可行性和早期可行性 针对某些医疗器械的临床研究,旨在治疗性改善2型糖尿病患者的血糖控制：行业与FDA工作人员指南

Feasibility and Early Feasibility Clinical Studies for Certain Medical Devices Intended to Therapeutically Improve Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

发布日期：2022-05-06

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Gastroenterology-Urology、Investigational Device Exemption (IDE) 案卷号：FDA-2021-D-0131

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/feasibility-and-early-feasibility-clinical-studies-certain-medical-devices-intended-therapeutically PDF：https://www.fda.gov/media/148765/download

INFO

本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

官方文件全文

用于在2型糖尿病人中改进治疗性控制的某些医疗器械的可行性和早期可行性临床研究

本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。

I. 简介

该指南文件就某些医疗器械的可行性和早期可行性临床研究提出了建议,这些医疗器械旨在从治疗上改善2型糖尿病Mellitus(T2DM)患者的血糖控制。这些医疗器械旨在治疗性地减少T2DM病人的血红蛋白(HbA1c),不依赖药物(例如胰岛素)的交付。 本文件的内容不具有法律效力,也不旨在以任何方式约束公众,除非具体纳入合同。该文件的目的只是向公众澄清法律的现有要求。FDA的指南文件,包括本指南,只应视为建议,除非提到具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。

II. 背景

2型二型糖尿病Mellitus(T2DM)是一种代谢性障碍,其特点是高血糖水平、胰岛素抗药性以及相对缺乏胰岛素。据估计,美国人口的10.5%,即大约3 420万美国人,1 由于T2DM在美国的流行,许多医疗器械制造商和研究人员寻求开发治疗医疗器械,以改善T2DM病人的血清控制。有几部合法销售的医疗器械帮助病人管理T2DM,包括旨在测量或监测葡萄糖的医疗器械(例如:血糖监测器、连续葡萄糖监测器)或剂量并交付胰岛素(例如胰岛素笔、泵、注射器)。医疗器械在治疗上旨在改进对T2DM病人的血糖控制,这是一个越来越令人感兴趣的领域。制造商经常要求FDA就这些医疗器械的可行性和早期可行性临床研究2 提供反馈。本指南是FDA对这些医疗器械的可行性和早期可行性临床研究的初步想法。FDA的建议可能会随着获得更多资料而改变。 在启动关键的临床研究之前,或收到关于可行性研究设计的补充反馈之前,FDA鼓励制造商提交一份提交前报告,以获得关于在本指南范围内对医疗器械临床调查的详细反馈,这些医疗器械旨在从治疗上改善对T2DM病人的血清控制。欲了解更多关于任务前情况的信息,请参考“医疗器械提交反馈和会议请求:质量方案”3 指南。

III. 范围

本指南文件的范围限于设计可行性和早期可行性临床研究,研究医疗器械的目的是从治疗上改善对T2DM病人的血清控制。这种医疗器械包括但不限于神经刺激器,以及模仿或导致与儿科外科手术类似解剖改变的神经刺激器,改变小肠胃的解剖和/或生理学,或操纵同情心神经系统。 对测量或监测血糖、计算或交付胰岛素和(或)胰岛素剂量(自动或人工)的医疗器械进行临床调查,协助使用子宫细胞治疗(例如,运载工具),或作为医疗器械的软件(SAMD),用于改进对T2DM病人的血糖控制,均不在本指南文件的范围之内。 1 疾病控制中心,《2020年国家糖尿病统计报告》:美国糖尿病及其负担估计值,见www.cdc.gov/diabetes/pdfs/data/statistics/national-diabetes-statistics-report.pdf。 2 关于可行性和早期可行性研究之间的区别的资料,见FDA的指南 " 早期可行性医疗器械临床研究调查用器械豁免(IDES),包括人类(FIH)研究中的某些第一,”可查阅[参见原文脚注]

IV. 临床研究建议

我们建议你进行临床研究,以确定任何新医疗器械的可行性和安全性,这些医疗器械的治疗用意在改进T2DM病人的血糖控制,以支持进一步开展临床调查(例如:(额外的可行性或关键性)。 这项研究一般应按照研究用器械豁免条例(21 CFR Part 812)进行,在美国进行的研究。一般而言,我们认为本指南文件所述医疗器械是重大风险医疗器械,须符合21 CFR Part 812的所有要求。见FDA题为“重大风险和无重大风险医疗器械研究”4 的指导。 除了21 CFR 第812部分的要求外,4 FDA还提出了21 CFR 第812部分的要求。在美国对医疗器械进行此类试验的申办者必须遵守关于机构审查委员会(21 CFR 第56部分)和知情同意(21 CFR 第50部分)的适用条例。 当在美国境外进行的临床调查数据被提交给美国食品药品监督管理局时,这些医疗器械,21 CFR 812.28的要求可以适用。 5 21 CFR 812.28概述了FDA接受美国境外调查所得临床数据的条件。更多信息见FDA指南“接受临床数据以支持医疗器械应用和提交:6 关于医疗器械的可行性和早期可行性临床研究的具体建议,目的是改进对T2DM病人的血糖控制,现概述如下。这些研究建议反映了FDA目前关于研究设计医疗器械的想法,其目的是从治疗上改善T2DM病人的血糖控制。 在提供这些建议时,我们常常提到管理T2DM的临床实践指南。使用“临床实践准则”这一术语,统称指美国糖尿病协会、7 美国临床内分泌学协会8 和美国内分泌学学会9 提出的临床实践准则。 FDA认为,本指南中提出的建议符合这些临床实践准则中提出的建议。 5 这适用于2019年2月21日或之后开始的临床调查数据,这些数据是为了支持上市前提交,包括IDE数据,上市前批准申请和510(k)s。 7 美国糖尿病协会,《糖类治疗的药理方法:糖尿病医疗标准 — 2020年》,《糖尿病护理2020年》,43(补编第1号):S98-S110。 8 A. J. Garber等人(2019年)。“美国临床内分泌学协会和美国内分泌学学院关于2型糖尿病综合管理算术的共识声明――2019年执行摘要”。25(1):69-100。 9 Y. Handelsman等人(2015年)。“美国临床内分泌学协会和美国内分泌学学院——2015年制定糖尿病综合护理计划的临床实践指南”。21 补充1:1-87。

A. 目的/目标

早期可行性研究的目的是,在无法通过其他非临床评估或适当的非临床测试实际提供这种信息的情况下,评估少数科目(一般不到10(10)个初步科目)的初期临床安全和器械功能方面的器械设计概念。对于新的医疗器械技术来说 几乎没有人基数据 或未完成的器械设计我们建议你考虑是否适宜进行早期可行性研究临床研究。见FDA的指南 " 早期可行性医疗器械临床研究调查用器械豁免(IDES),10 如果符合研究的目标,在设计早期可行性研究临床研究时,应考虑本文件提出的建议。 一项可行性临床研究的目标是收集初步的安全性和有效性数据,以支持启动进一步的临床调查。FDA建议,主要终点应通过收集所有不利事件和效力,处理安全问题。我们建议评估血红蛋白(HbA1c),因为这是广泛承认的、由ADA临床实践准则所建议的控制血糖的客观衡量标准,也是治疗并发症风险的替代。 11 研究申办者还可以收集其他效果衡量标准,以帮助进一步集中进行器械研究。

B. 研究设计和抽样规模

研究的样本大小应该考虑 医疗器械开发的阶段基于类似医疗器械和相关程序、动物或台架的性能数据的医疗器械风险简介,如上所述,早期可行性研究通常招收的初始科目不到10(10)个。 旨在改进T2DM病人血清控制治疗医疗器械的可行性和早期可行性临床研究,应主要用于收集医疗器械的安全数据。尽管这些研究通常不够大,不足以从统计角度评估器械的有效性,研究应包括一个有效终点,以掌握有关血糖控制的初步临床证据。在针对研究器械而实现血糖目标方面进展不足),对于T2DM病人而言,这不仅仅表示对缺乏有效性的关切,等微生物还带来严重的安全问题,使患者面临与缺血性控制有关的并发症(如心血管并发症、神经病、性病等)的风险。肾病、视网膜病)。 11 Agiostratidou, Gina等人,“将HbA1c以外具有临床意义的成果计量标准适用于1型糖尿病:美国临床内分泌学协会、美国糖尿病教育工作者协会、美国糖尿病协会的协商一致报告,内分泌协会、国际JDRF国际、Leona M. Harry B. Helmsley慈善信托基金、小儿内分泌协会和T1D交换。” 糖尿病治疗40.12(2017年):1622-1630。 FDA建议尽可能控制可行性和早期可行性临床研究。FDA承认,早期可行性和一些可行性临床研究并不是为正式假设测试成功标准而设计的;然而,治疗和控制科目结果的描述性统计可有助于支持医疗器械风险适合预期效益,并为随后开展规模更大的临床研究提供理由。此外,使用控制组和(或)运行期可以澄清在血糖控制方面的任何改进是否是由于医疗器械造成的,或是由于参加临床研究的结果,在临床研究中,病人可能受到更多的临床关注,疾病控制受到饮食、锻炼、运动等病人行为的严重影响。并坚持使用药物,这可能会破坏临床研究的结果,特别是短期研究的结果。

C. 研究期限和后续时间表

可行性研究和早期可行性研究的设计都应包括一个适合医疗器械使用所构成的风险和预期获益的后续期。如果医疗器械在使用期间需要手术、内皮或放射程序,和/或改变解剖,或以其他方式对学习科目构成高风险,FDA建议进行可行性研究,至少包括12个月的后续期,以评估医疗器械的安全和有效性,包括评估对甘油控制的影响的耐久性。 关于可行性研究和早期可行性研究,FDA提出以下建议:- 如果医疗器械与同时治疗T2DM或其他医疗条件(如改变药物吸收方式)发生作用,评估和评估后续行动应监测这种互动。

• 临床研究协议应未来定期规定收集所有有害事件信息,此外,对已知的可能医疗器械和与程序有关的不利事件进行进一步的具体评估。
• 基线和后续评估应包括糖尿病或内分泌学家的评价。
• 临床研究协议应规定,在任何与医疗器械和/或程序有关的不利事件得到解决或稳定之前,将跟踪有关课题。
• 临床研究协议应包括关于管理不利事件“未排定”任命的任何指示和安排。

D. 列入/排除标准

一般而言,上市前人口对疾病状态、健康状况、其潜在易发性应代表产品所针对的病人群体。(b) 尚不知道医疗器械安全和治疗效果的可行性和早期可行性研究,a 下文所述狭窄的病人人数可能更合适,取决于医疗器械和(或)与医疗器械有关的程序所构成的预期风险。 对可行性研究和早期可行性研究临床研究进行共同考虑,研究改进T2DM病人的血清控制的可能性,其共同考虑是应达到病人治疗目标。本指南中提到的临床实践指南建议HbA1c的目标为低于7%或8%（视患者需求而定）。根据复杂的病史、低血糖造成的额外风险和/或预期寿命缩短,一些病人可能具有更高的HbA1c目标,但视器械和研究设计而定,处于HbA1c目标的病人可能不适合列入可行性研究。申办者应说明他们为其可行性或早期可行性临床研究提议的列入和排除标准的理由。 我们建议考虑将下列标准纳入/排除可行性和/或早期可行性临床研究协议:我们建议,该研究的注册科目应当能够预期护理的升级会有好处。治疗升级的阈值应符合临床实践准则,并适合临床。我们建议,根据研究的目标,如果临床上合适,至少将HbA1c > 7%-8%的病人纳入研究范围,考虑与医疗器械和/或程序有关的潜在风险。

同样,最高入学HbA1c的上限应当使非实验性护理的进一步拖延,导致研究对象的风险超过预期效益。我们建议,可行性临床研究的上限基于风险,不超过10%的HbA1c,由于HbA1c 大于10%的病人通常在临床上被认为患有无控制的血糖和不实验性治疗升级,这很可能符合病人的最佳利益。

• 在评估临床研究的病人人数时,应认真考虑医疗器械和(或)与医疗器械有关的程序对病人的预期利益和风险的平衡。例如,对于具有良好血糖控制的病人,特别是那些使用最低限度药物的病人,参加研究可能没有预期好处;但是,病人将面临研究的所有增加的风险。此外,具有良好血糖控制的病人可能不能代表最终可能受益于医疗器械的病人。这可能限制这些病人的数据对支持今后临床研究的效用。 12 A. J. Garber等人(2019年)。“美国临床内分泌学协会和美国内分泌学学院关于2型糖尿病综合管理算术的共识声明――2019年执行摘要”。25(1):69-100。 因此,我们建议,在制定临床研究纳入/排除基线糖尿病治疗标准时,应考虑以下内容:o 如果医疗器械和/或与医疗器械有关的程序导致解剖(如组织切除)和/或植入,或对学习科目构成高风险,我们建议您将注册人数限制在 未能达到治疗目标的患者 服用至少两剂非胰岛素糖尿病药物最高容许剂量为1,最高允许剂量为1,最高允许剂量为5。考虑到与研究有关的风险和以前收集的效益数据,你应在IDE申请中提供可接受的基本药品管理的理由。 o 如果医疗器械和(或)与医疗器械有关的程序没有导致解剖或移植,学生在入学前没有使用其他糖尿病治疗方法达到治疗目标可能并不重要。您的IDE应用软件应明确阐明与潜在研究风险相比,可接受的基准药物管理的合理性。 o 本指南文件中提及的临床实践准则建议为所有T2DM人提供医疗营养治疗。研究对象应设法达到具有治疗性生活方式变化的谷类目标(例如:在临床研究中,在接受与医疗器械有关的调查风险之前,病人在病历中记录了这些风险。
• 对象应具有T2DM,但在最佳医疗管理下保持健康。我们建议对与T2DM相关的共发量考虑下列列入/排除标准:o 如果医疗器械和(或)与医疗器械有关的程序引起的并发症可能需要外科手术,不应包括具有医学条件、可能使其不适合手术或普通麻醉的医学问题。 o T2DM相关联发性应普遍得到控制和稳定(例如心血管疾病、高血压、糖尿病、肾病、神经病);包容/排除标准应反映这一点。例如,我们建议对象不损害肾功能;因此,建议采用估计球状过滤率 > 60 mL/min/ 1.73平方米。低于这一数字的eGFR与随后发生的全因和心血管死亡、肾衰竭、急性肾损伤等风险有关。以及慢性肾病的不断演变。 13 《肾病:改进全球成果》CKD工作组,KDIG 2012年,《慢性肾病评价和管理临床实践准则》。国际肾脏协会,《2013年补编》;3:1-150。 甲状腺紊乱和其他内分泌病症既会影响减肥的能力,也会影响血糖控制。我们建议只包括内分泌病症得到控制和稳定的病人。我们建议进行甲状腺功能测试,以证明有足够的控制,并建议你提供可接受的甲状腺刺激激素(TH)值的范围,作为研究包容标准。
• 影响红细胞更替的因素可能导致误低或高HbA1c,并对临床研究成效措施的解释产生不利影响。我们建议排除含有影响红细胞循环的因素(如贫血、最近的输血、输血研究期间预期会输血)。
• 列入/排除标准应涉及与研究期间可能提供的预先确定的救援药物有关的风险有关的任何适当的考虑。
• 饮食补充申请或草药制剂可能对血糖控制、出血风险、引起不利事件、和/或干扰实验室试验(例如生物锡)。因此,饮食补充申请的使用可能影响对研究结果的解释,应在临床研究协议中加以考虑。理想的情况是,在研究期间不应使用这些物质。
• 育龄女性应进行阴性尿液或血清怀孕检测(在检查检查和指数程序时),并同意在研究期间使用可靠的机械或激素避孕形式。
• 参加研究的课题可能要进行血糖监测,记录所有药物,并提供后续访问期间研究期间出现的任何症状或不利事件的详细情况。此外,与医疗器械有关的程序可能涉及准备、疼痛和(或)查明可能发生的不利事件,并应通知研究调查员。因此,研究课题,无论是独立或由家长/监护人/照料伙伴协助,都应能够履行研究的要求。
• 列入/排除标准应顾及任何适合此类药物使用相关风险的、同时使用药物的考虑因素。

E. 病人人口

请描述您患者中可能影响研究结果的特征,包括: 年龄、种族和族裔; 性别; 性别; 年龄、种族和族裔; 年龄、种族和族裔; 性别。

• 身体质量指数(BMI);和 - T2DM疾病状况(如HbA1c水平)。 欲了解更多关于医学器械临床研究中年龄、种族、族裔和性别数据评价和报告的资料,见FDA的指南 " 评价医疗器械临床研究中的性别特定数据 " 15 和 " 评价和报告年龄、种族、种族、性别、年龄、性别、医疗器械临床研究的种族特征和具体数据。”

F. 治疗参数/议定书(包括手术后制度)

在临床研究协议中应包括一项安全监测计划,以检测和管理低血糖或持续不受控制的高血糖和严重不良事件。此项管理应是研究程序的组成部分,在制订安全监测计划时应考虑下列清单。视医疗器械研究的具体方面而定,这份清单可能并非详尽无遗。

• 对于具有新技术和(或)风险简介不明确的医疗器械,似宜在临床研究协议中界定停止治疗的规则和(或)限制病人的入院率,以便有足够的时间使严重不利事件变得明显并报告。停止使用规则应考虑临床前研究和与类似医疗器械和/或医疗器械相关程序有关的不利事件的结果。对于具有初步临床安全信息的医疗器械,进一步研究的停止规则应以现有数据为基础。 o 停止研究规则应基于在可以执行其他缓解措施之前不再让病人进一步安全入学的不利事件的类型和数量。 o 临床研究协议应包括以个人安全为基础的个别病人停止治疗规则。应制订计划,暂停或停止治疗,并消除全部或部分植入式医疗器械,以适合患者的短期和长期安全。应跟踪经历与研究有关的不利事件的病人,直至研究、解决或稳定不良事件结束,以时间较长者为准。
• 治疗/干预的首要目标是改善血糖控制,并保护受试者免于长期高血糖。因此,出于患者安全考虑,临床研究方案中应纳入针对未能实现血糖控制(即未达到适当HbA1c水平)受试者的药物管理计划。我们建议至少每三个月评估一次患者,以考虑剂量递增和/或加用另一种糖尿病药物。若三个月时血糖指标未见改善,应考虑救援治疗。例如,若HbA1c未达到<8%,或间隔期改善不足,申办者可考虑救援治疗。
• 至少,若受试者在6个月内未达到治疗目标或HbA1c<8%,应再次考虑救援治疗。尽管8%的HbA1c高于多数患者期望的目标HbA1c,我们建议以8%作为启动救援药物的阈值,以便让医疗器械/程序展示其潜在治疗效果,同时在短期内保护受试者免于长期高血糖。 如何在协议中处理药物被浸制和用于救援的问题,因为如果不作为研究变数加以控制,研究结果也会混乱。维持适当的血糖控制治疗算法也有助于防止研究对象流失。
• 临床研究协议应包括一份预先确定的优先救护药物清单,供研究对象使用,以尽量减少研究变量。 我们建议您在IDE应用程序中解释将进行哪些评价,以解决与内分泌病有关的风险。 临床实践准则建议,所有拥有T2DM.17、18 学习科目的人应保持医疗营养疗法,学习科目应遵循受研究控制的标准生活方式改变方案。

G. 安全终点和数据

FDA建议将收集所有不利事件作为安全终点。FDA打算在评估可行性研究是否成功时,考虑不利事件的数量、事件的严重性、医疗器械设计和病人人数。 为确保大力收集安全信息,应:- 使用预先规定的标准化标准界定;17 A.J.Garber等人(2019年)。“美国临床内分泌学协会和美国内分泌学学院关于2型糖尿病综合管理算术的共识声明――2019年执行摘要”。25(1):69-100。 18 Y. Handelsman等人(2015年)。“美国临床内分泌学协会和美国内分泌学学院——2015年制定糖尿病综合护理计划的临床实践指南”。21 补充1:1-87。

• 根据标准不利事件分级制度(例如通用)按严重程度分类 不利事件术语标准19或外科并发症Claveen-Dindo分类20;- 根据它们是否符合既定的严重不利事件定义进行分类;21
• 由独立的临床事件委员会裁决。 22 如果研究对象在研究期间使用饮食补充申请或草药制剂,我们建议你捕捉这种用途,研究结果中应讨论这些物质的使用。

H. 有效性分析和数据

FDA建议你们在早期可行性研究和可行性临床研究中收集医疗器械有效性23数据。我们建议你们评估HbA1c的变化,因为这是普遍公认的控制血糖的客观衡量标准。HbA1c的减少表明,通过T2DM疗法改善了对血糖的控制。 我们建议在临床研究协议中具体说明所使用的HbA1c分析。HbA1c 分析并非都具有相同的性能特征,有些比另一些更准确。我们建议使用国家基因组血红蛋白标准化方案(NGSP)认证的检测和/或实验室的HbA1c测量方法,该方法经过充分验证,准确和精确。 由于在研究期间,救援药物可用于保护主题安全,也可以认为,将治疗器与平行控制器进行比较,以了解为实现血糖目标而使用救援药物的患者数量,从而支持有效性。FDA认为,通过减少糖尿病基本药物,实现糖尿病指标的能力是一种好处。 20 Dindo,D.,Demartines N.,Claveen P.A.(2004年)。 外科并发症分类:对6336名患者进行评估的新提案和调查结果。安苏格 240: 205-213 豁免,”可在 23 对于这些医疗器械,FDA认为,该器械在治疗方面改进血糖控制的能力是主要的效力衡量标准,是该器械预期对对象产生效益的重要指标。因此,FDA建议,可行性研究和早期可行性研究应包括收集成效数据。 FDA认为,连续的葡萄糖监测数据目前不够准确,不足以衡量控制血糖的主要成效终点。但是,作为次级有效性端点数据,全球医疗协调小组可以提供关于医疗器械有效性的有用信息。在临床研究设计中考虑其作用时,您应考虑到性别公平分类制度的准确性和可靠性。

I. 统计分析的考虑

就可行性和早期可行性临床研究而言,应采用意图处理方法分析安全和有效性终点。应报告数据缺失的程度并说明理由。 如果您的研究包括一个控制臂,则安全和有效性终点应对处理和控制对象进行描述性比较。

脚注

[^3]: 医疗器械提交文件 q提交方案

[^10]: 早期可行性 医疗器械 临床研究 包括

[^15]: 医疗器械 - 临床研究 - 指导 - 工业 - 食品和药物。

[^16]: * 种族和族裔特定数据-医疗器械-临床研究。

[^22]: 欲了解更多信息,见“临床试验数据监测委员会的建立和运作”,可在以下网址查阅:+_0 业务-临床-审判-数据监测委员会。