非处方(OTC)人绒毛膜促性腺激素(hCG) 准则 510(k)：行业与FDA审评人员/工作人员指南
Guidance for Over-the-Counter (OTC) Human Chorionic Gonadotropin (hCG) 510(k) - Guidance for Industry and FDA Reviewers/Staff
发布日期：2000-07-21
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 受试者：Premarket 案卷号：FDA-2020-D-0957
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/guidance-over-counter-otc-human-chorionic-gonadotropin-hcg-510ks-guidance-industry-and-fda PDF：https://www.fda.gov/media/73757/download
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官方文件全文
《行业与FDA审评人员/工作人员指南：非处方(OTC)人绒毛膜促性腺激素(hCG) 510(k)》，2000年7月22日发布。卫生及公众服务部美国食品药品监督管理局器械和放射卫生中心临床化学和临床毒理学处临床实验室器械处,器械评价办公室,前言公众评论和建议可在任何时候提交FDA审议,以便:Veronica Calvin,临床实验室器械司,HFZ-440,9200 Corporate Blvd,Rockville,MD 20850。在文件下一次修订或更新之前,FDA不得对评论采取行动。关于本指南的使用或解释问题,请与Veronica Calvin联系,电话:301-594-1243,分机151。 CDRH主页：见 FDA 官网 或CDRH Facts on Demand,编号为1-800-899-0381或301-827-011,请在文件架号提示时注明编号为1172。 本文件阐述目前对OTC hCG器械的审评做法和关注要点。其依据是：1) 当前科学；2) 临床经验；3) 制造商此前向FDA提交的资料；4) 1997年《FDA现代化法》(FDAMA)；5) 《联邦法规汇编》(CFR)中的FDA法规。随着科学和技术的进步,随着立法执行的改变,将酌情重新评估和修订这些审查标准。为了在必要时对草案进行修订,请按序言的指示提出评论意见。 定义:这一通用型号器械用于家庭用途,作为hCG定性检测的体外诊断(IVD)测试。 产品代码: LCX PANEL: 75 - 临床化学监管编号: 21 CFR §862.1155
(a) 识别:hCG测试系统是用于及早发现怀孕的器械。 其目的是测量血清、血浆或尿液中的hCG、胎盘激素。 (b) 分类:II类，需审查:510(k),关于510(k)中提供的资料,见21 CFR §807.87。 本文件旨在说明 510(k) 提交应包含的资料，帮助 CDRH 作出一致、可靠的审评决定，并支持可重复、标准化的商业检测。
本文件旨在提供指导，代表 FDA 目前对上述问题的看法。它不为任何人创设或授予权利，也不对 FDA 或公众构成约束；若替代方法满足适用法规要求，可予以采用。
I. 背景
妊娠检测主要基于尿液或血清中激素hCG的检测。 据认为,hCG是由滋养层组织产生的,出现在排卵后第8-9天前后,即受精发生之日,或孕后第4天前后。在第14天排卵的28天周期中,尿液或血清中可以检测到hCG,数量在23天左右,或预期月经前5天。其职能包括促进植入以及维持和延续妊娠。高浓度水平迅速上升,大约每两天翻一番,在怀孕头三个月后期达到最高值约100 000-200 000mIU/mL。在正常的受试者中,尿液中的hCG表示早孕。由于高浓度的hCG水平也与滋养层疾病和某些非滋养层囊肿有关,在进行妊娠诊断之前必须消除患上这些疾病的可能性。 (1)(2) hCG是由α亚单位和β亚单位组成的糖蛋白。hCG与另外两种垂体激素——黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)——以及甲状腺刺激激素(TSH)密切相关。这三种均为糖蛋白激素。这些不同的糖蛋白激素的α亚单位在结构上非常相似,但β亚单位在氨基酸序列上有所不同。这些差异是其生物和免疫特性的原因。 (3) hCG作为未发生并发症的怀孕妇女血清中的完整分子循环。因此,尿液含有完整的hCG和α和β亚单位;然而,只有完好无损的hCG和 β亚单位在尿液中保留了免疫特性。血清和尿液中完好无损和次单位hCG的相对浓度在患有滋养层疾病的病人中差异很大,因为亚单位合成不平衡。 (4) 正式指定的第3国际标准(第3IS号)《Chorionic Gonadotropin国际参考材料》(CG第1版《国际参考材料》)只载有完好的《hCG》。第二类IS包含完整的hCG及其乙型子单位的混合物。第1类IRP也作为纯乙型子单位和纯α子单位提供。现在,制造商可以确定和界定其原封不动的hCG和(或)其分单位的试验的具体特性。仅仅通过使用共同标准不可能实现结果报告的统一,因为hCG是一个复杂的分子。不同的免疫测定可能使用不同的抗体,这些抗体能识别分子的不同成分(表位)(5)。
II. 历史背景和描述
Ascheim(1927年)、Zondek(1931年)、Friedman(1931年)和Xenopus laevis(1934年)、Xenopus laevis(Shapiro,1934年)试验引入了临床有用的生物测定。第一次检查可以证实怀孕是在间隔期大约两个月之后进行的。 (6) 除了这些检查并不十分敏感外,生物测定还有其他问题限制了其作为常规怀孕检测的效用,因此,它们被免疫测定所取代,1960年首次报告为免疫测定。灵敏的放射免疫测定(RIA)、免疫放射测定(IRMA)和酶免疫测定(EIA),现在可以使用,通过使用高度特定的抗体,可以准确和精确地测量hCG。 目前,所有家庭怀孕测试都使用单克隆或多克隆抗体,其形式为酶联免疫测定。单克隆抗体对hCG分子上的一个特定地点高度敏感。如果尿液中含有 hCG, 它将被绑在固体表面的抗hCG抗体所困住。 器械中使用了第二个抗体;它与一种酶相关联,该酶与hCG-酶复合物发生反应,导致颜色变化,产生阳性结果。这些检测可在错过的月经期第一天前检测出怀孕情况。将单克隆抗体发展成hCG, 提供同质抗体供应, 并改进分析的特性。(7)(8) 因此,与早先的免疫测定相比,通过商业途径获得的怀孕测试更容易受到其他物质的干扰。
III. 性能特征/分析性能评价
A. 比较研究/OTC研究
- 研究设计 FDA建议至少使用100个新鲜的人体尿样。每一标本应在标本和专业人员之间分割,专业人员应在(专业用途或 OTC 用途)参照器械和新器械上进行测试。除了将新器械与参照器械进行比较外,还可以利用新器械将试验对象的结果与专业用户的结果进行比较。 FDA建议,该对象收集样本,并在无援助的情况下进行测试。我们建议使用清新、清晨的尿液样本,因为目前hCG浓度最高。如果无法立即测试样本,如果声称“使用任何时间”,则在研究中应使用每天收集的样品。 也可以向家庭用户提供编码的正样和负样。对于(添加了hCG的尿素的)加压样本,FDA建议列入敏感度(例如,高于和低于10-20%)附近的样本。此外,FDA要求在提交的510(k)提交中提供加标样本的浓度。 对于使用不止一种测试程序,例如尿液流和浸泡程序的器械,我们强烈建议提供数据,以证实这两个程序是否相等,50个或更多OTC用户(受试者)应采用尿流方法。 OTC用户(受试者)可以随机选择,因为他们在诊所和/或医生办公室或通过广告出现。它们应代表年龄、背景和教育的多样性,在测试完成后,用户应填写调查表。调查表旨在生成信息,例如关于测试和使用便利的反馈,以及插入件的清晰度和可读性。FDA要求在提交的510(k)提交中提供对问题答复的摘要。 在提交的510(k)提交中包括OTC研究议定书的摘要。
- 数据分析 FDA建议用准确度百分比表示数据,其准确率不应超过>99%。按照CLIA的标签准则,准确性以检测效能为基础,即真阳性和真阴性结果除以检测样品总数。 这一性能可以用文字或表格形式说明。此外,应避免误导性言论,如几乎100%准确、近100%准确、100%准确等。
B. 特异性
应具体研究在生理上浓度高的样本:黄体生成素(LH),卵泡刺激素(FSH),理想的情况是,高水平的LH不会与所使用的hCG抗体发生显著的交叉反应。与LH、FSH或TSH进行检测样本有助于证明在高LH、FSH或TSH水平上不存在交叉反应。
C. 干扰物质
应当对含有处方药/ OTC药物的尿液、化学干扰物(如咖啡因、水杨酸)含量升高进行干扰研究,以及生物干扰物(例如葡萄糖、蛋白质、蛋白质、胆红素、血红蛋白)水平的提高。 评估pH值对结果可能产生的影响也是有益的。
D. 敏感度/检测限制
就定性分析而言,敏感度/检测限值是分析浓度,95%的测试结果呈阳性。敏感度应保证检测到少量的hCG,同时尽量减少因LH的存在而导致的假阳性结果。 (2) 此外,预计所有阳性结果都将在规定时限内出现。 通过抽取至少30个正常的临床样本,可以评估敏感性。女性或男性,其六种不同浓度的hCG低于六种(包括1种为-50%的敏感度,1种为-25%的敏感度),以上所述敏感性。例如,在检测限制为25mIU/mL的试验中,可使用浓度大约为0、12.5、18.75、25、50和100mIU/mL的浓度。FDA要求在提交的510(k)提交材料中提供所检测的浓度。
E. 精确性或重复性研究
FDA建议在评估不精确时遵循科学上有效的规程。
F. 预期值
无需在东方木材组织插入一个标题如此的一节。制造商可在案文中声明,试验能够于未到期的第一天之前检测怀孕情况,除非临床数据证实。(注:我们建议在进行研究之前与该司代表讨论临床研究提交。 )
G. 校准
提交材料中应仅说明标准或测试参照(第一期《国际标准》、第2期《国际标准》或第3期《国际标准》)对《国际标准》的参考材料来源。
H. 质量控制
如果器械含有程序或设计控制,则应详细描述控制功能,说明实例如下。 • 监管确定化学品是否正常工作。 • 控制确定是否添加了足够数量的样本。 • 由监管部门确定是否遵循了适当程序。 FDA还要求你确定内部控制的组成部分,并酌情说明参考线的敏感性(检测限度)。
I. 稳定数据
显示试剂稳定性的数据不必提交FDA,但制造商可根据良好制造惯例将数据存档。 510(k)提交中应提供数据摘要,以支持结果的稳定性(即首次出现后解释结果的最长时间)。
J. 反机构信息
关于器械中单克隆抗体定性和净化的信息通常在提交的510(k)提交材料中提供。如果这些程序是由另一制造商执行的,该制造商提交的分析证书副本可列入510(k)档案。
K. 限制
这里列出的清单并非包罗万象。 必要时在标签( 包插入) 中加入限制 。
- 测试无法再利用。
- 不使用此测试超过过期日期 。
- 止痛剂、口服避孕药、抗生素和其他常用药物(例如)不应干扰测试。(应进行研究以证实这一声称。 )
- 某些健康状况,如卵巢囊或子宫外怀孕(子宫外怀孕),可造成虚假或不正常的结果。
- 程序应当完全为取得准确的结果而遵循。
- 如果尿液太稀释或怀孕期很早,可能会出现虚假的负面结果(怀孕时是消极的)。如果仍然怀疑怀孕,使用清晨尿液进行重新测试。
- 用于体外诊断(非内部使用)。
IV. 标签标签
包装插入应简明扼要,易于理解,并载有清晰的插图和图画。标签格式应符合21 CFR 809.10标签条例。 然而,就OTC产品而言,有以下几节:• 性能特点不必以专业使用标签的正规形式提出。与这些章节有关的资料可以简化,并载于案文内,而不必使用这种小标题,这样可以消除“技术性”或无法理解的语言。 例如,在包件开头插入:• 说明在提供清单材料时试验如何进行,试验器械可称为含有化学品的试验带、含有抗体的试验带等,而不能标明具体的生物和化学成分。 作为质量控制的一部分,详细说明内部控制的职能。这一点往往列入 " 结果解释 " 或问答一节。 我们还建议,插入中应列入解释结果的最长时间或结果稳定多长时间,特别是对于负面结果,与测试的敏感性有关的句子,即如何发现早孕,应包括实验室研究确定并由OTC用户掌握的器械的准确性。关于补充指导意见,请参见国家生殖健康委员会标签准则GP14-P(10)、DCLD的“家庭使用考虑要点”(11)和CDRH的“正确指南”(12)。
V. 参考文献
- Braunstein GD、Grodin JM、Vaitukaitis J和Ross GT. 人类染色体秘诀率 《美国妇产科杂志》, 1973年, 115: 447-50。
- Brody S和Carlstrom G. Immunoass 说人类的甲状腺原体正常 《临床内分泌学和代谢学期刊》,22:564,1962年。
- Ross GT. 人类甲状腺突变质结构研究的临床相关性。 《美国产科和妇科杂志》,1977年;129:795。
- 《医生实验室报告》,12月,《人类甲状腺血清标准化》。 1985年;7:12。
- Jeffcoat, SL. 使hCG免疫测量和怀孕包标准化,《柳叶刀》,1982年; 1:803 :
- Chayen J、Daly JR、Lovieridge N. 荷尔蒙的细胞化学生物分析,最近的方案。 第1976号决议;第32:33-72号决议。
- Henry JB. JB. 实验室方法临床诊断和管理,第18版,1991年。 WB 桑德斯公司
- Gemzell CA. Lwide L. Gemzell CA. 免疫性怀孕测试,1960年《内分泌法》; 35: 261.
- Krieg AF. 怀孕测试和胎胎功能评估,临床诊断和诊断 《实验室方法管理》第18版,Henry JB编辑,1979年;680。
- 国家临床实验室标准委员会。 测试产品。 NCCLS文件GP14-P,第9卷,第8号,1989年。
- CDRH H 评估安全和安全及 《自用IVD的有效性:关于上市前提交材料的指导意见》。
- 关于制定医疗用户指导手册的建议 家庭保健中使用的器械。 美国食品药品监督管理局 FSH Follic Colluc Stiming Hormone Hormon hCG 人类Chorionic Gonadotropin IRP 国际参考准备 国际标准IVD 活性诊断LH LH Luteinizing Hormon NCLS 国家临床实验室标准委员会 OTC QC 质量控制 QC TH 甲型刺激激素CHECKLIST 指令:使用这个清单,预先提交供非处方使用的人的甲状腺腺激素/孕期测试的上市前提交材料。请在以下条目旁边的框中单击您在上市前通知中包含的条目。
- CDRH 上市前提交材料封面表 21 CFR 807.87(j)要求的 " 真实和准确的逐字发言 " ,不允许增删。
- 510(k) 分别由21个CFR 807.92或21个CFR 807.93要求的概要或说明。 o 使用表格“敏感度/检测限量数据”的说明 具体数据,包括LH、FSH比较研究数据,包括:研究程序摘要、所用加标样本的浓度、核实所有测试程序(如尿流和杯子方法)的数据、对OTC研究问卷的答复摘要。 反体特性/核查信息 内部控制的组成部分和功能 前体器械标签