动物研究的一般考虑因素,用于评估医疗器械：行业与FDA工作人员指南
General Considerations for Animal Studies Intended to Evaluate Medical Devices: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2023-03-28
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、510(k)、Premarket Approval (PMA)、Investigational Device Exemption (IDE)、HUD/HDE 案卷号：FDA-2015-D-3419
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/general-considerations-animal-studies-intended-evaluate-medical-devices PDF：https://www.fda.gov/media/93963/download
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官方文件全文
动物研究的一般考虑因素,旨在评价医疗器械
本指南代表了美国食品药品监督管理局FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
I. 简介
FDA制定了本指南文件,以协助医疗器械申办者、测试设施和其他参与设计、实施并报告旨在评估医疗器械安全性以支持上市前申报的动物研究结果。这些动物研究通常提供器械安全的初步证据,其中可包括器械性能和处理,以及该器械在生命系统中使用时的生物效果。 本指南中的建议反映了目前的审查做法,目的是促进一致性,便利有效审查包括动物研究数据在内的医疗器械提交。 总的来说,FDA的指南文件没有规定法律上可以执行的责任。 相反,本指南目前对一个专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的本指南中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。
II. 概览
体内环境一般提供初步评估,评估医疗器械如何与生物系统相互作用,包括生理、病理、生理、心理动物研究往往是为了支持医疗器械的上市前提交。非临床实验室研究,旨在支持上市前提交材料的动物研究包括动物研究,1 必须符合《非临床实验室研究良好实验室做法条例》。 条例旨在确保作为向FDA提交的上市前提交的一部分提交安全数据的质量和完整性。 3 为支持上市前提交而提交的动物研究的主要目的是让提交者提供安全证据,注意,在许多情况下,特定器械的性能和操作与安全密切相关,包括但不限于可移植器械或干预器械。FDA承认,动物研究除了安全评估之外,还有多种目的。例如,进行动物研究的第二个目标可以是评价器械的有效性或证明操作的概念和原则。制造商还可以进行动物研究,以帮助满足设计核查和验证要求。 提交FDA的动物研究,以支持医疗器械的安全,必须遵守《一般法律方案条例》。然而,本指南的意图并不是全面描述在动物研究需要遵守《一般劳动规划条例》的情况下。《一般法律惯例条例》对具体动物研究的适用可能取决于个别事实和情况。若您对动物研究的某些方面有特定问题,或者对您研究的遵守《一般法律惯例条例》的情况有特定问题,我们建议,你通过“报告”进程,向FDA征求反馈意见。 本指南概述了用于支持器械预上市前提交的某些动物研究的一般考虑,当动物研究没有合适的替代物时。 本指南为动物研究的各个方面提出建议,包括进行动物研究的人员的证书,以及研究规划和行为过程,包括但不限于选择适当的动物模型、研究监测和研究评价。该指南还就测试设施7 的选择、动物栖息地、记录和报告提出建议,以及如何编写动物研究报告,供上市前提交FDA。 1 本指南设想进行符合非临床实验室研究定义的动物研究,不包括动物实地试验。 为本指南文件的目的,研究:21 CFR 第58部分将称为“GLP条例”。 农业部和国家卫生研究所规定了相互合作的框架。该机构将协助每个机构履行其责任,在美国促进适当的实验室动物护理和获益。 19
III. 范围
本指南中的建议是指《联邦食品、药品和化妆品法》(《联邦食品、药品和化妆品法》)第201(h)条所界定的用于人类用途的器械。本指南适用于旨在提供器械安全证据的动物研究,其中可包括8种“在FDA推进新的替代方法”,可在_ 9 Russell WMS,Burch,RL.《人类实验技术原则》,伦敦:Methuen & Co.;1959年。 由大学动物获益联合会出版的特刊,1992年,可在以下网站查阅: 10 “家用替代物(3Rs)”,人类% 20 实验% 20 技术% 22。 15 1985年《卫生研究扩展法》,公法99-158,99 Stat.820(1985年11月20日)。 16 美国卫生与公众服务部、国家卫生研究所、实验室动物获益办公室(2015年)。公共卫生服务政策:人道护理和使用实验室动物。 17 国家科学院国家研究委员会(2011年),《照料和使用实验动物指南》(第8版)。取自[参见原文脚注] 18 《FDA工业指南》(2007年),《良好的实验室做法——问答》,见FDA备忘录225-16-010,19。可在FDA官网查阅 在向FDA提交的上市前提交中,20 这些类型的提交包括研究用器械豁免申请,上市前批准申请、上市前通知(510(k))、人道主义器械豁免申请或De Novo分类申请。本指南无意改变或取代任何特定器械的最后本指南,而是旨在充实特定器械本指南中的建议。 本指南也不适用于为确定一种器械是否对器械的物理或化学特性具有任何潜在效用或初步评估而进行的基本探索研究。此外,本指南不适用于或改变根据《动物规则》21 进行的动物研究的任何监管要求。本指南无意涉及其他机构的条例和政策。
IV. 确定是否需要进行动物安全研究时的考虑因素
以下概述发起人在确定是否应当进行动物安全研究以支持上市前提交材料时可能认为有用的一般考虑。
- 风险分析,22 其中考虑到所有相关信息来源,包括已知故障模式和先前查明的器械风险,通常归因于这种一般器械类型的风险,以及类似市场营销器械的后期市场信息。利用已出版的文献和制造商与用户设施器械经验数据库,可以搜索后期市场信息。
- 尽可能在台式计算机上测试可评价的风险,使用最后成品形式的器械(最后成品形式的器械包括“待销售”器械的所有制造工艺,包括包装和消毒,以及在考虑进行动物研究以支持上市前提交之前, FDA建议完成该器械最后成品的非临床台架性能测试,以评估风险分析期间发现的潜在伤害。
- 当风险分析表明有必要进行动物研究,以进一步评估无法通过替代方法充分解决的潜在安全问题时,考虑进行动物研究。当申办者不确定是否应该进行动物研究时FDA建议利用Pre-Sub程序,请FDA就非临床总体测试方法提出反馈意见。 20 为便于参考,本指南将把这些研究称为“动物安全研究”。
- 当没有固定的动物型号用于器械类型(即:我们建议申办者:§ 评估用于预期用途的常用动物类实验室动物类的解剖和生理学(例如血管学、放射学、计算断层成像学筛选),全面尺度和程序处理方法的特点。 § 咨询一名经验丰富的实验室动物兽医,以确定共同实验室物种的可用性和用处。 § 与FDA接触,利用 " 质询 " 进程,讨论妨碍在风险分析建议的所有或部分动物研究中使用合理动物模式的重大挑战,以及收集信息以支持器械安全的潜在替代方法,在临床用于人体之前支持器械安全。作为这一讨论的一部分,申办者应列入任何现有资料,表明动物研究不可行,并提出替代解决办法,包括任何现有的模拟、尸体保存研究和临床信息。虽然FDA一般不认为费用是不进行动物研究的充分理由,我们对上市前监管活动适用最不累赘的原则。 FDA建议,如果关于动物研究的结构或进行方式不明确,申办者应提交一份任务前报告。FDA建议,任务前应包括一项关于动物研究设计的详细建议,其中包括他们希望FDA提供投入的具体问题。
V. 人员 人员
FDA认为,经过仔细规划和实施的动物研究更有可能提供有用的数据,支持产品前提交器械。在这方面,动物研究应当由一个具有适当资格和培训的小组规划和进行。25 具有相关教育的研究主任;在启动非临床实验室研究26 之前,必须指定培训和经验,以直接监督研究的技术进行;除其他责任外,还有其他责任。 此外,《一般保障方案条例》还要求使用质量保证股。QAU人员独立于从事研究方向和进行的人员。 28 用于动物研究的QAU可以是独立的承包商,也可以是测试设施组织内其他地方雇用的人员。 25 根据21 CFR 58.3(m),研究主任是指负责全面进行非临床实验室研究的个人。
VI. 研究规划和行为
根据《一般劳工条例》,应根据书面议定书进行动物研究,该议定书应明确说明研究的目标和所有方法。 35 议定书应提供足够的说明,使FDA能够重建研究。 FDA建议,当存在体外或体外信息,表明有显著的学习曲线,会大大增加动物反应的变异性时,在进行动物安全研究之前先进行动物探索性研究。造成这种情况的因素可能包括调查员培训和熟悉器械或器械安放或容留方面的固有挑战。 FDA建议,动物研究的设计应确保试验环境(尽可能)模拟反映该器械预定用途和拟议标签的临床环境(即:根据《一般法律惯例条例》,动物研究必须遵循经申办者批准、研究主任签署并注明日期的研究议定书。 36 如果研究在美国境外进行,应订立一个相当的、已签署的协议。 监管动物研究方案的照料和使用委员会。 30 Russell WMS,Burch,RL.《人类实验技术原则》,伦敦:Methuen & Co.;1959年。 1992年由大学动物获益联合会出版的特别版,以下称为Russell。 9 CFR 第1-3部分。 32 美国卫生与公众服务部、国家卫生研究所、实验室动物获益办公室(2015年)。公共卫生服务政策:人道护理和使用实验室动物。 33 《FDA谅解备忘录》225-16-010。 可在_ 器械的特点表明,需要评估与以前研究中用于具有类似用途的类似器械的研究不同的研究时间点和目标;- 表示使用不同或额外评价时间点或方法的新迹象。 研究协议不应载有限制收集数据或报告调查结果的声明,以便FDA更全面地了解研究中收集的所有数据,以及数据的解释。 FDA建议限制研究偏差,以帮助确保动物研究期间收集的数据的质量。 38 FDA建议采用实验方法原则,尽量减少偏见或偏见观念,控制差异,包括但不限于: 随机程序,以控制动物选择和程序偏差; 失明/制模程序,以控制评估偏差;利用一个以上的观察员控制对认知的偏见;选择实验设计以提高精确度和减少差异(即阻塞、分层和/或要素设计);
- 包括正、负和/或假武器;确保仪器和/或器械的校准,以尽量减少测量错误;
- 尽量减少有财务冲突的研究人员的捐款。 a. 器械/程序安全风险 FDA建议研究主任考虑风险分析(即:与该器械有关的风险,通过测试、器械设计、探索研究,)确定研究中要评估的具体风险。研究主任还应考虑同一预定用途的器械类型的已知风险。
FDA建议,研究目标的设计应针对为该器械或该器械类型确定的风险。应制定接受标准,并附上科学依据,以针对每项研究目标,这些研究的次要目标可以是有效性。 b. 器械性能和处理FDA考虑研究对评估器械安全性能必不可少的相关性能和处理参数。FDA建议,研究协议应包括研究目标,以解决器械性能和器械处理如何有助于该器械的整体安全性能。例如,进行一项研究,评估一个旨在通过加热、冷却、冷或机械中断应包括对目标组织成功切除的评估,以证明该程序可以: 在报告关于器械性能和处理的研究结果时,应有足够的细节来了解结果和潜在的器械安全问题。FDA建议制定评级表,允许对器械性能和处理参数进行半客观评分,如灵活性、可推性、能见度、度、度等。易腐化、动脚、弯曲、泄漏、易于使用和外科手术。评分标准应包括从安装或使用器械来准备器械到酌情撤出和重新部署的步骤。我们建议对每个参数采用半定量的评估方法(例如,1-4、1=贫穷,4=优秀)。用于可接受性的分数(总分、参数或两者的结合)应事先确定,并基于科学理由。应在研究议定书中提供这种资料。 c. 用于 当地和系统效果医疗器械可对生物系统产生局部和系统影响。这包括器械和/或运载系统可能造成的分解生理和/或组织影响。例如,在宫颈区,对 vagus 神经的扰动可产生不良效应,如胃肠分解和心肌炎。这项研究应包括评估风险评估中查明的对当地和系统组织的结构和功能的潜在不利影响的目标。 动物及其相关的环境和生理属性应提供一个试验条件,为模拟临床环境提供最佳尝试。 39 应提供科学信息,支持所选动物模型的适当性。在某些情况下,可能没有为特定器械类型建立或接受的动物模型。选定的动物模式应能实现研究的既定目标。申办者应考虑科学上接受的动物疾病模式,只要这些模式存在。FDA关于所选动物模型的反馈,可以通过 " Q-Submission " 程序获得。 动物数量和实验组别应在试探性试验后设计,以便提供一些关于可靠性和结果的资料,如果没有其他数据来证明设计全球实验室规划研究有理(例如:41 研究应使用能够提供预测结果和有意义的解释的最少数量的动物;其中包括选择适当的实验控制和考虑潜在的实验混乱因素和最佳观测间隔等措施。 39、K.D.、Sorenmo、K.、Shofer、F.S.(2004年)。 向兽医肿瘤学服务机构提交的狗身体状况和体重损失评估。《兽医内部医学杂志》,第13(5)、692-5页。 41 探索性研究是查明和估计变异的另一种手段,通常为规划研究设计提供关键信息,并有足够的样本规模以获得有效结果。 认识到动物研究的内在差异性,抽样规模应足以帮助实现研究的目标。低动物入学风险数据混杂因素,如数据缺失、意外动物死亡或数据外线使数据解释具有挑战性。 FDA建议进行抽样规模计算42 43或根据考察研究估计动物数量。可能有助于计算抽样规模的考虑因素包括:
- 确定标准差,以类似手段进行一项探索性研究、以前的一项研究或发表的相关研究;
- 使用足够数量的监管动物,尽量减少实验变异性和误差;确定治疗与控制之间的差别,这种差别在临床上意义重大;
- 使用统一的动物(出生、性别、年龄、体重)减少动物之间和动物内部的变异。 FDA建议动物研究协议遵循适合该器械和程序的兽医护理标准。研究主任应与测试设施的兽医工作人员合作,制定预先确定的计划,以监测和管理研究每个阶段的预期不利事件。此外,动物的反应可能无法预测;监测应足以处理所发生的所有不利事件。这种监测不仅出于人道的原因,而且因为它有助于区分自发条件和与器械有关的事件,因此非常重要。 许多动物研究涉及要求麻醉和止痛的程序。 麻醉/麻醉规程用于任何可能对动物造成超过短暂或轻微疼痛或痛苦的程序。研究主任在制定麻醉和止痛剂计划44 时,应与兽医协商,以便适当药品和剂量用于物种、年龄、研究数据还有助于防止向研究数据引入潜在的混淆分子。 疼痛会对许多生理系统产生消极影响,包括伤口愈合、行为、新陈代谢和身体系统功能(如免疫、肺、心脏、肠胃、肺部、脑部45 应预测在特定实验过程期间或之后动物可能经历的痛苦的类型和程度。这将使兽医能够就可复制性设计42份ACLAM立场声明。《美国实验室动物科学协会杂志》,55(6)、826-82824-825。 43 Snecucor, G.W. & Cochran, W.G.(1990年),统计方法(第8版)。 45 DeMaraco G.J. & Pasco, P.J.(2008年),《解剖、生理和疼痛的影响》,载于R. E. Fish, M. J. Brown, P. J. P. J. J., P. J. J. P. J., P. J. J., P. J. J. , P. J. J. , P. J. Fish. ,《海洋学》,第45卷,《海洋学,海洋学 Danneman, & A.Z.Karas (Eds.),《实验动物中的麻醉和止痛剂》(第2版,第3-25页),Burlington,《MA:学术出版社》。 计划包括使用适当的止痛剂、支持治疗措施以及触发干预和/或人道安乐死的标准。预期疼痛类型的预测也说明有效控制疼痛所需的评估频率和类型。 (1) 在麻醉期间进行充分的生理监测,并收集(或记录)监测的生理参数,这是进行良好的动物研究的一个重要方面。 FDA建议跟踪诸如心率、呼吸率、氧饱和度、最终潮潮二氧化碳、体温和血压等生命迹象,在整个麻醉过程中定期记录。有必要评估具体临床病理学(如乳酸盐、葡萄糖、血清/血红蛋白或活性凝固时间)。所有监测信息应与器械的插入、植入、部署或使用时间相关,以及使用对比剂或其他与器械有关的材料,并在麻醉和/或操作记录上注明。 (2) 程序后恢复和监测申办者在麻醉过程期间和紧接着麻醉过程之后,应遵循目前对实验室动物的护理标准。 46 应尽可能复制人类临床护理。应监测动物的疼痛、低温/高温、低血压和经期变化。应当与兽医一起制定先发制人的标准作业程序,以解决任何潜在的并发症,包括适合器械和程序的热和/或液体干预和救护止痛药规程。在发起研究之前,这些计划应到位,以避免在进行研究期间出现混乱。 在动物从学习程序中完全恢复,但需要监测与器械有关的风险的期间,FDA建议,在它们活跃的喂养时间,每天至少观察两次。当发现异常行为或临床迹象时,应迅速通知研究兽医。应制定预先规定的计划,处理研究的子急性期和慢性期的任何异常临床发现。 日常评估应考虑的重要参数包括但不限于: 总体外观; 胃口; 月经; 呼吸率、模式和努力;姿势、步态和大小便; 尿和排便。 考虑列入身体评分作为动物定期观察的辅助。 47 48 如果研究涉及生命中的监测程序,例如伤口敷料变化,申办者应计划制定最高效率的协议,以便达到最高效率。将数据收集活动分组,要求共同限制化学品,也可尽量减少处理压力。在这些情况下,FDA建议制定一项不干扰数据的化学品限制议定书。可能以遵守这些活动为条件,而无需进行化学约束,而其他动物,如猪,则可能更难于进行。 成像方法,如放射摄影、计算断层摄影、磁共振成像和/或氟相光学,可有助于评价器械安全(例如,体能器械可视化数据也可以提供器械稳定性(例如空间定位)的信息。 为了最好地收集生命中研究监测数据,FDA建议遵循兽医医学记录保存的现行标准,诸如以问题为主的兽医病历或等同的病历。 49所有关键支助人员都应随时可以查阅这些记录,以优化数据输入。 (4) FDA建议,评估所有动物疾病和意外或早死,并记录因果关系。评估应包括任何手术后、期中和终点临床病理学、病理学、病理学和病理学以及任何其他指定的诊断方法。关于不利事件是否直接或间接与该器械相关的说法的佐证理由应作彻底说明。 研究主任及其指定人员所作的反反向证词和陈述,解释兽医临床结果的顾问应辅以适当的记录和报告。FDA建议及时(例如,为尽量减少组织退化,为0.%24小时),对动物进行完全的尸检炎检查,以提供信息支持死因。
死后评估方法对于确定测试和控制组织反应的特征十分重要,在原地和(或)在器械被除地后对器械进行可视化,以下所述的评估方法可能不适于或不足以进行所有研究。计划的评估,包括测试、分析和测量,必须记录在《议定书》50 47 ACLAM关于可复制性的立场声明中。《美国实验室动物科学协会杂志》,55(6)、826-82824-825。 48 Snecucor, G.W. & Cochran, W.G.(1990年),《统计方法》(第8版),Ames,IA:爱荷华州立大学出版社49 Saidla,J.F.(1983年)。以问题为导向的兽医病历,载于S.J.Ettinger & E.C.Feldman(编辑),《兽医内科:狗和猫的疾病》教科书(第1卷,第二版)。费城,PA:WB。 桑德斯公司 成像方法有助于评估器械安全参数,如迁移、稳定性(如空间定位)和/或结构完整性。在进行尸检炎前,对器械进行现场评价可有助于评价器械安全性,在拟订议定书时应考虑进行这种评价。成像还可能有助于评估外植器械的结构完整性。评估某些医疗器械(例如某些植入器械)的表面特征可能是评估安全性的一个重要方法。如有正当理由,FDA建议使用扫描电子显微镜,在植入器械从动物身上植入后,对表面进行特征鉴定。 (2) 对腐尸和粗质组织进行评价,FDA建议进行全面的、全面的、由董事会认证的兽医病理学家对参加研究的所有动物进行系统细胞切除51,以查明和描述该器械或程序可能造成的任何异常结果。这有助于最大限度地利用从每一动物获得的信息,并有助于确定令人困惑的结果和某些发现的原因。FDA建议,对动物进行及时、完全的尸检,以提供信息支持死亡原因。应冷藏而不是冷冻等待尸检的死亡动物,以避免冰晶形成引起的变化。 适当的组织取样和裁剪方向需要总观测。FDA建议你说明组织分割的过程和理由,以帮助确保在议定书中对每个动物进行公正、有代表性的组织取样。从事研究的部门应有充分的培训和经验,以确保准确、客观、52 应对毛组织进行高质量的彩色照片;包括所有异常发现和具有代表性的正常组织。所有毛图象应贴上动物识别标志(ID)、研究组编号、尺寸标记和便于识别的日期。如果图像包括箭头或其他识别标记,则有助于突出具体观测。 正确解释对器械的组织反应对FDA的安全评价至关重要,特别是在缺乏临床数据的情况下。组织应进行充分的分离和检查,以便能够对组织进行合理的评估。FDA建议对所有可能直接和间接受该器械影响的组织进行组织学研究,例如,如果该器械可能形成栓塞(即:微粒或trombi),或来自器械本身,或来自其动作(例如,烧蚀器械),然后,精神科医生也应对所有可能受影响的组织,如肾、肺、心脏、大脑和冠心带,进行全面的生理学研究。地质学家应在最后研究报告中列入每张幻灯片的高分辨率、贴有标签的彩色微摄影图。 51、J.M.、Roth-Johnson、L.、Dodd、D.C.和Newsom、M.E.(2013年)。为兽医学生、居民、临床医生、病理学家和生物研究人员提供指南。取自 @[参见原文脚注]#Allowed=y 。 52 Crissman、J.W.、Goodman、D.G.、Hildebrandt、P.K.、Maronpot、R.R.、Pater、D.A.、Riley、J.H.、Thake、D.C.、P.K.、P.K.、Maronpot、R.R.、Prater、D.A.、Riley、J.H.、Thake、D.C.、J.H.、Thake、D.C.、D.A.、J.A.、J.、J.W.、G (2004年) 最佳做法准则:毒理学史病理学,毒理病理学,32(1)、126-131。 测试设施应寻求有经验的、有经验的、兽医和/或医生病理学家在制定和实施组织组织准备进行历史分析的方法时,经委员会认证。FDA还建议制定事先确定的客观方法,以评分和分析组织反应观察结果。应在评价中酌情考虑具体的评估,如炎症、血管化、计算、蛋白质/丙烯和纤维剂/青黄素。使用病理学符号,进一步详细说明病理学分级制度,在这方面可能有用。 53、54、测试和控制条款特性 FDA认识到,在开发过程中,在要求FDA颁发IDE或销售许可之前,医疗器械往往会多次修改。FDA建议,动物研究应尽可能使用该器械的最后(或已完成)形式。这样可以确保研究数据能够最好地用于评估最终器械的安全性。发起人应查明测试器械与最终器械设计之间的所有差异,并解释为什么这些差异不会影响研究成果。此外,申办者应说明为什么最终临床器械设计与动物研究中评估的设计相比没有带来新的风险。 如果该器械打算与任何附件一起使用,申办者应在研究议定书中说明。动物研究中使用的配件打算与正在研究的医疗器械分开提供(即:与预期与该器械一起销售的配件(即器械系统)相对而言,该器械是商业上可以买到的。FDA建议动物研究中使用的任何试验配件也以最后成品形式提出。 医疗器械应与最后完成的器械一样包装、消毒,并运往试验设施。申办者应制定并采用一种方法,追踪试验和控制器械从制造或采购到最后使用。 55
VII. 测试设施选择
试验设施可以对动物研究成果产生重大影响。申办者应确保所选定的设施符合与住房、照料和照料有关的所有适用条例。56 57 58 FDA建议申办者参考已公布的关于研究动物福祉的准则,以尽量减少实验性混淆植物种植。 54 Gibson-Corley、K.N.、Olivier、A.K.和Meyerholz、D.K.(2013年),《研究中有效直系病理计分原则》,兽医病理学,50(6)、1007-1015。 56 Russell WMS,Burch,RL:《人类实验技术原则》,伦敦:Methuen & Co.;1959年。 由大学动物获益联合会出版的特刊,1992年,可在以下网站查阅: FDA谅解备忘录225-16-010。 58 国家科学院国家研究理事会研究所(2006年),《以人道方式运送实验动物的准则》,华盛顿特区:国家科学院出版社。参考准则涉及最低住房建议,畜牧业标准、社会和环境丰富,以及制定标准操作程序,处理及时、充分的兽医医疗服务。 此外,FDA建议主办方在选择测试设施时认真考虑动物研究设计。如果拟议的动物研究设计十分复杂,可能需要使用与人类临床环境相当的设施和工作人员,以促进高质量的研究成果。申办者应确保测试设施有适当的器械、用品和适当的工作人员,并有适当的培训,包括医疗器械的培训,例如,一些动物研究可能受益于高级成像和特护程序。还可能需要先进的产后监测和护理,包括配备与特护单位接受的临床护理病人类似的24/7人员配置。 FDA不颁发许可证或证明测试设施遵守《全球采购计划条例》的情况。进行GLP动物研究的试验设施必须符合21 CFR Part 58下的所有适用要求和其他适用要求。测试设施还必须在合理时间以合理方式允许经授权的FDA雇员,检查设施,检查为进行GLP动物研究而需要保存的所有记录和样本。
VIII. 动物动物住房
要求测试设施有足够的动物隔离区,以确保物种、检疫动物、动物和动物的适当分离。61 申办者可确定动物研究程序在某些预测的次急性期内需要更特别的护理。FDA建议,测试设施还应包括进入恢复室或封闭室,以便酌情进行个别动物监测和治疗。 在程序后监测期之外,FDA建议尽可能将社会动物安置在特定群体中,以减少压力。然而,环境条件不应干扰对研究的评估。应监测集体饲养动物受到欺凌和领土压力的情况,以尽量减少因无意中同龄人减少获得食物和水的机会而造成的体重损失。所有动物都应有充分的机会获得资源,例如食物和水贮器、适合物种的栖息地,FDA指出,人们越来越认识到,适当的游戏和锻炼对动物福祉十分重要。 59 Reinhart, V. & Reinhart A.(2002年),《动物实验室舒适区》(10版),华盛顿特区:动物获益研究所。 60 国家科学院国家研究理事会研究所(2006年),《以人道方式运输实验动物准则》,华盛顿特区:国家科学院出版社。取自[参见原文脚注] 63 Menor-Campos、D.、Molleda-Carbonell、J. & Lopez-Rodriguez、R.(2011年),《锻炼和人类接触对狗收容所动物获益的影响》,兽医记录,169(16),388。 动物检疫和养殖动物在入学前应有充足的时间进行检疫和稳定处理,64 以便排除可能干扰研究目的或进行的任何疾病或状况的动物。 65 疾病的背景水平可能对研究数据产生不利影响,应尽量减少。例如,动物可能患有亚临床感染,可引起手术压力或密集住房引起的疾病。FDA还建议启动一项社会化方案,在研究期间尽量减少压力;熟悉处理者可以减少背景压力,从而edub 有可能尽量减少可能影响研究结果的其他混乱因素。 测试设施必须具备住房(包括虫害管理)、喂养、处理和处理等标准操作程序。66 如果合理地预计饲料和/或水中存在可能影响研究结果的污染物,应在协议和所述适当的测试方案中说明限额。 有时,参加长期研究的大型动物被转移到较典型的农业环境中,在那里动物可以作为食物的一部分在露天牧场上放牧。在这些情况下,试验设施应确保动物的营养需求得到满足,牧场得到良好维护。居住在农业环境中的动物可能受益于常规健康edub检查,包括粪便寄生虫检查和身体状况评分,帮助避免可能干扰动物健康问题的研究结果。
IX. 记录和报告
必须为动物研究编写最后研究报告;对最后研究报告的任何更正或补充都必须以研究主任对报告进行修正的形式提出。 67 FDA建议研究主任为动物研究编写记录和报告,以便FDA能够最有效地评价动物安全研究。
FDA建议将原始数据68 的副本列为最后报告(附录A — 动物研究示范组织最后报告)的附索引第二。酌情包括以下内容: 用于统计分析的任何数据; 案例报告表副本; 个别动物病历副本;全面临床病理学报告,每个分析方的实验室参考范围;64 Russell WMS, Burch, RL. 人类实验技术原则。Methuen & Co.;1959年。 由大学动物获益联合会出版的特刊edu 1992年,可在 上查阅
68 根据21 CFR 58.3(k),原始数据系指任何实验室工作单、记录、备忘录、说明或确切副本,它们是非临床实验室研究的原始观测和活动的结果,是重建和评价该研究报告所必需的。
- 所有图像(如毛图、微光谱、血管图、射线图、CT、磁共振成像(MRI))的复制件。 FDA建议,在研究报告中详细说明动物edu模式的理由。这一理由应包括选择动物模型的理由以及对支持这一模型的科学证据的简要审查。在动物模型尚未建立或动物模型使用有限edu动物模型的选择应包括考虑解剖和生理差异,并详细说明动物模型的局限性。 最后报告必须包括所有样本、原始数据和最后报告的储存地点。 69 FDA还建议将所有研究意见的日期与所有研究意见的日期联系起来。这有助于准确记录事件,这有助于评估研究科目之间观察差异。 此外,所有原始数据、文件、议定书、最后报告、70 FDA在上市前审查过程中可要求获得附加原始数据71 的副本,具体取决于最后报告所报告的研究结果。
X. 编写医疗器械前期提交的动物研究报告
FDA在准备上市前提交时建议申办者列入为证明器械安全而进行的动物试验高级别摘要,其中包括性能和处理。当进行一系列研究时,申办者应解释动物研究对器械开发和最终器械设计的影响。申办者还应说明在动物试验期间实施的所有器械设计改变。最后,申办者应说明和说明为适应动物edu模对器械设计所作的任何修改的理由。尽可能建议FDA在上市前提交书 receiver和链接的PDF档案。 如果你的动物研究没有按照 21 CFR Part 58 进行FDA建议贵方在提交材料中附上一份说明,解释该研究不符合《一般法律方案条例》的原因,FDA建议说明中包括有助于FDA重建研究的资料,解释任何令人困惑的变量,并表明eduy和完整的测试数据已经收集和报告。 如果提交多项动物研究,FDA建议申办者按时间顺序进行动物研究,以便FDA能够跟踪器械设计历史和从第一次到最后一次研究的体外安全概况。每一份最后研究报告应包含一份目录,列出每份补充报告(例如,终生兽医报告、病理学报告),以下清单旨在作为安排最后报告的一个例子,供edu建议和要求的内容使用。 本摘要还应包括每次动物研究的下列资料: 动物模型的理由;· 动物模型与人类之间可能影响研究的任何差异;以及 所使用的具体动物研究方法。 FDA建议为每项研究提供一个表格,edu FDA可借此在研究阶段跟踪动物的个别参数。该表应包括以下信息: 独特的动物身份(如美国农业部、机构/测试设施、研究组); 分配给研究分组;每个研究组的终点,如果适用; 每一组动物的数量; 研究期限; 使用的器械设计迭代; 执行的程序类型;每一动物的命运或处置; 研究结果摘要edu 如果购买动物时持有美国农业部个人身份证,但随后又用机构身份证确认,然后由团体身份证进一步说明,报告中应明确说明和介绍这方面的信息,以便有可能对任何个别试验或监管动物进行一系列监管。 73 每项动物研究的最后研究报告必须包括《全球海洋环境状况条例》规定的资料,74 对已签署和日期已过时的研究协议的任何改动都必须作为修正案报告,附在最后研究报告之后。 75 本概要不包括21 CFR 58.185的所有要求。关于遵守第五十八部分报告要求所需内容的更多信息,请参见21 CFR 58.120和21 CFR 58.185。 报告必须包括质量保证说明,具体说明进行视察并向管理层和研究主任报告的研究日期和阶段。 76 这有助于提供文件,说明按照协议进行研究,从而确定方法,原始数据的程序、记录和报告是真实和准确的,设施、器械、人员、方法、做法、记录、控制与控制符合《一般法律程序条例》77。 最后研究报告还必须包括参与研究的每一位科学家或其他专业人员经签名和注明日期的报告。 78 下一节就共同包括的研究所涉其他专业人员的报告提出建议。 (1) 动物研究的好处之一是有机会评估临床对器械和/或程序的反应。研究动物在受控制的环境中进行,这有助于在生命中进行观测。相反,临床研究的环境可能更难以控制,这可能导致后续数据丢失。因此,FDA建议,最后研究报告应包括一份兽医研究报告的活期报告,其中摘要说明该研究报告所收录的每只动物的所有关键事件。报告应包括按标准POVMR格式保存的动物病历副本,包括任何兽医护理的提供。 (2) 病理学报告是病理学家对相关组织变化的最佳判断,以及研究对组织变化的解释。病理报告应包括一个表格,将病理学总调查结果与每个动物/问题中的病理学结果联系起来。它应包括一个说明,说明和解释所有观察到的不良组织结果。病理学家应证明任何关于任何不利结果是否与器械有关的说法有理,并附上来自病理学数据的适当资料,病理学数据和生命期评估,包括任何减轻影响情况(如同时患疾病)的相关性。 FDA建议病理学家说明用于收集组织的任何非标准方法以及固定、切除、切79 病理学家应说明分解方法,酌情说明组织类型和器械方向。图表可能有助于说明器械的位置和如何将器械划为组织学。 病理学报告应包括高分辨率、适当转播、颜色、毛、毛、以及所有试验和控制动物的所有异常发现和edu和相应的正常组织的照片摄影图象。毛图和照片显像仪应标有最低限度的动物身份、研究组身份、尺寸标记和日期。所有摄影摄影图还应标明组织部分、放大度、比例、污点和任何其他重要识别特征。所附的传说应充分描述组织中的病理变化。 79 Dettmeyer,R. (2013),法医组织病理学:基本原理和观点,德国海德堡:斯普林格。 (3) 其他报告/形式视研究性质而定,最后研究报告还应包括由提供材料的科学家签署和注明日期的任何其他报告。例子包括但不限于临床病理学、放射学或其他形式的成像和行为研究。临床病理报告应确定进行试验的实验室、实验室的参考范围值以及每个动物的临床病理学数据。按动物和时间点列出临床病理结果 receiver表,包括实验室参考范围,可以帮助 FDA解释较大的数据集,如果适用, receiverFDA建议申办者提供已完成的个案报告表副本,最后研究报告中的外科/麻醉监测表格edu 有助于解释研究结果。 研究主任应确保报告详细说明动物的来源。 此外,最后研究报告应包括在开始研究之前由机构动物照料和使用委员会(IACUC)批准议定书的文件,80 或,如果在美国境外进行,则由相当的核准议定书进行。 附录A 动物研究示范组织最后报告关于遵守21 CFR Part 58报告要求所需内容的更多信息,见21 CFR 58.120和21 CFR 58.185。
I. 每项动物研究的封面表包括:
A. 报告标题
B. 报告识别号(视情况而定):
- IACUC/伦理委员会
- 研究主任协议号
- 试验设施协议号(如果适用)
C. 下列实体的联系信息(即通讯地址、街道地址、城市、州、州、国家和每个联系的ZIP代码):
- 发起人 申办者
- 申办者代表,如与申办者代表不同,则与申办者代表不同
D. 测试设施名称和地址
E. 开始学习和完成日期
F. 最后报告签署日期及签署日期:
- 研究主任
- QAU QAU
- 关键人员
II. 目录(最好是超链接)
III. 缩略语和定义一览表
IV. 已批准议定书的副本,包括:
A. GLP最后研究议定书
B. 化学理事会核准的协议,附有核准文件(如果不同于全球液化石油气研究协议)
V. 最后测试报告包括:
A. 动物研究概览/执行摘要:
B. 测试报告正本
- 研究目的和接受标准终点
- 研究时间点
- 动物模型和注册动物数量
- 试验和控制物品的特性: a. 所用器械的设计迭代,即设计迭代与供人体临床使用的最后器械版本相比的情况b。 参考序列号或型号
- 说明所使用的方法,包括外科/手术方法和技术、成像、动物监测、健康干预(视情况而定)、尸检、酌情包括组织学
- 研究偏差和修正
- 统计分析计划
- 研究结果,按目标a分列。 部署/程序结果,包括系统/器械兼容性b 动物对器械的影响(例如结构完整性)c 生物(生理)对器械d的反应 图像e。 不利 活动
- 结论:a. 结论 与管制措施的比较b 成功达到接受标准c。 讨论研究限制
C. 质量保证合规说明
VI. 索引附件(如果适用):
A. 用于得出研究结论的原始数据和单项测试报告的副本
B. 签署和日期已过时的提供报告的科学家(即干预学家、外科医生、放射学家、临床兽医、临床病理学家、病理学家、神经/行为学家)。
C. 动物病历,包括基线和中期健康检查
D. 外科手术和麻醉监测表
E. 成象报告报告
F. 具有参考范围的临床病理结果
G. 完整案件报告表格
H. 动物供应商报告/发票
脚注
[^2]: 见21 CFR 第五十八部分,其中概述了对非临床实验室良好实验室实践的要求
[^3]: 见21 CFR 58.1(a)。
[^5]: 21 CFR 820.30概述了设计核查和审定的要求。
[^6]: 详情见“医疗器械提交反馈和会议请求:Q-提交方案,《工业和食品及药物管理局工作人员指南》,可查阅“0 ”医疗器械提交书-q-提交书-方案。
[^7]: 关于测试设施的定义,见21 CFR 58.3(g)。FDA支持“3Rs”原则,以在可行的情况下替代、减少和(或)精细动物试验8,9,10,动物在试验中使用。FDA鼓励申办者通过 " Q-Submission " 程序与FDA协商,如果你们希望采用适当、适当、经验证的非动物测试方法,通过 " Pre-Sub " 进程,FDA将考虑是否可以评估提议的替代试验方法是否等同于动物试验方法。 11 FDA还鼓励使用 " Q-Submission " 程序,在有必要进行动物研究时,获取关于动物研究设计的反馈意见。此外,还必须考虑到控制是否适当、干预的时间和途径,以及尽量减少偏见的方法(即盲目、随机化、使用控制、根据生物反应的预期规模,报告缺失数据,12 FDA建议申办者在设计动物研究时,提交一份任务前报告(一类“任务前报告”),以澄清动物研究的内容,支持上市前报告。FDA承认,还有其他相关法规和条例,FDA与美国动物和植物健康检查处(美国)维持一项谅解备忘录。
[^11]: 见FDA关于医疗器械开发工具(MDDT)的网页(关于动物研究的可能替代方法的[参见原文脚注]
[^12]: 见21 CFR 58.120。
[^13]: 见《美国法典》7 § 2131-59。
[^14]: 见9 CFR部分1-4。
[^21]: 见67 FR 37988(2002年5月31日),提交药物和生物产品上市前审查的那些动物研究也明确不属于本指南的范围。
[^22]: 例如,ISO 14971:医疗器械 — 将风险管理应用于医疗器械。
[^26]: 见21 CFR 58.31(a)。
[^27]: 见21 CFR 58.33。
[^28]: 见21 CFR 58.35。FDA还建议动物研究小组包括熟练的临床兽医工作人员,以帮助确保以人道的方式照料研究动物。 29 具有专业领域专长的调查人员也可为动物研究提供投入,例如工程学、病理学、放射学、外科和实验室动物科学。例如,感官元件测试涉及特定的神经和/或行为专业知识。动物模型还可能涉及独特的外科手术方法,或存在解剖限制,而作为研究小组的一部分,如果拥有经过培训的兽医外科专门知识,这些模型将从中受益。FDA指出,其他相关指南、条例和政策也涉及可能适用于动物研究的研究人员的适当培训和经验。32、33、34
[^29]: 见21 CFR 58.29和9 CFR 2.31,其中要求美国农业部特许设施任命动物机构
[^34]: 见21 CFR 58.29。
[^35]: 见21 CFR 58.120(a)。
[^36]: 见21 CFR 58.120(a)-(b)。
[^44]: 9 见CFR 2.31(d)(四)。
[^46]: 见9 CFR 2.31(d)(九) FDA还建议与兽医协商,制定体重监测计划。
[^50]: 见21 CFR 58.120(a)(9)(1)
[^53]: ANSI/AAMI/ISO 10993-6:医疗器械生物评估,第六部分:事后对局部效果的测试
[^55]: 见21 CFR 58.107。
[^61]: 见21 CFR 58.43。
[^62]: 见9 CFR 3.8。
[^65]: 见21 CFR 58.43、58.90(c)。
[^66]: 见21 CFR 58.90。
[^67]: 21 CFR 58.185(a)-(c)。
[^69]: 见21 CFR 58.185(a)(13)。
[^70]: 21 CFR 58.190(a)。
[^71]: 如21 CFR 58.3(k)所界定的,如果适用,原始数据的副本。附录A提供了用于提交监管文件的动物研究报告相关内容的组织模板。
[^73]: 见21 CFR 58.185(b)。
[^74]: 见21 CFR 58.185(a)(9)。
[^75]: 见21 CFR 58.120(b)。
[^76]: 见21 CFR 58.35(b)(7)、58.185(a)(14)。
[^77]: 见21 CFR 58.35(b)(1)-(7)。
[^78]: 21 CFR 58.185(a)(12)。
[^80]: 见9 CFR 2.31。