FDA关于研究用器械豁免临床研究的决定：申办者、临床研究者、机构审查委员会与FDA工作人员指南

FDA Decisions for Investigational Device Exemption Clinical Investigations: Guidance for Sponsors, Clinical Investigators, Institutional Review Boards, and Food and Drug Administration Staff

发布日期：2014-08-19

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Investigational Device Exemption (IDE) 案卷号：FDA-2011-D-0790

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/fda-decisions-investigational-device-exemption-clinical-investigations PDF：https://www.fda.gov/media/81792/download

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官方文件全文

FDA关于研究用器械豁免临床调查的决定

申办者、临床调查员、机构审查委员会、美国食品药品监督管理局工作人员指南

FDA的指导性文件,包括本指南性文件,没有规定法律上可执行的责任。相反,FDA目前对一个专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。 2.  IDE 决定 FDA条例4规定FDA对IDE申请采取三项行动:

2 本指南不提供与临床调查设计有关的具体信息;本指南也不讨论在IDE申请中应提供的具体内容。请参考FDA的条例(21 CFR Part 812)和FDA的 " IDE政策和程序指南 " ([参见原文脚注])。 药物管理局工作人员。” pdf 调

• 批准与条件 6
• 不赞同 FDA必须将其决定通知申办者7 或申办者-调查者8 ,或必须通知申办者调查可能无法开始,在收到IDE申请之日起30天内,或IDE申请被视为获得批准。申办者可以开始注册,最多不超过FDA决定信中规定的主体和调查地点数目,一旦收到机构审查委员会的批准,在FDA批准之前可能就批准。 如果FDA没有必须解决的未决问题,以支持根据拟议调查计划对主体组群进行研究,将无条件地批准IDE开发组织。如果FDA已查明必须及时解决的问题,但不排除临床调查开始招生,如果批准附有条件,则获得批准,并且可以立即开始入学学习,条件是:在FDA发出决定信10 之日起45天内,申办者就FDA信中查明的问题提交资料。本文件下文将讨论在附条件信函的核准中可能查明的问题类型的例子。在某些情况下,在开始注册课程之前可能需要解决未决问题。也就是说,在申办者答复FDA信中查明的问题并收到附条件函的批准或批准之前,申办者不得开始临床调查。 3.  IDE 核准 如果FDA批准一项IDE申请,申办者在收到IRB批准11 后,可根据FDA决定信中所述的限制,开始接受登记。包括

5 如第5款所讨论的,在某些情况下,经批准或 " 有条件 " 核准的IDE应用程序的入学可能仅限于预期入学总数的一部分(即:“预期批准”),而某些未决问题与临床调查入学人数同时得到回答。 6 FDA历来认为,“有条件批准”一词更合适,因为该词表示,已经批准并可能在不等待FDA进一步审查的情况下开始使用。 10 本文件其余部分参考时间为45天。申办者也可请求延长这一时限,其中应包括理由说明为何需要延长期限,而且不会影响研究完整性或主题保护。 11 FDA的条例没有规定何时进行IRB的审查,只要是在研究开始之前进行的。 21 CFR 812.42。由于经FDA审查后经常对议定书作出修改,申办者可能

美国主体和调查地点的最大数量。申办者提供了足够数据,支持启动人类临床研究;没有保护对象的担心排除启动调查的可能性;不得满足任何附加条件。 在某些情况下,FDA可能确定,仍然存在一个未决问题,可以通过收集与部分研究科目(即:)入学同时收集的数据加以解决。d 分阶段核准,见第5节。FDA还可能向发起人通报对研究设计提出的修改建议,FDA认为,这些修改将改进研究,并且可能是必要的,使研究能够支持今后的营销应用(即:FDA认为,在准备销售申请或今后的临床调查时应考虑的其他问题(即:本文件第7节讨论了这些类型的反馈。 4.  IDE 有条件批准 如果FDA批准附有条件的IDE申请,申办者在收到IRB批准后,可根据FDA决定信中所述的限制,包括美国最高数目,开始注册。并必须在45天内提交资料,说明FDA信中确定为批准条件的问题。如果FDA确定:申办者提供了足够数据,支持开始在人类临床研究中进行科目注册;任何保护问题都不得排除开学;但必须满足其他条件,以解决某些未决问题。此前称为“有条件批准”,现在使用“有条件批准”一语来表示,未决问题并不引起人们的关切,即FDA不能批准开始临床调查的科目注册。因此,除了与知情同意文件有关的某些问题外,在开始研究科目入学前不需要解决这些问题。如果FDA用知情同意文件查明问题,FDA的信将具体指出,必须在入学开始之前解决这些困难,以确保根据21 CFR 第50部分 — 保护人体主体 — 获得知情同意。 12 可能导致有条件批准问题的未决问题包括:要求获得涉及非临床测试问题的补充资料或数据,这些问题在开始科目注册前不需要解决;与学习科目护理有关的后期后续程序和评估,但由于这些后续程序和评估发生在研究的后期,在研究所涉对象达到该点之前,FDA的来函可能可以答复FDA的信;

• 与知情同意文件有关的次要问题,在开始招生之前必须加以纠正,但FDA可在实施后进行审查;
• 在开始注册科目之前不需要解决的其他小的澄清、更正或修改(与研究设计无关)。

决定等到他们得到FDA的批准或有条件的批准后,再提交IRB审查议定书。 12 在附有条件的核准书中查明的知情同意问题必须在入学前纠正,但FDA可在入学后进行审查。

申办者必须在45天内提交IDE第13项修正案,以对FDA核准书中提出的问题作出有条件的答复,除非申办者提出要求,FDA已同意延期。 14 对于FDA信中查明的每一问题,可接受的答复提供了FDA要求的具体资料或修改。申办者可选择提供一种在科学上有效的替代方法,以取代FDA的要求,或提出科学上有效的理由,说明为何不需要这种资料或修改。FDA将在收到修正案之日起30天内将其决定通知发起人,在此期间,发起人可以继续进行研究。如果FDA确定问题已充分解决,它将予以批准。但是,如果还存在任何问题,FDA可再次有条件地批准,并将通过信函向申办者通报那些剩余的未决问题。在这种情况下,申办者可以继续将科目列入研究,条件是,申办者在45天内答复FDA信中查明的其余问题。如果申办者对FDA问题的答复引起对主题安全的关切,或申办者没有答复,FDA可采取适当的监管行动,保护研究课题,包括将临床搁置15列入研究。如果该项研究被搁置,则不得再招收其他科目,而且以前注册的学科应得到适当的监测和治疗,以保障其安全。 5.  有条件批准或分阶段批准 本指南界定了程序,称为“分阶段批准”或“有条件的分阶段批准”16 (是附有条件决定的批准和批准的子集),FDA可据此批准或批准IDE, 并附带条件, 允许部分预定的学习组群参加,使某些未决问题能够与这一组的入学人数同时回答。批准阶段允许及时开始临床调查,同时保持适当的主题保护。在某些情况下,申办者建议分阶段加入IDE申请。在下文所述的某些情况下,FDA可决定对有限的几个问题给予分阶段批准,以替代不批准《IDE法规》的做法。 如上所述,正在分阶段进行临床调查,FDA将在解决特定未决问题的同时,对计划中的部分学科组群给予批准或批准,并附加条件。如果还有其他问题应在45天内解决,FDA将有条件批准,其中可能包括要求澄清的问题或关于将收集的数据的资料,以支持今后研究的扩展。或者,如果FDA和发起人同意将提供的额外数据,而没有其他未交数据

从2013年8月19日开始,所有对附条件的核准或反对函中存在的缺陷作出反应的提交都被指定为“IDE修正案”。在此之前,对附有条件的核准的答复被指定为“IDE补充材料”。 14 一般来说,FDA不会在有条件的情况下批准该机构认为需要超过45天才能解决的问题。如果FDA查明了这些问题,但确定这些问题不应排除在一项研究中开始招生对象的可能性,FDA可如第5节所述,分阶段批准。 15 FDA第606节修订了《FD&C法》第520(g)节,增加了对“临床扣押”进行研究的权力,因为除其他条例确定的原因外,第15节还规定了“临床扣押”研究的权力。所涉器械对临床调查对象的安全构成不合理的危险。 16 本节的其余部分将使用“分阶段核准”一词来指分阶段核准和有条件的分阶段核准。

尚有待解决的问题(即在有条件的情况下批准),分阶段临床调查可以获得批准,入学人数限于第一阶段要注册的科目数目。 如果根据IDE提交的获益-风险简介足以证明有理由将部分研究科目录取,分阶段临床调查可能适合允许开始一项研究的学科入学,同时通过限制研究用器械接触较少的学科人口来进一步减少风险。这种做法在下列情况下可能适当:通过审查早期临床调查注册对象的初步数据,从而获得对安全概况的进一步临床确认,然后才能将全部学科组全部录取。

• 需要额外的非临床测试,以便更充分地描述器械性能特征,从而充分评价器械的潜在风险,在允许对全部学科组群进行测试之前,与临床调查的早期入学同时进行。 一旦向FDA提交载有必要补充资料的IDE开发局补充材料,并被认为可以接受,申办者将获准扩大入学率。在某些情况下,根据所提交的资料,可以允许部分扩大招生(即:在收集更多数据以解答FDA的未决问题的同时,还收集了更多的数据。 在这种情况下,与第一阶段一样,申办者将获准扩大招生范围,一次是第二次国际教育标准补充,其中包括必要的补充信息,提交FDA审查,认为可以接受。 最好设计入学阶段的大小和报告额外信息的时间,以便在审查数据时不必停止学习。例如,如果FDA希望看到关于一项300项研究的前30个主题的七天安全数据,也许应该批准50个主题的第一阶段。这样,在FDA审查前30个科目的数据以及酌情审查扩大赠款时,入学率可以继续下去。 批准阶段对于关键性研究17最为常见,其中许多科目将在较长的时间内注册,但可能也适用于其他临床调查。
• FDA要求的数据不应不适当地无视任何相关利益攸关方,包括申办者、调查员或研究管理人员,以便获得关键性研究数据或损害研究的统计完整性。如果所要求的数据必然如此,那么可行性研究也许更适当回答这些问题。
• 在申请营销时,预计会收到全部计划学科组的数据。

17 FDA题为 " FDA " 的指南更详细地讨论了 " 枢轴 " 研究:“设计医疗器械枢轴临床调查的考虑”(见[参见原文脚注] (pdf) )

• 只有在所要求的额外资料预计不会改变临床调查的关键内容(例如:或破坏数据解释的器械设计。如果信息预期会导致这种变化,那么单独进行一项可行性研究或早期可行性研究可能更为适当。未来界定的适应设计技术,而不是分阶段研究,可能允许进行一项关键性研究,以便根据研究初期收集的数据,进行预先规划的研究变化,而不需要额外的可行性数据。
• FDA可能确定,在核准拟议的关键性IDE之前,需要新的可行性数据,以便能够在一大批主体可能面临研究风险之前,全面审查与器械安全简介和(或)对一小组主体的潜在利益有关的研究结果。在这种情况下,批准一项可行性研究,而不是分阶段的关键性研究,可能是适当的。可行性研究中的数据可用于为设计提供信息,并支持IDE核准未来的关键性研究。 6.  IDE 否决 如果IDE 应用程序被否决,申办者不得开始临床调查,直到申办者向IDE提交修正案19,19 以弥补FDA信中查明的缺陷,并随后收到FDA的一封新信,批准或批准有条件。根据21 CFR 812.30(b)和《FD&C法》第520(g)节,FDA可能基于下列任何理由不批准IDE:20
• 未能遵守《FD&C法》第21章CFR第812部分或第520(g)节、任何其他适用条例或法规中的任何要求,或由IRB或FDA规定的任何批准条件。 (21 CFR 812.30(b)(1))。
• 申请书或报告不真实地陈述了重要事实,或省略了21 CFR Part 812所要求的材料(21 CFR 812(21 CFR 812.30(b)(2))。
• 担保方未能在FDA规定的时间内对索取补充资料的要求作出答复(21 CFR 812.30(b)(3))。
• 有理由相信,对主题的风险不会超过对主题的预期利益和知识的重要性(21 CFR 812.30(b)(4))。这种评估可基于以下考虑:

18 可行性研究是发展研究,其目的不是提供主要临床证据,支持市场营销应用。早期可行性研究在题为“早期可行性医疗器械临床研究研究用器械豁免”的指南文件中讨论。包括人类(FIH)研究”(可在_ (pdf) ) 19 没有必要的时限提交对IDE不赞同的答复。 20 如本指南所用,“风险”主要指可能的风险,而不是任何可能的风险。

调查计划包含一些内容,使当事人面临不可接受的可能风险,或未能充分保护研究对象免受可能的风险(包括对调查的充分监测和审查)。

• 知情同意不充分。 (21 CFR 812.30(b)(4))。同意要求修改,以便让FDA在启动科目入学前必须审查的研究对象充分知情。如果所需的改动很小,在开始招生前不需要FDA审查,这可被视为第4节讨论的核准条件。

• 如建议的那样,调查在科学上是不合理的(21 CFR 812.30(b)(4))。调查不构成合理的科学问题,或调查不包括收集与该科学问题有关的数据或资料。

• 有理由相信所使用的器械无效(21 CFR 812.30(b)(4))。 这种评估可以基于以下考虑:受益潜力不足。现有数据表明,该器械对拟议研究中将评价的用途无效,或没有提供任何信息来表明所使用的器械可能给病人带来好处,并产生足以证明风险正当的知识。治疗器械,提交材料没有提供科学上可信的解释,说明拟议器械的行动机制如何会对利益结果产生影响,对于诊断器械或诊断器械,没有提供数据表明该器械在兴趣状况方面信息丰富。支持拟议使用该器械的科学可行性的信息或数据数量将取决于与该器械/程序有关的风险程度以及预定患者群体可用的替代品。 对于风险较小的器械,科学解释该器械如何能给病人带来好处可能就足够了。对于对对象构成更重大风险的器械,特别是当存在商业上可用的替代疗法、诊断器械或外科手术程序时,一般而言,有必要提供初步证据,证明病人可能受益。如果研究建议对无替代品的病人使用的重大风险器械进行评估,如果无法评估在合理的非临床模式下可能受益的可能性,FDA可以允许有限入学,作为可行性研究或进行的关键性研究。

• 由于使用该器械的方式或(一) 先前调查报告或调查计划不足,开始或继续调查是不合情理的;(二) 制造、加工、包装、储存和酌情安装器械所使用的方法、设施和控制;(三) 监测和审查调查。 (21 CFR 812.30(b)(5)) 评估可以基于以下考虑:o 器械安全。提供的数据和资料不足以充分说明器械的安全性特征,因此根据迄今提供的数据,具体的安全关切可能涉及需要补充基本器械评价(例如生物相容性、生物分离性、生物分离性等)。机械耐久性、药物或生物成分特征鉴定、电气安全、软件验证、(或动物模型中的生物反应)或关于制造、加工、包装、储存、并酌情安装该器械。 7.  FDA通讯中的信息 根据《FD&C法》第520(g)条,FDA不会反对IDE,因为一项关键性研究的调查计划可能不支持批准或批准销售申请。如果FDA认为需要修改研究,以实现这一目标,FDA将向申办者转达这些考虑,以提供更明确和更可预测的资料。此外,FDA将向申办者转达FDA认为对今后提交与拟议调查有关的文件十分重要的考虑。研究设计评估。FDA的决定函将具体说明FDA是否认为(1) 研究设计是充分的,并可能支持未来的销售批准或批准,(a) 如果成功执行并满足其规定的终点,而又不引起意外的安全关切;(2) 需要作更多的修改,使研究能够这样做。 21 同样,对于旨在支持今后一项关键性研究的可行性研究,FDA的决定函将具体说明FDA是否认为研究设计足以支持研究目标。 如果FDA确定关键性研究设计是充分的,并可能支持今后的营销应用,FDA打算只有在申办者对研究设计或研究设计作出实质性改变,或自批准IDE以来出现了与确定安全性或有效性有关的重要问题时,才考虑改变其对研究设计的评估。在这种情况下,FDA将确认其评估中的改变,记录改变的理由,适当的管理同意将有助于FDA的确定。

• 研究设计考虑:如果FDA查明与FDA认为应解决的与安全无关的问题,使研究能够支持

21 IDE不赞同或批准的决定是《FD&C法》(“517A决定”)第517A节下的“重大决定”。研究设计评估、研究设计考虑和未来考虑等,可以上诉,但不能被视为517A下的重大决定。 关于517A决定和非517A决定的更多信息,见FDA的指南草案 " 器械中心和辐射健康呼吁程序:大约517A的问答,”可在FDA网站查阅。最后,本指南将代表FDA目前对这个专题的想法。

FDA打算将这些 " 研究设计考虑 " 通知申办者,说明申办者宣布的目标(例如未来的销售申请或未来研究)。 22 如果FDA提出一种处理研究设计考虑的建议方法,FDA将遵守最不繁琐的原则,也就是说,它只提出它认为必要的修改意见,以便成功地解决与批准/批准未来的销售申请或研究有关的未决问题。鼓励但并不要求申办者处理研究设计方面的考虑。选择提出修改意见的申办者,如选择提出修改意见,以解决已确定的研究设计考虑,必须在执行前获得FDA的批准(见第9节)。如果FDA建议对调查计划进行重大修改,FDA可建议发起人在提交《国际开发法》的修改之前,先提交一份提交前报告,讨论研究设计。 可能的研究设计考虑(如果与保护对象无关)的例子包括与下列方面有关的建议:o 初级和重要的二级终点和研究成功标准:失明(制成)随机化和控制计划;后续持续时间和评估;包括:§ 关键端点分析统计方法 § 样本大小和功率 § 缺少数据处理 § 类型-1误差控制 § 临时分析和停止规则 § 集合性

未来考虑。未来考虑的问题或建议,FDA认为,申办者在准备销售申请或今后的临床调查时应考虑,但FDA认为没有必要加以处理,以使目前的研究能够支持其既定目标。今后考虑的目的是提供有益的帮助,就IDE可能未具体处理的未来应用的重要内容向申办者提供不具约束力的咨询意见。今后通知申办者的考虑并不打算列出申办者在准备未来提交时应考虑的所有其他问题。典型的未来考虑的例子包括讨论: o 已知IDE临床调查在支持某些主张或迹象方面的局限性。例如,FDA可以提醒发起人,由于有具体的排除标准,任何经批准/批准、根据临床诊断结果使用的任何指示

22 为保护研究课题而需对研究设计进行的任何修改,将被视为可能导致IDE不赞同(如第6节所讨论的)的缺陷,不会作为研究设计考虑予以通报。

调查将限于该特定人口而不是更广泛的人口。 o 需要进行具体的非临床测试,虽然不需要这种测试来支持IDE的批准,但需要这种测试来支持营销应用。FDA可能已经接受短期器械耐久性测试,以支持IDE的核准,但不妨提醒发起人,为支持营销申请,需要较长期的测试。 8.  采用事先知情同意文件 除其他外,向潜在研究课题通报可能的风险、获益、与参与临床调查有关的替代办法是适当学习的必要内容。FDA作为IDE审查的一部分,仔细审查知情同意文件。为了支持批准《IDE》,知情同意文件必须符合21份《联邦法规汇编》第50部分的要求。如第4节所述,为解决与知情同意有关的次要问题而作的改动可作为核准条件处理。 为解决重大问题而作的改变一般需要FDA在执行前进行审查,并可能成为不赞同的理由(见第6节)。有关知情同意的补充资料可查阅FDA网站:《知情同意指南 — 信息简表:机构审查委员会和临床调查员指南() 9.  《IDE公约》的补编、报告和修正案 一般来说,报告的目的是为FDA对临床调查进行例行监测提供通知或最新情况。补充品的目的是寻求FDA批准新的或不同的物品。

• 请求批准对临床调查进行修改(例如:(a) 调查规程或知情同意,包括FDA先前确定的研究设计考虑因素;
• 请求批准对侦查器械(例如器械设计或制造)的更改;
• 通知FDA,已对调查或不需要事先批准的器械作出更改(即5天通知);23

23 题为“进行临床调查期间的变化或修改”的指南文件(见)讨论了需要FDA批准的改变类型和有资格获得通知的改变类型。关于在早期可行性研究中使用5天通知的补充指导,请见题为“早期可行性医疗器械临床研究调查用器械豁免”的指南文件。包括人类(FIH)研究”(可在_ (pdf) )

• 请求批准在与先前研究(如可行性研究)相同的国际数据库下,就为同一表示而研究的同一器械进行一项新的研究(如关键性研究);要求扩大研究范围,增加批准对象和(或)调查地点的数量。这样做的依据可能是申办者提供在分阶段核准下所要求的数据;以与核准的调查议定书所述不同的方式,请求批准终止注册和/或后续跟进;
• 在一项研究中止后通知FDA,并随后请求批准恢复一项中止的研究;请求批准同情性使用、24个现场案件演示或其他协议偏离;
• 请求延长对FDA信函作出答复或满足报告要求的时间。 FDA的补充决定程序与最初提交的IDE文件相似,有相同的决定选项(即批准、有条件的批准、批准以及审查和反应时间表。与最初的IDE申请相似,IDE补编将获得整个补编的单一决定(即批准、有条件的核准或不同意)。如果补充物品经有条件批准或未获批准,申办者对FDA信中查明的缺陷的反应被指定为对该补充物品的修正。 FDA对要求修改的补编的审查与对一份最初的IDE提交的审查之间的一个显著区别是,FDA不同意要求修改经核准的研究的补编,并不意味着IDE研究本身不被批准。例如,如果经核准的IDE的补编请求批准改变临床调查,而该补编未获批准,申办者不得执行要求的修改,但先前核准的临床调查仍获批准,可以继续。 向独立实体提交报告有以下几个原因:
• 提供经过调查地点豁免批准的研究所需的半年期调查员/现场/IRB报告资料;* 向FDA提交年度报告,如果FDA提出要求,则更经常地提交临时报告;将未能获得知情同意通知FDA;
• 向FDA报告经核准的同情使用或活体使用的结果;
• 根据21 CFR 812.150(b)(1)的要求,向FDA报告意外的不利器械效应;

24 题为“关于国际发展政策及程序的指导”的指南(见[参见原文脚注]),讨论“同情与紧急用途”。 25 如果提交补充材料是为了在研究中处理安全问题,FDA可以确定研究应被临床搁置。

• 通知FDA完成入学; 通知FDA完成一项研究(包括所有病人后续跟踪); 向FDA提供IDE最后报告;• 酌情向FDA通报与正在进行的临床调查有关的其他信息。 就IDE的报告而言,如果FDA提出问题或要求提供进一步资料,FDA将在30天内对申办者作出答复;否则,FDA可不向担保方发出正式答复函,结束提交申请。在这种情况下,FDA一般会通过电子邮件通知申办者,提交文件已经结案。如果报告有缺陷,申办者对FDA来文中查明的缺陷的答复被指定为对该报告的修正。 对缺陷信的任何答复都是对发出缺陷信的提交的修正。修正案可分别提交三个母文件类型中的每一种:原始《国际产品标准》、《国际产品标准补编》和《国际产品标准报告》。重要的是,在所有缺陷得到解决之前,将接受多项修正案。 10.  实例 以下是关于如何采用不同的IDE决定机制的通用例子。 10.1. 将例1 申办者提交了一项最初的IDE申请,要求就永久植入的治疗严重慢性病的器械进行一项30个主题的可行性研究。这项研究旨在提供数据,以支持今后进行一项关键性研究。 FDA的审查得出以下结论: 提供的数据足以支持根据拟议的严格监测计划进行可行性临床评价。
• 因为关于器械长期存在的后果的问题仍然存在,可能需要包括生理学在内的长期动物数据,然后才能批准一项关键性研究,使大量主体接触该器械。
• 申办者提议的后续评估不包括一项特别的评估,尽管它不是一个主题安全问题,但对评估器械的性能很重要。
• 知情同意文件并未表明与本研究相关的潜在风险。 FDA确定,只要对知情同意文件作出修正,任何关切都不应排除发起人启动可行性研究。因此,FDA向申办者发出附有条件的核准信。使用经修改的知情同意文件,以包括上文讨论的潜在风险,条件是在FDA写信之日起45天内,担保方向FDA提交经修改的同意表供审查。 此外,FDA的信指出,FDA认为需要修改研究设计,使可行性研究能够支持未来的关键性研究。FDA的信附有一项研究设计考虑,建议发起人修改后续评估,以纳入上述评价。该附件还包括今后可能考虑在开展收集更多安全数据的今后关键性研究之前可能需要进行较长期动物研究的问题,除非申办者能够提供补充数据或有科学根据的理由说明为何不需要进行这种研究。 担保方在45天内提交对IDE的修正案,以对FDA的批准作出回应,附条件函。除了解决知情同意问题外,该提交还提供了一份经过修改的临床协议书,其中涉及FDA信中提到的研究设计考虑。FDA的核准函指出,FDA认为研究设计足以支持研究目标。 10.2. 国家实例2 申办者提交了一项最初的IDE申请,请求批准在10个地点进行一项300个主轴研究,以评估用于治疗严重慢性病的永久植入器械的安全和有效性。 FDA确定了在启动一项研究的科目注册之前必须解决的下列问题:评估潜在故障模式的非临床耐久性测试不足。
• 入册标准不排除肾上严重不足的科目,因为一项研究需要对比增强成像,而且该器械是被禁的。该分组发生严重不利事件的风险高得令人无法接受,因此不应参加研究。 FDA还查明了它认为应解决的下列研究设计问题,使研究能够支持营销应用:
• 发起人提议进行历史控制,但FDA认为需要同时设立一个随机控制小组,因为现有的历史控制数据不能代表目前的护理标准。
• 申办者提议为期三个月的后续跟踪,但FDA认为,由于这一器械存在必要的长期安全和效力问题,因此应在六个月内对主要终点进行评价。
• 安全终点相关参数的定义存在缺陷。
• 议定书需要列入关于统计分析计划的其他细节。 基于前两个关切,FDA不同意这项研究。FDA的信附有上述四项研究设计考虑,申办者不需要处理。 针对FDA的信,发起人提交了对IDE的一项修正案,其中包括额外的耐久性测试数据和经修改的临床协议。对协议的修改包括修改注册标准,以排除所关注的特定亚群体,该修改具体针对每一个缺陷。为解决FDA的研究设计考虑,还作了其他修改。具体而言,申办者提议延长后续期限,但继续认为历史监管是适当的。 FDA对修正案的审查没有发现任何妨碍发起人发起研究的问题。FDA确定,所提供的耐久性测试数据有力地表明,器械的长期性能良好,并足以支持在一小组主体中研究该器械。然而,数据不足以充分满足FDA的关切,在全部学科组群面临研究风险之前,应进行长期的非临床耐久性测试。此外,虽然经修订的研究设计部分地解决了FDA的关切,但根据所提供的资料,FDA仍然认为,需要同时设立一个随机控制小组,使研究能够支持今后的营销应用。 FDA签发了分阶段批准书,允许申办者开始在五个地点学习最多50个科目的入学。FDA的信通知发起人,在注册研究的同时,申办者应进行较长期的耐用性测试。为支持扩大研究范围,需要这一测试的结果。FDA的信还表明,FDA认为目前的研究设计不大可能支持销售申请。FDA的信所附的研究设计考虑解释了FDA为什么认为历史监管是不够的,可能需要同时设立一个监管小组。 申办者提出一个先遣团,以讨论关于同时控制的新提案。FDA和申办者共同努力,对申办者的建议稍作修改,以解决FDA的关切。 申办者向IDE提交第26号补编,以修改Pre-Sub讨论的研究设计,FDA核准IDE的补编。FDA的核准函通知申办者,FDA认为提交中提供的研究设计是充分的,可以支持今后的销售申请,假设这项研究顺利完成并达到其规定的终点,而不引起意外的安全关切。入学人数仍然限于50个科目,而耐久性测试仍在进行中。 两个月后,有37个科目在研究中注册,申办者提交IDE补充材料,提供耐久测试结果,并要求批准注册300个科目。FDA认为结果可以接受,并批准申办者注册全部科目组。 1.1.3 例3(实例2的变式) 实例3 (例2的变式) 申办者提交最初的IDE申请,请求批准在10个地点进行300个主题的关键性研究,以评估永久植入的治疗器械的安全性和有效性。

26 因为例举中提议的改动没有一项针对缺陷,因此被指定作为补充,而不是修正。

FDA查明了例2所述同样的关切。与例2相反,发起人选择不处理FDA信件附件中规定的研究设计考虑。FDA的核准函(关于初始阶段和随后的全入学率)告知申办者,FDA认为目前的研究设计不大可能支持销售申请。所提供的研究设计考虑解释了FDA认为为使研究能够支持销售申请而需要进行的修改。但是,申办者选择按目前设计的方式进行研究。 11.  结论 FDA承认,允许及时、有效地对医疗器械进行临床调查,同时确保适当的主题保护,对公众健康有好处。FDA在决定是否批准IDE申请时,考虑本文件所讨论的许多因素。FDA力求灵活处理未决问题(例如,有条件批准、分阶段批准、事先批准,等等)。使临床调查能够毫无不必要的拖延地开始,同时确保人体主体得到充分保护。 19 19 个

脚注

[^3]: 更多信息,见FDA的《指南》 " 医疗器械材料反馈请求:提交前方案和与美国食品药品监督管理局工作人员举行的会议---- 工业和食品以及联邦食品、药品和化妆品

[^4]: 21 CFR 812.30。

[^7]: 21 CFR 812.3(n):申办者是指发起但未实际进行调查的人,即研究用器械是经管、分发、执行、或由另一人直接指示使用。个人以外的个人,使用自己的一名或多名雇员进行调查,而该个人是申办者,而不是申办者-调查者,雇员是调查人员。

[^8]: 21 CFR 812.3(o):申办者-调查者系指单独或与他人一起发起和实际进行调查的个人,即:在其直接指示下,研究用器械被管理、分发或使用,不包括除个人以外的任何其他人。本部分下申办者-调查员的义务包括调查员的义务和申办者的义务。本文件其余部分对申办者和申办者-调查者都使用“申办者”一词。

[^9]: 本文件和FDA的通信中 " 核准 " 一词意味着无条件批准。