认为,有些原则对于提供有效科学证据至关重要,而提供有效科学证据是合理保证安全和有效以及将这些产品投放市场的必要条件。粘合屏障的临床协议应包括:
• 确定和分析所有不利事件的安全评估计划;评分系统、计划的二目看程序、录像、功能测试) • 准确提供研究数据的标签。
注:我们鼓励你与FDA密切合作,为这些器械制定研究计划和议定书。
II. 未 使用
您应尽可能清楚和准确地指明粘合屏障的预定用途。具体指示应包括以下内容:
• 辅助类型,即重新开机、改良、外科、非外科地点; 这些迹象通常经过完善,对可行性研究的临床经验进行了分析。在产品开发、预期用途和指示的关键试验阶段,应合理地突出重点。
预定用途决定临床试验的目标,一般是为了证明安全(即相关的发病率和死亡率)和有效性(即:在特定使用条件下,在目标人群中为特定临床获益提供器械,用于特定临床获益。
预定用途应明确得到数据的支持,并在拟议的标签中列报。 临床协议中的标签应准确显示在器械上收集的数据。粘合屏障器械最困难的问题之一是,这些指示应有多宽或范围多窄,即:临床试验的数据能在多大程度上被推断为更广泛的或相关的用途。这个问题的部分答案取决于在试验中使用的外科模式的选择以及申办者或申请者是否有能力提供可靠的科学理由,证明数据支持更广泛的应用中的临床利益和安全。
III. 可行性研究研究报告
可行性研究(预爆)的目的是测试研究方法,并获得对该器械安全和有效性的初步临床评估。这些小型的,通常非经特许的,一两个中心研究旨在评估您在关键研究中使用的程序,改进器械的设计,完善使用说明,并向潜在的调查人员提供初步经验。可行性研究得出的数据用于设计关键试验,估计关键安全和成效研究的治疗效果和样本规模。
您在预爆前研究中应该解决的与粘合屏障有关的具体问题包括:
· 人体的发病和安置方法——酌情在人体中重新吸收和消除这种疾病——• 处理器械特性;发病率和死亡率影响;• 用于检测研究终点和临床效益的评估工具的敏感性和特殊性。
在启动关键试验之前,您应在IDE申请的补编中分析可行性研究的结果。我们鼓励你安排与FDA举行会前会议,介绍和讨论这些可行性研究的结果。
IV. 实用研究
A. 研究目的
一项关键研究的目的是开发安全和有效性数据,以支持预期用途,从而证明说明使用的理由。研究目的应明确确定预期用途的要素:意图、目标人口和使用条件。应在单独的说明中论述化合物(多种)用途的预期用途,以便明确无误,研究范围越广,最终贴有标签的用途说明可能越大。
B. 研究假说
虽然目标为试验提供了重点,但假设是统计分析的基础。有效和高效的临床试验将有一个或一个以上的目标以及非常具体和毫不含糊的相应假设。这些目标将回答关于为何进行试验的若干详细问题,包括以下内容。 • 试验是否是为了表明新器械是否与另一项干预或治疗一样有效或比另一项干预或治疗更好?换句话说,试验是否旨在支持对等(非危急情况)或优越性的主张?
• 如何判断有效性?
• 在安全方面,试验是否旨在表明新器械比另一种治疗更安全,或与另一种治疗一样安全;如何评价安全?
• 该器械将用于哪些病人和状况?
回答这些问题通常将为整个试验以及以后的标签工作提供依据。重要的是,根据临床上有意义的差异,对任何统计假设进行基础测试。
C. 终点
根据有效性的定义(21 CFR 860/7),提供有效科学证据最直接的方法就是选择适当的临床结果,并设计一项研究,评估在统计上具有重大意义和在临床上有意义的影响,从而确认与粘合有关的发病率。然而,由于某些原因,在上市前阶段,由于下列原因,粘合造成的一些临床结果可能难以或不切实际,无法对上市前阶段进行评价:临床结果的多重因素性质,如活产或手术后疼痛,或由于手术后粘合造成的肠道阻塞的总体发生率低,且有时间限制。与粘合有关的临床结果,可以用更直接、更直接的可测量和可能更不令人困惑的参数来合理评估。
无论如何,临床研究的结果终点应该是:
• 临床上合理/生物上可信的临床措施,对目标人口有利。
临床上合理/生物上可信的措施的例子如下:
• 在基线上没有粘合物的病人中,后期治疗粘合程度和严重性; 你可以以多种方式报告观察到的粘合物的发生率,例如,作为没有粘合物的病人的百分比,使用各种不同的术语,对程度和严重程度也进行评分,并采用不同的方式以各种方式进行报告。正在开发并更频繁地利用预先确定地点的预定职等标准综合粘合分数,这应导致在研究内部和研究之间更大程度的重复使用,1、2、3、6、7、9您应该清楚定义哪些解剖学网站被评分。如果在评分系统中使用,您还应该定义以下方法:
· 评价粘合程度的方法,即用一厘米标尺直接计量,相对于估计所涉器官的百分比;· 评估粘合程度的方法;和 将发生率、严重程度和程度分数合并为有意义的综合分数的方法。 目前,对于临床上具有重大意义的粘合性减少水平没有达成共识。有关特定解剖地点的粘合减少的临床意义的信息很少,在设计临床试验时,您应仔细考虑所有这些参数(粘合水平和加固点)。您应讨论您终点显示的粘附减少程度的临床相关性。
批准后研究是进一步理解选定终点临床相关性的合理方法。
K. D. 评估工具
评估粘附减少量的下列工具目前正在使用,或随着某些进一步的开发和测试,今后可能使用。我们认识到,各种工具有利弊,在选择方法时,申办者应讨论为什么这一工具适合研究。
- 第二次外科手术 目前,通过腹腔切除术或腹腔镜检查进行第二次检查是评估腹部和骨盆粘合成形/减少粘合情况的主要方式。其优点是直接直观检查;外科手术操作,以充分探索洞穴和评估严重性,例如胶片、硬体、混凝土;需要解决的第二眼问题包括:• 第二次外科手术可能发病,除非计划进行标准护理;
· 涉及这种程序对个别主体的潜在好处(或缺乏好处)的道德问题;
• 掩盖问题;
• 与调查员偏见有关的问题。
录像录像录音 在第二次目视评估中经常增加录像,以提供这些程序的永久记录,并通过允许独立的第三方审查,提供遮掩机制。与其他技术进步一样,这一方法的效用在很大程度上取决于记录的质量和可靠性。记录应完整,并具有足够的光学质量,以便准确评估粘合物的数量和质量,并评估这些粘合物可能受到外科检查的影响,使用录象记录的一个重要考虑是,病人之间对腹部的评价方法要一致(例如:对外科手术地点按同样顺序和相同时间进行评估,以减少潜在的偏差。
成像研究 随着技术的进一步开发,成像研究可用于评估粘合障碍。迄今为止,它们没有提供足够的细节,无法有效地用于腹腔腹腔。
功能测试 功能测试在评估肌肉骨骼应用粘合减少的影响方面显示出巨大的潜力;然而,目前对腹腔骨盆手术的效用并不明显。今后可以开发测量肠道机能的新方法和其他测试胃肠道和妇科器官系统功能的方法,以便提供有用的、更先进的方法。非侵入性替代品,取代外科调节的解剖学评估。 这些方法需要进一步研究和验证。
E. 重要评估的考虑因素
由于评估粘附减少的一致方法尚未确定,您应在临床协议中包含以下内容的详细信息:
• 将评价的解剖地点;• 在外科手术过程中进行粘合评分的时间(在部分或选择性粘合解析的情况下,在开始或结束或两者兼有);• 需要测量的附着特征(发生率、严重程度、程度)和评分或测量每个特征的方法;• 在每个解剖地点评估得分的每个组成部分的方法,例如腹腔镜、露天腹腔切开术、录像;· 计算一个需评估但解剖学上无法或无法评估特定病人的解剖学地点的方法;• 将每个解剖地点、每个病人或每个治疗组群的粘合特性结合起来的方法;• 确定复合分数(使用时)是评估粘合物或粘合物引起的发病率的有效和可靠工具的方法。
F. 研究设计
控制 FDA建议进行随机、同时控制、关键试验,因为没有明确界定的历史控制或其他适当的控制方法。 你应该用最新的经同行审查的文献 来证明你选择控制的理由
随机化 应在器械应用前,在对患者进行评估并发现患者能够满足手术前需要后,立即进行随机检测。以及行业内包容/排除标准. 随机化的时间应在个案报告表格中记录。
遮罩 您应尽最大可能解决调查员的潜力问题,并在较小程度上解决病人偏见问题。使用安慰剂或主动控制器械进行粘合屏障试验时,使用调查员遮盖面具是有问题的,由于试验和监管受试者之间的差异通常显而易见,通常最好,从患者护理的角度出发,由同一个外科医生进行初次和第二次外科检查。你可以使用几种替代方法之一来控制偏见,包括由不参加粘合评分的助理以蒙面独立审查或应用器械/控制进行录像。在可行性(初步)开发阶段,你应对这些方法或其他方法进行评估。
病人选择标准 目标人群应包括预期在特定使用条件下从器械使用中受益的病人。临床研究的列入和排除标准应确定作为目标人口特征的重要病人变量,例如:• 年龄——性别——生育状况——生育状况——怀孕史——由于粘结,例如经常的肠道阻塞、无菌,导致腹腹骨病史——• 按基线的粘附负担,例如,无,轻度,中度,严重,客观和定义轻度,中度,• 外科创伤分类10:清洁、清洁污染、污染或肮脏。 您应该提前确定职业内包容/排斥标准。一些排斥,如主动骨盆感染、排泄物污染、意想不到的恶性以及粘合程度,在手术之前可能还不知道。 您应考虑将接受某些意外外科手术的病人排除在外,如摘除输卵管或卵巢,因为这类程序可能会使粘附计数复杂化。 在器械或控制安装之前不应进行随机调整。
在描述粘合屏障器械使用的临床程序时,请提供以下信息:• 可能的共变方法,例如失血、手套使用。 6. 后续行动后续行动 你应预先确定后续期和评价的频率/内容。这些应该适合您正在评估的器械、程序和终点。详情请见下文K节关于核准后研究的讨论。
G. 统计方法
您应提供一份全面的统计计划,其中应包括针对以下每一种问题的预期确定的方法:
• 有效病人人口(意图治疗、可评价、可加以评价、可加以评价、可加以评估、可加以加以评估、可加以• 数据审计。
分析组群 “内在-治疗”人口被界定为所有注册和治疗的病人的组群,是研究结果分析的首选人口。打算进行治疗分析后,可以对所有参加研究的病人进行评估,尽管有些病人可能尚未完成研究,例如,由于任何原因,由于下列原因:您应当预先指定分析计划,说明未完成研究的病人的情况。您也应对“可贵”患者群体,即进入并完成研究的患者群体进行分析,承认这种分析有偏见。根据治疗意向和可评价病人对结果进行比较,可以评估结果的稳健性。申办者和FDA应事先商定分析细节。
数据可集中易用性 多数临床试验在一个以上的研究地点进行,但研究的抽样规模假定所有研究地点的结果可以合并或汇总。 这一假设有许多次是有道理的,但有时并非如此。因此,调查研究结果是否可能在研究地点之间汇集,将是分析的一个关键要素。
如果在不同地点进行试验的方式存在临床上重要的差异,那么,而不是在多个地点进行单一试验,实际上有一系列单一中心试验需要单独评估和列报。同样地,研究地点的结果在统计学上有很大差异,表明应调查的研究地点之间有很大的不一致,并且没有在一项总体调查结果中丢失。 各地点之间的差异可能是器械性能关键问题的重要指标。例如,探讨观察到差异的原因可能会发现培训、学习曲线问题或特殊标签问题。
调查可集中性的简单方法有三个步骤。
对研究地点进行试验的方式进行临床评估。 临床上有意义的差异可能排除了集合的可能性。
统计/临床评估,以评估病人的相似性 此处的差异可能表明可集中性问题。至少,这些差异将表明需要进行更复杂的统计分析。
统计分析测试各研究中心结果的一致性。 同样,这里的差别可能表明可以集中的问题或需要进行更复杂的统计分析。
当对不同地点的差异进行测试时,没有统计上的重大差异并不表明数据可以汇集,因为大多数试验规模都用于评估所有地点。因此,不应忽视临床上有意义的差异(即使是统计上无关重大的差异),而应进行调查。
调查不同地点之间统计差异的一个办法是使用包括地点在内的统计模式以及其他因素。如果分析证实该网址很重要,结果应按网址提出。如果现场和治疗之间发生统计上重要的相互作用,则表明各地点之间有重大不一致之处,应当对此进行调查。
- 共变量 各种变量或可能令人困惑的变数可能大大削弱申办者和机构充分分析临床试验数据的能力。您应尽量避免程序上的差异,例如使用不同剂量、不同应用方法、不同的外科工具、不同的手套等。您应该准确地记录所有变量,例如乳液雷管或其他蒸馏液是否留在腹部,或者是否完全或部分去除。
你应该解决外科手术方法上的重大差异,例如腹腔切除术与外科手术之间的差别。 在单独研究中或根据预期设计的分层计划,列入多种外科手术,具有截然不同的粘合性潜力。 您应该识别和控制可能干扰器械效果评估的共发性。列入/排除标准应涉及是否存在疾病(如主动骨盆感染)、疾病严重程度和历史信息。一般而言,不在研究之列的病人也将被排除在核准产品的标签之外。
您应该通过适当的随机化控制已知或疑似令人困惑的其他变数,例如使用抗炎药物,列入/排除标准,在不同的研究臂中进行评价,分层,或进行预期设计的共变式分析。
- 补充资料补充资料 有关研究设计和统计分析问题的其他资料,见CDRH,载于题为 " 研究设计和统计分析 " 的指南文件,“非诊断医疗器械临床试验统计指南”,www.fda.gov/cdrh/ode/ot476.html。中心生物统计司根据ODE、学术界和医疗器械界的投入编写了这份指南。
H. 案例报告表格
您应设计个案报告表,从患者筛查到患者注册,在研究的每个点上收集所有相关信息。最初治疗期、粘合评估以及所有其他患者后续跟踪。您应同时为试点和关键研究保留一个筛选日志,以便评估不为被考虑接受试验的病人入学的原因。
对于实施程序,个案报告表格应记录可能扰乱终点的变数(变量),例如:
• 未洗过的手套、纱布、纱布、胶布粉粉粉的外国机构的存在;• 粘合剂的数量和位置;• 外伤分类10:干净、清洁、污染、污秽。
I. 器械应用器
您应该描述临床协议中粘合屏障产品所使用的任何器械应用器,如果510(k)未清除应用器,并且专门为您提供和设计 粘合屏障, 然后FDA可以考虑 应用部分的器械,并包含在评价器械安全和有效性时。
J. 采用事先知情同意技术
21 CFR第50、56和812部分对所有病人的知情同意、充分监测以及必要的记录和报告的要求作了说明。除其他外,应明确告知病人以下信息:
• 粘合物可能会造成或加剧发病率,例如女性不孕症或疼痛;
想要生育的妇女应被排除在胎儿研究之外,或警告没有界定该器械对生育的影响。
K. 核准后研究
批准后,FDA可能会要求你进行批准后的研究,作为批准菲律宾议会的一个条件。 FDA可能需要在批准后进行一项研究,以跟踪尚未解决的安全问题,如感染率,发病率太低,关键研究无法准确(参照)。或者,FDA可能需要在批准后进行研究,以进一步了解关键研究的结果,而现有数据并未对此作出充分解释。
FDA在需要核准后研究时,通常依靠咨询小组的投入。
此外,您还可选择对您批准的器械进行更多的研究,以便应对已批准的标签中的局限性,向器械感兴趣的临床用户提供补充资料,或向第三方付款人提供补充资料。
L. 特殊考虑
- 拉帕罗切解剖对拉帕罗复印 一般来说切腹外科和腹腔外科模型中应分别评估粘合障碍。 8 13 从腹腔外科研究中得出的数据,如果外推到腹腔外科模型中,可能无法准确(参照)效果,由于在粘合成型方面可能会在数量和质量上出现显著的差异,这取决于手术是由腹腔镜检查还是腹腔切除法进行。
- 恶意 对于在已知或新发现的恶性肿瘤存在时使用的粘合屏障器械,您应预计到需要额外临床前期和临床检测,重点是肿瘤加速生长和对初级和转移性疾病临床发展的影响。在启动其中一项试验之前,你应与审查司讨论具体的程序。
V. 风险研究/比利时环境分析
合理保障安全和有效性的依据是对风险/效益的科学分析。为了进行这种分析,如上所述,为了安全和有效审查FDA,你必须收集完整、客观和不偏不倚的数据。FDA及其咨询小组将进行自己的独立风险/效益分析。
我们鼓励你们在IDE和PMA提供风险/效益分析,准确描述您产品的特点,使可能的用户能够就其使用情况作出知情的决定。对PMA的风险/效益分析将更加明确,因为它将包括临床试验的结果。风险/效益分析应基于你对器械、数据以及粘合形成和预防科学的深入了解。重要的是,这种分析应尽可能以数据为基础和客观。
风险分析应查明使用该器械的所有已知风险和潜在风险。 它应包括与试验所涉程序有关的风险,以及直接因使用产品而产生的风险。这些风险应分别加以综合分析,并应描述识别、理解和尽量减少风险的计划。
效益分析应查明对病人的潜在好处。报告应列入关于不同患者群体可能享受的获益差异的任何现有资料。
VI. 仲裁
研究用器械必须按照21 CFR 812.5贴标签,并依照21 CFR 812.5,必须说明:“研究用器械——研究用器械。受联邦(或美国)法律限制,仅限于调查使用。”
在产品市场管理局中,最后的营销标签应包括以下基本内容:
• 临床研究 • 病人信息(视需要)
A. 使用说明
标签应准确代表在器械上收集的数据,标签标志应以为支持该标志而进行的研究为基础。 您应该预先尽可能明确和具体地界定预期的信号。这些指示将视试验中使用的外科手术模型的选择情况而定,另见题为临床调查计划,二. 预期使用。
B. 对比
本节应列出在哪些情况下不得使用该器械。为了增加感染性,在有主动感染或内脏污染的情况下,会出现相反的情况。
C. 示警/预防措施
如果根据现有资料预计风险增加或收益减少,或没有根据研究设计进行充分评价(纳入/排除标准),本节应列出这些因素。
· 在存在不那么细致的七大草地的情况下,应预期有效性会降低。
• 在怀孕期间没有对这种产品的安全性和有效性进行评估。
• 尚未评价该产品在对怀孕能力的影响方面的安全和有效性。
D. 负面活动
您应明确以表格形式展示临床试验中记录的所有不利事件,包括数量和百分比。您应当根据事故发生率、严重程度或其他相关模式,按有意义的顺序列出不利事件。请以文字和表格形式描述死亡和其他重大不利事件。
E. 临床研究
以安全性和有效性为依据的临床研究应归纳在数据表中,其中包括以下数据:
• 对安全终点结论和解释进行后续评价,应做到客观。
F. 使用说明
您应提供详细的指导,反映临床前科和临床研究取得的经验。这些指导应包括:
• 手术后护理——再处理(如果适用的话)。 参考参考文献
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