编制脊髓系统和/或FDA人员的IDE指南：行业指南

Guidance Document for the Preparation of IDEs for Spinal Systems - Guidance for Industry and/or FDA Staff

发布日期：2000-01-12

状态：Final（最终）类型：Guidance Document 类别：上市前主题：Labeling、Pediatric Product Development 案卷号：FDA-2020-D-0957

官方来源

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官方文件全文

工业和(或)FDA审查员/工作人员编制脊柱系统指标文件编制指南文件指南/工作人员指南文件,印发日期:2000年1月13日 2000年1月13日美国卫生和公共服务部卫生和公共服务部食品和药品食品及药品管理局器械和放射卫生器械及放射卫生整形器械中心普通和修复器械评价办公室

公开评论序言:评论和建议可在任何时候提交矫形器械处(HFZ-410、9200 Corporate Blvd.)、Rockville、MD 20850),供FDA审议。在文件下一次修订或更新之前,FDA不得对评论采取行动。关于使用或解释本指南联系人的问题,请与Samie Allen联系,电话301-594-3090,或通过电子邮件,地址是SXN@cdrh.fda.gov。附加副本:万维网/CDRH主页:[参见原文链接]或CDRH 需求事实:1-800-899-0381或301-827-0111;指定文件保存号提示时编号 2250。

1 本文件旨在提供指导,代表FDA目前对这个专题的想法。它不为任何人创造或赋予任何人任何权利或权利,也不为约束FDA或公众而运作。如果替代办法符合适用法规、条例或两者的要求,则可以采用另一种办法。 3 一般性信息 4 优先调查报告 * 5

临床数据 5
动物数据 5
机械数据 6
生物相容性 * 7
书目:8 调查计划 _ 8
可行性/与生命力研究相比
宗旨/目标说明 10
研究设计 10 3.1 同时监管 10 3.2 文学监管 10
包容标准 * 11 4.1 鲁姆巴退化性疾病(DDD) 12 4.2 脊髓灰质炎 12 4.3 骨折 12 4.3 断裂 12 4.4 支架性球菌 13 4.5 订正 13 4.6 宫颈疾病DD 13
一、排除标准 13
站点/调查员/病人数量 14
期限/后续行动时间表 * 14
成效评估 * 15 8.8 疼痛和功能 17 8.3 高度评估 18 8.3.1 分置高度评估 18 8.3.2 活体体健康高度评估 188.4 与健康有关的生活质量 18
安全评价 18 9.1 随后的外科干预 19 9.2神经状态 19
患者/学习成功 20

1 本文件旨在提供指导,代表FDA目前对这个专题的想法。它不为任何人创造或赋予任何人任何权利或权利,也不为约束FDA或公众而运作。如果替代办法符合适用法规、条例或两者的要求,则可以采用另一种办法。 20 10.2 研究成功 20 11. 统计分析/数据介绍 11.1 统计分析 21 11.2 数据列报 22 12. 患者报告表 23 13. 风险分析 23 14. 后施行制度 23 15. 24岁 24岁 16. 脊柱性肿瘤 24 16.1 包容标准 = 24 16.2期限/后续附表 = 24 16.3 抽样规模/场地数目 = 24 16.4 控制 = 24 16.5 临床参数 = 25 16.6 安全 = 25 16.7 病人/研究成功率 25 16.8 数据介绍/统计分析 26 诊断分析 26 制造业 27 监测 27 IRB和信息技术信息 27 基准 27

套件标签 # 28
软件包插入 #% 28
《外科外科技术手册》 28 二、环境影响评估 29
本文件的目的是就重要的临床前科和临床信息提供指导,应在脊柱系统研究用器械豁免申请中提出。本指南文件是根据矫形器械处与脊柱系统申办者之间的讨论和对应关系编写的。此外,1998年10月8日,ORDB向矫形和康复器械小组提交了一份初步背景文件,其中涉及与脊椎系统开发IDE有关的想法。在1998年10月8日专家小组会议期间,该数据库收到小组成员和公众就该初步背景文件提出的意见,并作了相应修订。现在,本指南文件取代了初步背景文件。
本文件所载意见和建议反映了经确定为可接受的方法,如果遵循,可采用这些方法。本指南文件提出了一些重要的评价标准、测试程序和终点。如果可以通过其他手段实现同样的目标,申办者不应回避探讨其他办法。这份指南文件应被视为“活”文件,随着科学变革和科技的改进,CDRH将定期修订该文件。本IDE指南文件适用于大多数类型的脊椎系统,包括卵球螺丝系统、脊椎体体聚变器械(例如笼子);脊椎体替换器械、脊椎盘替换等。在本指南中,脊椎“系统”定义为完整的植入配置。“组成部分”是一个系统中的一个单一要素。 “组成部分”通常在讨论试验时提及。为本指南的目的,“系统”和“器械”使用可互换。大多数系统由多个组成部分组成(例如冰球螺丝系统、带有尾盖的笼子、含有生物成分的笼子等)。然而,一个系统也可能包括一个单一部件(例如1个脊椎体替换器械)。对于用于聚合的系统,这些系统通常与骨头材料(例如,自动移植、合制等)一起使用。 FDA认为所有植入脊椎系统都是重大风险器械。在营销这些系统之前,申办者必须获得上市前通知(510(k))的批准或上市前批准申请的批准。为了支持脊柱系统特定类型或设计的营销应用,可能需要临床数据,在美国启动临床试验之前,申办者必须有FDA核准的IDE。仅靠机构审查委员会(IRB)的批准不足以开始涉及植入脊椎系统的人体问题的临床试验。或者,一个发起人可以提交产品开发议定书,代替国际开发组织和产品管理局。产品开发内容下文讨论的建议和指导适合于在这两种情况下评价产品。该指南文件提供了一个框架,可协助开展临床研究并产生有效的科学证据,从而对脊柱系统在指定用途和指示方面的安全和有效性提供合理的保证。本指南文件是对FDA关于IDE应用的其他出版物的补充,不应被解释为取代这些文件。在制定临床前试验和调查程序时,请尽早与ODB协商。虽然使用本文件编写临床和临床预科协议并不能确保IDE、PMA、PDP批准或510(k)清除,遵循本指南应减少申办者不必要的工作,并使FDA能够进行更有效的审查。

1997年《FDA现代化法案(FDAMA)》第205节要求FDA与申办者协商,考虑“最低负担”是指允许在上市前适当开发和审查一种器械,而不给申办者造成不必要的延误和费用。考虑最不累赘手段的要求适用于510(k)项、PMAs和PDPs。FDA承诺与申办者合作,满足这一要求,并愿意采用其他办法,制定适当的议定书。详情请查阅《最不沉重的市场营销方法证据模型》指南,该指南可在查阅。本指南提到的FDA条例载于《联邦条例法典》第21章,内容如下:

确定安全和有效性(确定有效的科学证据)(21 CFR 860/7) 本指南文件提及的所有FDA出版物均可与小型制造商援助司联系,联系时间为800-638-2041(免费)或301-443-6597。其中一些出版物可通过DSMA的因特网网址(www.fda.gov/cdrh/dsma/dsmain.html)查阅。关于本指南文件的具体问题和澄清,应于301-594-2036时向亚银提出。临床调查的申办者应认真考虑如何充分支持其具体系统510(k)项的安全性和有效性的预期用途/指示。PMA,或PDP。或PDP。或PMA,或PDP。应设计研究,以确保数据提供有效的科学证据(如21 CFR 860/7所定义),令人满意地回答所有适当的问题,支持预期用途/指示。任何信息、数据、(6) IRB和调查员资料;(7)标签;(8)知情同意;(9)销售;(10)环境影响评估。下文将说明上文为脊柱系统确定的10个主要部分中每一部分应提交的具体信息类型。然而,有些章节(如制造业、销售、环境影响评估)载有适用于任何IDE的通用信息。

应提供下列资料,以支持关于审判中的病人不会受到不当风险的结论。先前临床、动物和实验室(如机械)测试的完整报告,以及测试的综合摘要,应提供理由说明拟议研究的理由。

临床数据有关使用该主题系统或其组成部分的任何现有临床数据的报告,无论这些数据是不利的还是支持性的,应列入与评价主题系统的安全性或有效性有关的部分。简要总结可能足以说明有公开经验的脊柱系统类型(例如,圆柱螺丝系统、环球螺丝系统、环球螺旋系统、环球系统、环球螺旋系统、环球螺旋系统等)。具有自发骨骼等的垂直体体融合器械)。然而,对于很少公开经验的器械的新设计(例如脊椎体替换、脊椎盘替换),应提供关于任何相关临床数据的更详细报告。虽然人们认识到并非所有研究报告都具备这一详细程度,更详细报告应列入何种类型的信息如下(项目3-7具体针对脊柱国际实体):(1) 研究报告的说明,包括设计和病人群体;(2) 病人选择标准;(3) 病人的时间课程分布:理论上到期、预期(理论上到期减去死亡和失败)、实际评估、死亡、清除、修订、操作和补充性固定;(4) 说明初级评价参数和总体成功程度的尺度;(5) 初级评价参数、总体成功率和并发症的时间课程分布;(6) 说明随后接受外科手术干预(如转移、改诊、手术和/或补充固定)的任何病人;(7) 说明临床数据如何相关并可用于支持拟议设计和(或)病人群相对安全的临床数据。
动物动物数据有时需要动物数据,以确定在开始人类临床试验之前主体系统的相对安全性。动物研究的原因包括处理对粒子和基质材料的生物反应、剂量研究、功能研究等。任何动物研究的完整报告,这些研究针对其主体系统或组成部分,无论是不利还是支持,应列入与评价主题系统的安全性或有效性有关的部分。动物报告应具体说明研究的目的,并提供支持性病理学、病理学和放射学评估。此外,报告应说明动物研究中使用的系统版本与IDE中提议的系统版本之间的任何差异。以下是动物研究可用来处理的问题的一些例子:

与生物成分(例如骨质致癌蛋白)结合使用的脊椎体聚变器械,动物研究可提供资料,说明是否发生或正在发生核聚变,与适当的控制组相比,器械内骨质的数量和质量(受压力保护的环境)是否已经或正在取得进展。动物研究用于评估某些系统的稀释、剂量和浓度系数。

任何含有生物或药物成分的系统（例如骨形态发生蛋白、牛源蛋白等），申办者应遵循CBER关于在脊柱系统中使用生物成分的任何适用指南。还鼓励申办者参考CBER和CDER的适用指南。

动物研究可用于评价早期开发阶段的新系统设计(例如脊椎盘更换器械的不同设计概念)。
动物研究可用来支持一种全新的材料、一种用于整形的新材料或一种用于脊椎接触的新材料的生物相容性。此外,这些研究还可用于研究新材料产生磨损或磨损颗粒的可能性。尽管动物研究对于解决人类使用前的具体问题可能是必要的,我们认识到,选择和验证动物模型是困难的,因为没有完美的动物模型。许多脊椎系统的动物研究涉及山羊、猴子、小猪或袋鼠。在选择动物模式时,申办者应考虑与人类状况相比,形态、生理学、生物机械学和动能学。

机械数据所有脊柱系统都需要一些机械测试或一个可接受的理由说明为什么不需要测试来确定主体系统的相对安全。机械测试的具体要求受设计、材料、脊椎附着方法和病人指示的影响。完整的报告,说明对主体系统或其组成部分进行的任何机械测试,无论是不利还是支持性的,应列入与评价主题系统的安全性或有效性有关的部分。除了每次测试的完整报告之外,还应包括所有机械测试的综合摘要。下列要素至少应作为每份试验报告的一部分列入:确定由所测试的构造或次构件构成的构件;设置;程序;测试涉及最差的个案设计、材料和/或与制造有关的处理的理由;所选择的装载方式(轴、弯曲、毒轮、剪剪等)的理由;结果;并讨论该系统预期的动力学和临床性能方面的结果。除非提出充分的理由,否则所有测试都应涉及整个系统最差的个案结构设计,而不是单个部件的测试。当拟议的系统和测试的系统之间存在差异时,应解释这些结果如何或为何与确定拟议系统的相对安全有关。

Fatigue — 疲劳测试应至少涉及6个最差病例的样本,以产生压力(负荷)和作为无症状耐受极限特征的周期(S/N)数量曲线(例如:与适当的控制器械相比,每个装载水平至少要两个样本,一个负荷水平达到500万个周期的淘汰值),而适当的控制器械。应提供选择为最坏情况的组成部分的理由。互联机制/系统可以在同一套建筑中测试,也可以在另一套建筑中测试。应测试每个互联机制,或提出充分的理由。对于意在保持盘片运动而不是引信的脊柱系统,疲劳测试应至少完成1,000万个周期,以支持长期植入。此外,应至少进行1,000万个循环周期的测试,以完成用于肿瘤病人的脊椎体间替换器械,因为这些器械

第7页,病人在聚变过程中可能面临很大困难,因此,该器械更能起到稳定剂的作用。

静态 — 测试应至少涉及最差病例结构的5个样本。与疲劳测试一样,测试的部件和装载方式应合理。通常为某一类脊柱系统进行建筑测试,以确定相对安全,其类型举例如下:
对于用于聚变的乳头和胸塞螺系统,应提供静态和疲劳弯曲测试(例如ASTM F1717)。
对于用于聚变、静态和疲劳测试的宫颈、冰柱或横向质量管理体系,应提供静态和疲劳测试。装载模式(悬浮或弯曲)取决于设计和材料。
对于脊椎体融合器械,应提供静态、疲劳和驱逐(抽出试验)测试。装载模式(轴、横压、弯曲和/或剪切)取决于设计、材料和使用水平。
对于脊椎体替换器械,应提供弯曲和压载式静态和疲劳测试。
对于脊椎盘更换,应提供多种装载方式的静态和疲劳测试。根据系统的设计,申办者可能需要进行不同的测试,以取代上述测试,在不同测试模式中进行额外的测试,提供主题系统个别组成部分的测试,等等。虽然对冰球螺丝系统有自愿测试标准(即ASTM F1717),许多申办者使用经修改的版本来处理不同类型的脊柱系统。申办者应联系适当的标准机构(例如ASTM、ISO),了解其特定器械类型的测试器械、参数等方面的信息。应说明所有非临床试验是否都符合《全球实验室规划条例》(21 CFR 58)的规定。否则,应简要说明不遵守情事的原因。

生物相容性可能需要根据构成该系统的材料进行生物相容性测试。 AAMI/ANSI 10993-1是公认的标准,申办者可参考这一标准来说明应提供何种资料来解决这一问题。此外,对于任何生物或药物成分(例如骨质致癌蛋白、牛蛋白等),申办者应遵照国家基因和药物管理局和生物和生物资源中心的任何适用指导。

第8页 5. 书目应当提供一份文献目录,列出所有与证明启动IDE有理的公开和未公布的信息,无论是负面的还是支持性的。此外,还应提供这些资料的副本和资料的综合摘要。这份摘要应明确列出哪些文献用于为拟议的指标、研究期限、评价参数尺度、成功定义、系统设计、测试结果等文献可用于提供佐证信息或处理问题的例子如下:

拟议系统的规模能否与提议的脊柱水平相符?
独特设计特征的理由是否适当?
机械测试的类型是否适当?
机械测试的结果是否充分?
对于转移性肿瘤病人,什么是适当的研究期限、参数尺度、成功标准等?乳管,等等)?
列入和排除标准是否适合于拟议的指示?
拟议的规模和成功定义是否得到确认或适当? 临床研究的设计和实施方式应使临床研究提供数据,构成21 CFR 860.7意义范围内的有效科学证据。

可行性/与生命力研究相比与大多数矫形植入物的IDE不同,脊椎系统的IDE往往涉及采用新的器械设计和调查程序。脊柱系统议定书的范围可能各不相同,从可行性研究/试点研究到用于支持脊柱系统安全和有效性的研究(本指南中将称为“pivotal”研究)不等。这些不同类型的研究旨在处理不同的问题,收集不同种类和数量的安全性和有效性信息。将要进行的研究类型(可行性/试办或关键)对IDE的许多部分产生影响(例如,《事先调查报告》、《调查计划》、《调查报告议定书的所有分节均应针对所提议的议定书的类型加以讨论。申办者应同时将IDE的重点放在一种议定书上。如果提议进行可行性研究/试点研究,则发起方应列入在扩大关键性研究之前应达到的标准。

在进行一项支持脊柱系统安全和有效性的研究之前,利用可行性/试点研究,在非常有限的人类临床试验中收集初步安全和(或)有效性信息。在没有数据或没有具有类似设计器械的情况下,这种研究通常被推荐用于脊椎器械设计和调查协议。如果已有数据或已有若干类似器械,则可能没有必要进行可行性/试点研究。这类研究的范围和目标有限,例如,可以进行这类研究,以优化外科手术技术,评价新系统设计,验证新的病人评估工具,确定具有临床意义的终点,或获取设计关键性研究所依据的信息。可行性研究/试点研究的目的还包括对调查人员进行专门培训,以便通过新办法植入新器械和(或)植入新器械。视可行性研究/试点研究的目的而定,可能有必要实行控制。

为了从这种小型研究中获得统计意义,应对安全和有效性数据作有限的评价。申办者应参考《审查研究用器械豁免申请可行性研究指南》,IDE第89-1号指导备忘录。

在提供了充分的初步安全和(或)有效性资料以证明有理由时,应提议一项用于营销目的关键性研究。初步信息可能来自可行性/试点研究、动物研究或其他临床前期研究。

宗旨/目标声明临床协议应从明确界定的目标和假设开始。应全面说明进行研究的目的/目标(例如:对照对照控制系统,评价系统在特定状况的处理方面与控制系统相比的安全性和有效性。目的应包括对治疗条件作出准确、医学上接受的定义,并为拟议的临床研究提供科学上合理的理由。拟议研究的无效假设和替代假设应参照具体研究的终点、结果和结论加以说明。研究应设计成测试这些假设。
研究设计应明确说明研究设计,以便有效地从有关病人群体收集数据,衡量和比较适当的临床和放射学评估,减少偏见的引入。除其他外,研究设计的选择以下列方式为指导: 提议的预期用途的替代处理或器械的类型;

有关这些替代治疗或器械的现有资料是否充分;
便于统计数据比较。基于历史的研究是一种方法,可能涉及使用文献或追溯数据。有些情况,FDA承认,基于历史的控制是适当的,例如根据指示对有限的病人群进行控制。然而,使用基于历史的控制措施有许多固有的问题,因此有许多缺点。脊柱文献组群没有完全提供所需研究成果、相关时间点、预期用途说明、参数尺度定义等数据。此外,为支持营销应用所必需的统计相关比较可能难以进行。因此,在某些情况下,未来获得的数据最能回答安全和有效性问题。替代性研究设计是非特许、同时受控制的研究。这一研究设计提供了未来获得的数据的好处,因此能够更严格地控制所有参数。然而,从设计上看,所获取的数据与随机研究设计相比,具有内在的偏差。例如,调查组和控制组之间在病人人数、外科经验等方面存在差异。在解释数据时,应消除这些偏差。使用随机化同时控制的研究与其他类型的研究设计相比有许多优势,因为对所有参数都实行严格控制,并消除了其他研究设计带来的某些偏差。

第10页随机化的同时控制的研究,非随机化的同时控制的研究,只要研究设计选择有效解决脊柱系统的安全性和有效性以及内在偏见问题,就可以提议进行基于历史的研究。FDA再次承诺满足关于考虑制定协议的“最起码负担”手段的要求。不论将纳入议定书的监管类型如何,都应提供调查和监管小组的完整说明。申办者还应提出拟议研究设计的理由,包括如何处理内在偏见。 3.1 同时控制如果选择同时使用控制,为研究研究用器械而选定的控制组,应包含一个已核准的PMA或510(k)已清理的系统,标明用于此指示的系统或一种医疗上可接受的治疗方法,用于指定的疾病过程。控制组和调查组至少应共用相同的临床终点。然而,控制和调查小组在治疗方法方面不一定需要完全相同。在选择适当的控制时可采用几种办法:(1) 控制治疗可能类似于技术、病人人数、预期的不利事件以及预期的临床和放射结果的调查系统。例如,如果申办者正在调查一个用于木材DDD的脊椎体融合器械,控制组也将用体间融合处理。 (2) 控制治疗可能类似于病人口的调查系统以及预期临床和放射结果。如果要用脊柱聚变来治疗腰部DDD,可以比较体间聚变与后边聚变,也可以比较腹腔体间聚变技术,以开放体间聚变外科手术技术。这一研究设计可以进行充分的比较,假设技术和结果方面的预期差异得到适当的考虑。 (3) 控制治疗可能类似于病人群体中的研究用器械,只与预期临床结果相似。例如,对于治疗腰巴DDDD,脊椎外科可针对任何不起作用的治疗随机进行。必须铭记,对病人构成更大风险的治疗办法,必然会给病人群体带来更大的好处。与治疗有关的不良事件的侵扰程度和特征是设计研究时需要考虑的重要特征。一项研究认为,保守,对疾病过程的非手术性管理是成功的,因为侵入性外科治疗可能不会支持对外科治疗的产品批准,但可能支持对侵犯性较小的选择的批准。同样,在确定研究成功与否时,应顾及各治疗群体之间所有预期的差异。应具体说明用于指派病人参加调查或控制小组的方法。病人可按其向调查员提出的要求,在议定书规定的预先规定期限内连续或有选择地参加学习。如果有选择地选择病人,而作为一种方法,这种选择本身就带有偏见,那么研究应该采用随机、同时进行的控制设计。如果这些团体不是随机的,则不鼓励选择性登记。 3.2 如果选择使用文献控制,支持一项研究的文献最好:提供全面资料,说明用于治疗特定状况的护理标准。

然而,文献中的参考资料在报告相关临床参数时往往不完整,如使用指示、外科手术技术、外科手术等。评价方法。因此,在具体终点方面,与文献进行比较可能有问题。由于文献的局限性,与谨慎标准相比,最好能够实现真正的谨慎标准,但是,如果研究涉及文献监管,申办者应提供充分资料,说明拟议的文献监管至少应包括下列内容:(1) 应提供拟议的文献控制和条款副本。确定这一文献集所使用的方法应当明确说明,例如,在关键词X和(或)Y下进行MEDLINE搜索。一旦确定了全部文献,申办者应提出将文献排除在控制范围之外的标准。适当的搜索关键词包括说明使用和特定外科手术技术/预期结果,如DDDD的跨脊椎盘替换。 (2) 应提供一张表格,其中应列出关于每个指示的下列信息:参考的确定;使用的系统/处理;诊断标准;跟踪的长度;聚合或其他外科手术结果的定义;适当的初级和二级评价参数的结果,以及所用比例尺的定义。如果提出换算的比额表/核心,应说明换算的依据。此外,在表格中的每个后续情况中,应具体说明每个要素的受研究病人人数。应提供足够数量的适当控制物品,以便具体指明,从而支持对照器械的安全性和有效性。FDA认识到,如果涉及多种迹象,从每个参考文献中提取信息可能很困难。如果情况确实如此,那么申办者应总结该条,指出所涉的所有迹象,并通过指明来分清可能的任何资料。 (3) 应另列一个表格,列出上表所列各条的复杂情况。一种建议的格式是将栏目列成“第1条、第2条、第3条、第3条、第4条、第4条、第6条、第8条、第6条、第6条、第8条、第请提供具体并发症患者人数、患者总数和相应的患者比率(百分比),每次跟踪时请提供相应的患者比率。这些表格还应包括随后在每个后续时间进行的外科手术干预(即清除、修改、手术和补充固定)。FDA认识到,一些个别并发症也可能反映在随后的外科手术干预中(例如导致手术的硬体撕裂);然而,这一信息仍应汇总在一个表格中。 4. 包容标准完整的包容标准对于充分界定接受调查的患者群体至关重要。纳入脊椎系统临床研究的标准将因拟议治疗所针对的疾病人口和疾病过程的地点而异(即:宫颈、喉、腰部)。不论对某一脊柱系统有何指示,应考虑下列一般包容标准:

病人年龄范围(如果适用的话,则逐渐成熟)
脊椎水平(例如C2-C7;L2-S1等) 限制需要植入的相邻数量(例如,
病人入境的临床和放射条件(如手术前疼痛分数、疼痛地点——背部、腿部、手臂、颈部、术前功能得分术前神经得分
描述任何不成功、不起作用或保守治疗(如物理治疗、补足、抗药性治疗、抗逆转录病毒药物、抗逆转录牵引,
病人能够遵守拟议的后续时间表;申办者应考虑,需要最大程度的干预/康复和发病率最高的系统应显示临床和放射学的适当改进程度。为本指南的目的,假定参加临床试验的脊髓肿瘤患者将接受脊椎骨替换治疗。这些病人的肿瘤类型和预期寿命是可变的,而且先验性不明。因此,对脊椎肿瘤治疗的脊椎体替换临床试验的设计适用特殊条件。下文第16节详细说明了向脊椎转移的肿瘤的具体信息。 4.1 鲁姆巴退化性疾病(DDD) 许多协议涉及调查治疗腰巴DDD的系统。DDD应基于病人历史和放射学研究。DDD应定义为经病人病史、身体检查、诊断以及具有以下1个或1个以上因素的放射学研究(如用CT、MRI、平面胶片、传言、音频等测量的放射学):
3毫米转换或5°熔化定义的不稳定性;
盘高下降,平均减少 > 2毫米,但取决于脊椎水平;
热核脉冲; 鼓励申办者在进行手术时讨论显示该器械时的结结肠道的温度和性质。应讨论长期的治疗目标和设想的其他治疗方法。应特别注意病人组群的年龄范围,以便适当研究所有受益人口。例如,在治疗骨质疏松时应考虑使用儿科。 4.3 创伤后继的骨折在为这一迹象设计一项研究时,应特别注意骨折/不稳定程度的类型、骨折程度等。脊髓的回转百分比以及所涉水平的数量鼓励申办者提供与确定研究抽样规模相关的任何数据收集工作的理由。

4.4 在研究防患于未然时,应特别注意病的等级,即病情的下降程度。应收集血球、变异或液压的种类,以及任何缺陷的位置。在提交PMA报告时,申办者可能需要证明两种共生病菌的病人可以聚集在一起。 4.5 假发性硬化手术改科鼓励申办者收集关于以前手术类型和治疗方式(例如骨骼生长刺激器)的资料。在提交PMA报告时,申办者可能需要证明病人可以分散在不同数目和种类的先前聚变手术中。上文提到的腰椎DDD的标准应予修改,以反映宫颈脊椎的解剖和症状学。此外,为了保持研究的一致性,该疾病应限于一两个相邻的层次。鉴于宫颈脊椎脊椎脊髓解剖方面的差异,应提供拟议解剖场地的理由。宫颈脊椎中的DDD应基于放射和临床评估。• 降低平面胶片、CT或MRI的盘高;和/或临床:放射症状(至少一个): 手臂/肩疼痛; 反应能力下降; 体力下降; 和/或感觉下降。 5. 排除排除标准完全排除标准对于充分界定接受调查的病人群体至关重要。这是因为排斥标准可能解决与特定类型的病人有关的安全问题,和/或允许排斥可能对研究结果和数据分析产生负面影响的病人。以下是许多脊柱研究所共有的排除标准清单。如果申办者选择对具有上述一种或多种病症的病人进行调查,那么他们应研究对病人安全、研究设计和数据分析的影响。使用排斥标准帮助界定以下类别中的病人人数:安全问题;后续问题;简化和澄清研究设计以及上述任何一项或全部内容的组合。

手术现场有系统感染或感染;或骨质瘤,其程度是脊椎仪器被反制
在移植生物材料的情况下,
在研究期间怀孕或有兴趣怀孕。• 曾经滥用药物(娱乐性药物、酒精);申办者应提供界定“滥用”的标准;
在所涉各级(研究假发病病人除外),曾尝试过之前的合并努力
目前参与一项为类似目的对另一调查产品进行的研究;
存在已知恶性恶性病症;同时有疾病过程,使病人面临过多的手术风险。申办者应概述这些疾病过程。
疾病过程不能进行准确评价(例如神经肌肉疾病、精神病等)。申办者应根据本研究的终点具体说明这些要点。
参与脊柱诉讼;

站点/调查员/病人人数应具体说明调查员、调查地点和病人的拟议人数。每个治疗组的病人人数应根据研究的无效假设和替代假设的抽样规模计算确定;见下文第11节。每名调查员的病人人数不足和(或)不平等,可能会降低特定调查员的病人代表研究人口的可能性。这可能排除调查员和(或)地点之间汇集数据的可能性。因此,FDA建议申办者考虑在研究中解决病人分布不足或不平等的问题。为此,可以考虑每个站点的最低病人人数,以统计方式将多中心研究集中起来(例如:25名病人,每个地点的每个指示数和每个治疗组注册人数)。
期限/后续行动时间表为了适当评估所有安全和主要成效成果,而不仅仅是聚合,脊柱研究应至少涉及两年的后续数据。但是,申办者可提出较短的研究报告,并充分说明理由。应具体说明评价时间点,评价通常在以下时间间隔进行:(在手术后两个月内)预先手术,以收集背景和人口资料以及临床和放射学基线数据;有效收集外科和安全数据;之后在医院出院以收集安全数据,并在适当间隔两年以内收集临床、放射和安全数据。FDA还认为,每个病人

第15页应每年跟踪一次,直到最后一名入院病人接受两年后续评估。此外,应为每个评价时间点确定一个适当的窗口。FDA提出以下评价时间表(例如基线、6+/-2周、3个月+/-2周、6+/-2个月、12+/-2个月、24+/-2个月,然后每年一次)。根据具体脊柱系统的设计和目的,可能需要更多评价时间点。 8. 评价成效评价所有脊柱研究都有主要和次级评价参数,应在每个时间点进行测量。应列入具体参数尺度和解释方法(成功/失败标准)以及理由/验证。请注意,下文第9节将讨论神经系统评估。对于腰脊椎研究,主要评价参数应包括:放射学成功率(根据脊椎系统类型而定的聚化或不聚化);背部和腿部疼痛;和函数。二级评价参数应包括:捐助者现场疼痛;盘形身高评估;以及与健康有关的生活质量。作为说明,盘形高度评估不适用于脊椎体替换器械,而是评价参数是脊椎高度评估。宫颈脊椎研究的主要评价参数应包括:放射学成功(根据脊椎系统类型而成或无成);颈部和手臂疼痛;和函数。二级评价参数应包括:捐助者现场疼痛;盘形身高评估;以及与健康有关的生活质量。如上所述,盘形高度评估不适用于脊椎体替换器械,而是评价参数是脊椎高度评估。根据系统设计、患者人数、患者人数、以及治疗的目的。 8.1.1 用于聚变的系统(例如,圆柱螺丝系统、脊椎体间聚变器械等)的聚变状态,有许多放射学方法可用于评价聚变状态(如A/P、横向、弹性和扩展等)。这些放射学评价应在基线进行,在研究期间,从每个评价时间点的三个月起,应进行手术后评价。确定核聚变时使用的所有放射线应至少由两名放射学家阅读。这两家放射学家中至少有一家应该是一位独立的放射学家,他(在可能时)被蒙上面具,接受治疗,以消除观察员偏见的可能性。对于这两家放射学家意见不一的放射线报,应请第三位独立、蒙面(在可能时)的放射线报员查看这些放射线报。第三次放射性读数应该是决定评价(即多数规则)。切记在所有读数完成之前,不应讨论辐射图。此外,如果可能的话,前两次放射性读数之间的差异应当以统计方式加以量化。对于双层参与,这两个层次都应结合,被视为成功的融合。当两台垂直体核聚变器械在每层植入时,两种器械都应引信,才能被视为成功的聚变。由垂直体体聚变器械和冰球螺丝系统组成的系统)这两个站点都应装有引信,使病人能够被视为成功的聚变。

对于腰脊椎系统,成功的聚变应基于在伦心检查上演示的所有以下放射端点(A/P、E/CN.4/Sub.2/2000/16,第16页)。• 有关运动部分(例如:(a) 介于两侧、两侧和(或)圆柱螺丝系统跨向过程之间的垂直体替换器械的脊椎顶板之间;

翻译动议≤3毫米;和对放射性线条的容留度可能取决于脊柱系统的类型。如果申办者选择将放射性数据作为聚变标准纳入其中,然后提供具体信息,以便更好地确保进行充分的辐射评估,以衡量是否准确存在放射性。即使申办者不选择将放射性数据作为聚变标准列入,也应作为证实性资料收集这种数据。 FDA认识到,硬硬硬件的存在,如冰球螺丝系统,可能会混淆弹性/扩展系列的结果。因此,聚合的定义应包括上述标准,以便掌握移动信息以及果实增长。对于子宫颈脊椎系统,成功的聚变应考虑到上述腰脊椎系统推荐的放射学技术和标准的类型。申办者应说明任何拟议的合并标准的理由,特别是被认为适合宫颈脊椎的定量翻译和角值。 FDA承认,对许多新型脊椎系统的放射学评估因存在易变硬件而感到困惑。因此,我们很愿意转而采用其他成像方式来评估有关地区。在将这些措施作为初级研究终点之前,发起人应先证明这些模式的有效性和可靠性。FDA一般期望申办者除了尚未验证的任何拟议方法外,还采用较传统的方法评估聚变状况。 8.1.2 脊柱系统保持无聚变运动的脊柱系统,非聚变系统的辐射成功率辐射终端点应显示“正常”类型和运动范围保持不变。例如,可以考虑以下终点来界定无聚变系统的腰脊椎的放射成功率:
符合所涉级别范围的动议的证据,申请数量应作为成功标准的一部分加以规定。如上文第8.1.1节所述,关于聚变系统,发起人应考虑将放射性数据纳入聚变标准,或将其作为确认信息。

8.2 虽然疼痛和功能是两个独立的终点,但其评估有相当大的重叠。疼痛可能不会在休息时出现,而只是与活动有关,造成足够的不适,限制了病人的功能能力。病人可能对活动感到相当严重的不适,以致完全避免,从而造成功能限制。有一些评估工具能够成功捕捉疼痛对功能的影响,还有一些评估能够成功捕捉疼痛和独立功能。对于使用的任何评估工具,应确定管理方法。为了进行独立的疼痛评估,测量应既考虑到疼痛的严重程度,也考虑到疼痛的频率。应当使用有效的疼痛评估工具,如视觉类比(VAS),5点至10点的疼痛评估,或另一种适当的工具来衡量疼痛。腰部和腿部疼痛(静脉疼痛)应被考虑治疗腰部疾病,颈部和手臂(乳房疼痛)应被宫颈疾病所引起。接受自动搭配程序的病人也应评估手术后捐献现场疼痛。应在具体的后续时期对疼痛领域进行手术前和手术后评估。关于独立职能评估,建议发起方注意,VAS、X点尺度和任何此类单维评估工具,整个职能状况不能完全体现。具体活动职能问题更全面地反映这一终点,因此不鼓励使用单一问题职能评估。FDA鼓励使用疼痛/功能特定评价工具。用于在腰脊椎研究中既能捕捉低背痛又能捕捉功能的评估现有各种工具,如《奥斯韦里残疾人问卷》和《罗兰-莫里斯残疾人比例表》(见Fairbanks JC等人,2002年)。“奥斯威辛低度痛苦残疾问卷”物理疗法,1980年8月;66(8):271-271。其他与后向相关的职能尺度包括百万份调查表、Waddell残疾问卷和魁北克残疾问卷。用于在宫颈脊椎研究中进行颈部疼痛和功能评估,FDA建议申办者考虑 " 颈部残疾指数 " 和 " 北威克公园颈部疼痛问卷 " ,两者均以Oswestry 问卷调查表格式为基础(见Vernon H等人,“颈部残疾指数:可靠性和有效性研究”。1991年;14(7):409-415;见Leak A.M.等人,“Northwick Park Neck Neck痛苦问卷,根据Neck痛苦和残疾计量标准编写,英国风湿学杂志,1994年;33:469-474。申办者应铭记,如果将疼痛/功能综合评估工具作为研究的一部分使用,然后议定书还应包括独立评估腰部研究腿痛和捐赠者现场疼痛或颈部研究的手臂疼痛和捐赠者现场疼痛。应明确界定初级疼痛参数(腰椎研究的背部/腿和宫颈研究的颈部/手臂)和功能的成功标准。疼痛和功能的成功标准取决于所使用的等级、所涉指示以及治疗的目标。关于对捐赠者现场疼痛的二次疼痛评估,申办者应提供数据;但是,这一次疼痛参数的成功标准是不必要的。 FDA认为,无论采用综合疼痛/功能表还是独立疼痛和功能表,个别病人的成功标准应当基于临床上有意义的改进程度。

第18页明确规定(即,X-pts或比基准改进X%)。 8.3 高度评估 8.3.1 在盘形高度降低,而且可能是疼痛/肿瘤症状原因的疾病过程中的分辨高度评估,许多脊椎植入物,特别是脊椎体聚变器械试图恢复盘形高度。然而,由于脊柱植入蒙蔽盘空间,测量盘高可能有些麻烦。但是,只要能够进行这种测量,就应该长期保持手术后盘高。在手术后大约6周内可以取得基线盘高测量,或从测量相邻、非疾病盘位中推断出。在评价这一终点时,应考虑前端和后盘高高。 8.3.2 在脊椎高位下降、或许是造成疼痛/肿瘤症状的疾病过程中,活体体高度评估;许多脊椎植入物,特别是脊椎身体替换器械,试图恢复脊椎高度。然而,由于脊椎植入物蒙蔽,测量脊椎高度可能有些麻烦。然而,只要能够进行这种测量,就应该长期保持脊椎高位。在手术后约6周内,或从测量相邻、相邻、相近脊椎无疾病。 8.4 与健康有关的生活质量:因为大多数脊椎手术都是根据对活动的限制和病人所认为的症状严重性决定的选择性手术,确定成功与否的一个重要方面是衡量患者的总体福祉和满意度,因此,在进行一项研究时应考虑这一点。为此,有若干评估工具(如SF-36短调查表),而SF-12是本次调查的缩略形式,但仍然有效。使用较少的Nottingham调查表和EuroQol也是可以接受的调查。因此,虽然SF-36是由一个身体科和一个精神科组成的,但身体科缺乏具体性来反映后身功能的变化。SF-36以及其他这些工具使人们能够深入了解病人的总体状况。SF-36和SF-12将若干健康领域纳入物质成分摘要(PCS)和精神成分摘要(MCS)。 9. 安全安全评价安全评估包括评估并发症,包括随后的外科手术干预和神经并发症信息。应当说明所有随后的外科手术干预、死亡和神经并发症,包括解决方案的细节。所有与器械有关或与器械无关的手术前、手术前和手术后并发症,不论是否与器械有关

包括“预期”并发症。当患者对任何这些症状提出申诉导致非定期探访,或患者出现新的或恶化的疼痛时,其症状和功能症状应视为并发症,与上次访问相比,有神经和/或功能症状。 9.1 一些并发症导致随后的外科手术干预。• 修改是指调整或以任何方式修改或删除部分原植入配置的程序,不论是否更换一个部件。修改中还可包括调整原配置的位置。

清除是一种程序,即所有原有的系统配置都由更换或不更换。
手术手术是所涉各级的任何外科手术程序,不移走、修改或增加系统的任何部件 Directory。
补充固定是一种程序,即安装议定书中未研究的额外仪器(例如:补充放置棒/机组人员系统或板板/机组人员系统)。申办者应将上述四个随后的手术干预作为潜在风险纳入议定书。至关重要的是,申办者必须了解随后每次外科手术干预和采取的行动的理由(例如,更换螺丝,添加额外的骨架材料等等)。在介绍随后合并到以上四类的外科手术干预措施的同时,应进一步分层划分每一类。修订类别数据列报可分级为翻译笼子、切除螺丝等修订,视特定研究中查明的原因而定。另一个例子是,清除类别可分解为在手术现场疼痛,但在聚变后疼痛、假发性 Directoryressis等。 FDA认为,进行清除的某些原因可能构成失败;然而,这也在很大程度上取决于器械类型。申办者应清楚说明哪些驱离理由构成病人不及格,并说明理由。例如,在任何时候将笼子移走应构成失败;但是,在聚变后切除冰球螺 Directory系统可能不会。如果在协议中建议对某一脊柱系统进行手术手术,申办者应在其议定书中明确说明如何从研究的成败的角度解释此种清除量。此外,申办者还应查明其后构成患者失效的任何其他外科手术。 9.2 由于脊椎外科手术的潜在风险,应进行综合神经学评估,特别是:这是因为脊髓的近距离和脆弱程度。虽然病人可能不会在手术前出现神经机能障碍,但脊椎外科可能会造成脊髓损伤 Directory 其他神经损伤。必须进行全面评价。因此,评估应包括发动机、感官和反射评价,对于涉及腰脊的研究,应进行直腿 Directory提高评价。

第20页评估神经结果时存在许多不同的评估。必须选择一个足够敏感、足以反映所研究人口预期变化的文书。许多接受脊椎移植手术的病人没有严重神经受损,因此,并非所有脊椎伤害评估工具都能充分反映这些变化。分辨严重脊髓损伤的Frankel等级,对于相对神经学完整的患者群来说,不是适当的 Directoryel评估工具。必须认识到,脊髓伤害评估工具可能归类为次要的改变可能对先前神经学上完好无损 Directory的病人具有破坏性。因此,应仔细评价和使用这些文书。详细的神经系统评估应反映运动、感官和反射部分的所有变化程度,应采用皮肤水平进行感官评估。机动车评价应衡量主要肌肉组的强度,使其分解到参与水平。对于涉及腰椎的手术,应进行直腿抬起测试,结果应记录在复制症状所需的运动 Directory程度。 10. 病人/学习成功患者成功率将用来评估研究小组内单个患者的成功率。此信息将作为标签的一部分使用。这项研究的成功将用来确定调查研究组和控制研究组之间的安全和有效性。因此,由于辍学或被审查(不完整)数据,在研究终点(例如2年)对病人进行评价的病人可能不够多,如第11节所述,申办者应进行适当的统计分析。 10.1 患者的成功至少应基于:是否成功地掌握了各种主要评价参数,如聚变(或非聚变系统放射学成功)、疼痛和功能以及没有长期神经缺陷。视拟议的患者人数、研究设计和研究目标而定,其他评估也可包括在内。应在每个手术后时间点提供个别患者成功率,但将特别注重研究终点(例如,2年)的结果。 10.2 研究成功与否研究成功是否考虑到治疗的目的和与控制组的比较以及研究目标( Directorya)所有初级评估参数,至少以及安全信息,都应在确定学习成功与否时加以说明。根据对个别患者成功率的比较,对腰部等效研究的成功标准进行研究的一个实例如下:

调查组的患者成功率不低于控制率;
调查组的复杂程度(包括随后的外科手术干预和神经并发症)不比控制更差。申办者应明确确定和说明用于界定“不低于”的预先确定的可允许差异(delta)。取决于申办者可能提出的主张(例如,更快的聚变时间,减少痛苦)

将纵向趋势的结果纳入第21页之前的时点等,可能是适当的。和生存分析(下文第11.2节)作为研究成功标准的一部分。应在每个手术后时间点提供学习成功率,但将特别注重研究终点(例如,两年)的结果。 11. 统计分析/数据列报 11.1 统计分析应在《IDE议定书》中提供完整的样本规模说明。

抽样规模说明——应提供统计理由,说明拟议参加研究的病人人数,包括受控病人。这一数字应基于能够检测到具有特定权力的调查和控制组之间在临床和统计方面最微小的重大 Directory差的能力,调查组和控制组的预期结果和预期成功率及复杂率的预期变化。此外,在调整抽样规模时,应考虑到预期的退出/今后后续损失率。还应考虑研究设计中纳入的变量数量(如:同源),1对2或多级脊椎融合等)。如果在PMA阶段或510(k)阶段无法证明将数据集中起来是有道理的,那么,利用IDE议定书预先界定的分组进行分组分析可能是有益的。此外,IDE数据交换应说明为PMA或510(k)评估研究结果而要进行的统计分析的类型。应提供评估治疗效果时使用的每一项统计分析的理由和说明。这包括在统计上适当比较所有评估参数的受治疗病人与受控制病人之间的对比,同时考虑到可比的后续时间。器械有效性的统计证据至关重要,但仅此一项还不足以批准PDP或PMA或510 Directory(k)许可。申办者应表明统计和临床两方面的重要性。FDA认为,应对PMA或510(k)进行以下分析,因此应在IDE议定书 Directory:
调查员和地点的集中性——适当的统计和临床理由,例如调查员和地点的治疗结果同质,建议。
纵向数据分析,同级——纵向数据分析,应针对连续、二进制、计数或正序(分级)数据等各类数据进行。适当的统计模型方法,包括器械编码(例如控制0,研究用器械1),重要的病人共变和人口特征,统计模型中应考虑这一问题,以便评估真正的器械效果,并作出调整,以适应控制与研究用器械组之间重要的病人共变体分布和人口特征可能的差异。SAS、S-Plus等计算机软件或其他软件可用于分析这种反复测量数据。
趋势分析 — 临床结果可能因时间(时间趋势)、器械与器械(器械效应)以及器械与时间之间的交叉(时间互动)而不同。简单比较两个任意选择的时间点,不会显示器械在一段时间内的真实效果。

连续或定量数据及纵向数据分析的差异(RMANOVA)应进行。

生存分析 — 成功/失败(二元数据),统计生存分析,采用多变 DirectoryCox 比例风险回归)可用于估计特定时间的累积聚变成功概率和重要患者共变对聚变成功/失败的影响,同时计算辍学或受审查(不完整)的患者。
由于辍学或受审查(不完整)数据,受审查的病人人数可能随着时间的推移而减少。基于部分数据的统计分析是一项挑战,因为人们不能肯定辍学或受审查的病人的临床结果是否与完成整个后续时间表后所观察到的临床结果相同。因此,申办者应尽一切努力,对参与研究的所有病人采取全面的后续行动。
应清楚解释缺少任何数据的原因,不论数据是器械、共变或临床结果相关。应仔细评估控制器械组与活动器械组之间缺失数据的分布。
申办者应明确说明临床结果的定义,以比较两种治疗组。然后,应证明控制组与活动器械组之间在基线上的临床结果和共差的可比性,以避免器械效果和基线测量之间的混杂影响。请注意,简单的随机化并不能保证临床测量的可比性,也不能保证调查组与基准控制组之间的共差。如果基准值在两类之间差别很大,则应采用适当的统计分析,例如使用基准作为共变法。 Directory 基准值 11.2 数据列报数据列报的类型应在制定协议时考虑,以便更好地确保充分收集数据。虽然没有必要作为IDE协议的一部分提供这一信息,但FDA认为,下列类型的数据列报方式:由调查和控制组组分的分级,应在IDE年度报告以及PMA或510(k)中提供:(a) 理论上到期、死亡、手术、修订、清除、补充性固定、预期、实际数字和后续费率);
书面说明随后的外科手术干预、死亡和神经并发症,包括采取的任何行动、决议等;
下列个别参数的时程分布——聚变、背部或颈部疼痛、腿或手臂疼痛、功能(可以是背部或颈部疼痛结合参数);脊椎身高或盘形高度、与健康有关的生活质量、捐赠地点疼痛、运动强度、感官、反射和直腿抬起(用于腰部研究)。这些时间课程分布提供每个等级范围内不同层次的病人人数(例如疼痛、功能、疾病例如,对于聚变,聚变的时间课程分布将显示

23页拥有翻译动作、轮动、心血管骨骼形成等的病人人数。另一个例子是,腿痛的时间课程分布将显示1级、2级等有疼痛的病人人数;

所有并发症的时间课程分布,包括随后所有病人的外科手术干预和神经并发症;
所有病人的个别病人成功率的时间课程分布。为了适当评估数据,申办者必须在任何数据列报中明确指明在特定时间点涉及的病人人数。

病人报告表格所有病人报告表的副本应提供,表格应载有议定书中的所有有关资料。以下是应作为研究一部分的表格类型。

列入表格或包容/排除标准表格——确定议定书中的所有包容和排除标准; 申办者还应提供一个表格,具体说明填写每份病人报告表格的时间点。

风险分析这一节应包括充分的信息,以确定所获取的利益和知识大于对病人的风险。• 说明和分析病人通过调查将面临的所有增加的潜在风险;

调查的理由。在列出所有潜在风险时,这些风险应当由一般的脊椎外科和系统特有的类分层。申办者还应说明,将报告和记录所有不利事件/后果、与器械有关或无关的器械。风险分析部分、 " 不利事件 " 病人报告表格、包插件和知情同意文件中的潜在风险清单应当相同。

后操作制度n 在治疗期间将采用的任何其他患者护理程序(如手术、康复、固定、体重轴承等)都应详细规定。

第24页 15. 检索研究由于某些类型的脊椎系统,特别是由此产生的结核聚变特性,其长期器械性能未知,申办者应纳入一项计划,重点对植入并随后删除的脊柱系统进行检索分析。(如金属磨损、变形、裂缝、腐蚀等)和冶金信息。(等等)应收集并在年度报告中报告。 16. 脊柱性肿瘤为分析脊椎癌治疗脊椎肿瘤脊椎体替换器械的安全和有效性而进行的研究应考虑到将这一人群与其他脊椎体替换病人区分开来的若干因素,特别是:和一般脊椎疾病患者。这些因素包括病人的预期寿命、有资格参加治疗的病人总数、器械的具体用途等。临床试验的持续时间和适当的临床结果参数。 16.1 列入肿瘤研究的列入标准:申办者应考虑以前的治疗(如辐射、化疗)、肿瘤类型(初级良性、抗逆转录病毒药物、抗逆转录病毒、FDA认识到,肿瘤研究可能涉及广泛的疾病实体和预期寿命。病人应首先提出疼痛、神经缺陷和/或功能缺陷的申诉,或打算预防病理分裂。 16.2 持续时间/后续时间表预计,对参加这类器械试验的许多病人可能无法进行长期后续跟踪,而且将有大量病人归类为失踪后后续患者。因此,从数据收集的角度来看,审判的目标是尽可能多地收集数据。申办者应根据现有病人人数和研究目标,说明研究的后续时间表和持续时间。应跟踪所有病人,直到最后一名注册的病人到达正当的学习终点,或因死亡而退出审判。 16.3 符合列入/排除标准的病人总数相对较少,这些病人的入学率很低。因此,对可能参加特定临床试验的场址/调查人员的数目将不设限制。然而,每个注册地点仍然需要IRB批准,此外,还需要按照IDE条例进行监测。 16.4 控制控制应纳入其中,更倾向于同时控制人口。并行控制可能在不同地点而不是调查病人使用,并可能涉及对脊椎肿瘤使用目前可接受的任何护理标准,例如:上面有骨头移植、PMMA等板块

其他潜在的控制数据来源是参与调查的调查员或文献提供的追溯性、连续数据(案件系列)。由于治疗和临床结果评价参数的可变性很大,这些可能的控制数据组在数据分析过程中可能存在困难。为了进行适当的比较,应该以类似的时间间隔来收集这些人群的同样的临床结果参数。因此,在开始审判之前,应与FDA详细讨论这些其他控制来源的数据。 16.5 临床参数病人应接受以下评估:这些病人由于健康状况可能经历的一般疼痛导致其骨髓受到直肠的冲击

神经状况用于评价其他脊椎器械患者神经状况的同样评估适用于这些患者。
病人职能(功能独立性) 评价职能应侧重于病人独立运作的能力,例如:如何比照他们预选前的地位, 让他们更有能力在房屋/邻居周围移动, 打扮自己等等。放射性评估取决于病人人口和研究目标。这些评估可能包括植入的完整性、维持矫正、缺乏移徙和/或聚变。与健康有关的生活质量预期病人的 " 生活质量 " 将因接受植入而得到改善。因此,申办者应确定一项文书,适当和充分地为正在研究的人口说明这方面成果。 16.6 安全安全评价应与上文第9节所述评价相似。 16.7 病人/研究成功个人成功个人成功可能基于临床上有意义的改进程度固定数量的临床参数。申办者还可以考虑将个别病人的成功率建立在病人主要申诉或手术理由的临床上有意义的改进水平(例如:减轻疼痛,预防病理分裂等。例如,病人如果首先提出疼痛申诉,应可改善疼痛状况,以被视为符合该参数的成功,但是,只有保持或改善神经状态和病人功能,这些参数才有必要被视为成功。提出多重初级投诉的病人应改善其中每个人的情况,以便被视为成功。从机械/定位角度(器械功能)无法运行的器械,要求病人接受第二次检查,矫正外科会把该科目归类为失败。

根据调查组和控制组之间个别病人成功率的比较,或两个组之间个别参数的比较,研究成功标准。 16.8 数据列报/统计分析数据列报与第11.2节所述相似,适用数据列报,所有可用数据都列报。由于注册病人的预期寿命将各不相同,有可能产生一套非常“不平衡”的数据集,在以后的评价时间点容易导致大量信息丢失。因此,病人的临床行为应作为利用幸存者和纵向分析的时间函数加以评估。这些分析将显示重要的病人共变对成功/失败的影响,同时说明辍学或受审查(不完整)的病人的情况。同样,这些分析应涉及所有现有数据。根据812.25,应提交适当的器械说明资料。更具体地说,至少应为任何脊柱系统提供下列资料:(1) 包括每个组成部分名称和相应部分编号的表格;(2) 完整地书面说明各组成部分以及任何组成部分之间如何相互联系;(3) 完成机械图纸,包括每个组成部分的所有尺寸和容度,如果适用,包括整个系统的所有尺寸和容度;(4) 支持主要互联机制和脊柱模型所附整个系统的放大草图或照片;(5) 关于材料符合的材料和任何自愿材料标准的说明。可能需要根据物质情况解决生物相容性问题。生物相容性信息应列入国际数据开发局的《先前调查报告》部分;(6) 说明该系统的预期变化;(7) 一份所有安装主体系统专用仪器的清单,以及它们符合的材料和自愿材料标准,并支持放大的草图或照片。对于任何同时进行的控制系统,应提供书面说明、任何可用的机械图纸和照片以及材料资料。

根据21 CFR 812.20(b)(3),说明制造、加工、包装、制造、加工、制造、并充分详细储存该器械,以便一般熟悉良好制造做法的人能够对制造该器械所使用的质量控制作出知情判断。作为这些信息的一部分,对任何脊椎系统都应提供以下信息:(1) 处理器械设计问题的基本制造信息(例如:涂层应用、独特材料处理、骨质致癌蛋白等加工;以及(2)灭菌信息。使用的灭菌方法、灭菌周期的所有参数、验证方法、由此产生的灭菌保证水平(SAL)、包装说明、对于提供非消毒剂的系统,在使用前必须进行灭菌,或贴上更新剂的标签,应提供建议的灭菌方法、灭菌周期的所有参数、验证方法、由此产生的SAL和包装说明。以下不是脊椎IDE的具体信息,而是完成IDE提交文件所必需的信息:(1) 监测调查的书面程序副本:这些程序应符合21 CFR 812.46规定的最低限度要求;(2) 显示器的名称和地址。以下不是脊椎IDE的特有信息,而是完成IDE提交材料所必需的:(1) 调查员协议样本:协议至少应包括812.43(c)所述信息;(2) 证明所有参与调查的调查人员在进入研究阶段之前将签署调查员协议;(3) 签署调查员协议的每名调查员的姓名和地址;(4) 每一个IRB的名称、地址和主席。此外,每个IRB采取的任何行动(例如批准),以及有多少IRB目前正在审查调查或将来将审查调查。根据21 CFR 812.20(b)(10),应提供系统所有标签的副本。脊柱系统 IDE 的标签部分至少应包括包件样本标签、包件插入和手术技术手册。虽然要求每种系统提供的信息都是任何矫形器械通用的信息,但脊椎系统的详细程度一般更高(例如,列出所有包容标准、植入程序、系统指示等。 )

第28页

套件标签包装标签草案至少应包括下列资料: 系统名称和器械名称;数量;材料和自愿材料标准;

无菌或无消毒标记;制造商、包装商或经销商的名称和地址(根据21 CFR 801.1);
声明该器械的使用是对拟议说明的调查:“监视——研究用器械。受联邦(或美国)法律限制,仅限于调查使用。” 如果系统的各个组成部分是单独包装的,那么请为每一类组成部分(如螺丝、钩子、棒、生物材料等)提供包件标签草案。

软件包插入包装插入草案应至少包括以下信息: 系统名称; 带有材料信息和任何系统方向的简要器械说明;

列入标准;列出任何有关的禁忌症、警告和预防措施;
建议的灭菌参数,如果提供非灭菌或允许进行灭菌;
声明该器械的使用是对拟议说明的调查:“监视——研究用器械。受联邦(或美国)法律限制,仅限于调查使用。” 包装插入中提供的信息应与提交材料其余部分提供的信息保持一致,包括任何列入标准、潜在风险、风险器械描述信息等

外科技术手册手术技术草案至少应包括以下信息:

关于如何植入主题系统的书面程序,以及支持每个重大步骤的放大草图或照片;
声明该器械的使用是对拟议说明的调查:“监视——研究用器械。受联邦(或美国)法律限制,仅限于调查用途。” 如果协议涉及同时的监管制度,然后外科手术技术手册应包括关于植入控制系统的适当指示,或应另外提供控制系统外科手术技术手册。

根据21 CFR 812.20(b)(11),为获得知情同意,应提供向主体提供的所有形式和资料的副本。此外,还应说明主体在进入研究阶段之前必须在知情同意文件上签字。知情同意文件应满足21 CFR 50.20中所述的一般要求。此外,根据21 CFR 50.25(a),知情同意应包括以下项目:(1) 说明研究涉及研究;(2) 解释研究的目的;(3) 研究对象参与的预期期限;(4) 说明应遵循的程序(例如评价时间点、一般评价类型、任何特别的手术后制度等);(5) 确定任何实验性程序(即明确确定研究的调查系统);(6) 说明该主题的任何可合理预见风险或不适;(7) 说明该主题或其他方面的任何利益;(8) 披露可能有利于该主题的适当替代程序或处理方法;(9) 一份说明,说明将在何种程度上保持对主体记录保密,并指出FDA可以检查记录;(10) 解释在发生伤害时是否可以提供任何赔偿和(或)医疗,如果可以提供,其构成或进一步资料来源;(11) 解释与谁联系,以便回答有关研究的问题和研究对象的权利,以及在与研究有关的伤害情况下与谁联系;(12) 声明参与是自愿的,主体可在任何时候拒绝参与或停止参与,而不受惩罚或丧失获益。如有必要,可能需要根据21 CFR 50.25(b)处理知情同意文件的补充内容。虽然上文要求的信息并非具体针对脊柱IDE,重要的是,知情同意文件应与器械描述部分和调查计划部分提供的信息保持一致,包括拟议的患者人数、目的、持续时间、后续时间点、评价参数、潜在风险等。这是因为脊椎国际实体在设计、外科手术方法、病人组和参数方面有一些差异。以下信息不是脊柱 IDE 的具体信息,而是完成 IDE 提交所必需的。根据812.20(b)(8),如果系统要出售,将提供销售不构成系统商业化的原因的说明。以下信息不是脊椎IDE所特有的信息,而是完成IDE所提交文件所必要的。将提供21 CFR 25.31(a)所述环境评估或21 CFR 25.24(e)(7)所述明确排除在这一要求之外的声明。

注:FDA承认,脊椎地区可能被认为对申办者来说很复杂。ORDB热切希望在开发脊柱系统IDE之前或期间提供投入,特别是在以下领域:

提出现有的临床数据;
具体和一般性礼宾问题(包容标准、评价参数、成功标准、控制小组等的适当性)。

编制脊髓系统和/或FDA人员的IDE指南：行业指南 ​

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