行业对上市前通知的行动 (510(k)) 提交:对FDA审查时钟和目标的影响：行业与FDA工作人员指南
FDA and Industry Actions on Premarket Notification (510(k)) Submissions: Effect on FDA Review Clock and Goals: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
发布日期：2022-10-03
状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、510(k) 案卷号：FDA-2003-D-0033
官方来源
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/fda-and-industry-actions-premarket-notification-510k-submissions-effect-fda-review-clock-and-goals PDF：https://www.fda.gov/media/73507/download
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官方文件全文
美国食品和药品 — 行政
提交:对FDA审查时钟和目标的影响
本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。
I. 简介
20221年《医疗器械使用费修正案》(MDUFA V)修正了《联邦食品、药品、药品、以及《化妆品法》(FD&C法)授权FDA收取用户费,以审查2022年10月1日或之后收到的某些预上市前提交,从使用费获得的额外资金将使FDA能够与工业界合作,改进器械审查程序,以实现某些性能目标,改进医疗器械审查程序。 2023-2027财政年度收到的510(k)项性能目标在第五次MDUFA下谈判并商定。卫生与公众服务部长致大会的信函2 概述了这些性能目标和流程改进情况,下文将进一步说明这些目标和进程改进情况。 总的来说,FDA的指南文件没有规定法律上可以执行的责任。 相反,FDA目前对一个专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。《MDUFA五承诺书》也可在[参见原文脚注] 在FDA的指导意见中,使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。
II. 范围
- FDA可能就上市前通知(510(k)s)采取的不同行动;
- 每项行动对2018-2022财政年度收到的对510(k)项的第四期《多边筹资框架》下目标的影响;
- 每项行动对2023年财政年度2027年收到的510(k)枚MDUFA V目标的影响;以及
III. FDA的行动
FDA打算在根据“510(k)s拒绝接受政策”3 指南中概述的拒绝接受(RTA)标准3 接受提交材料后,开始对510(k)项进行实质性审查,或通过对使用电子提交材料模板和资源4、5 收到电子提交材料的技术筛选(eSTAR) 5 5 提交的电子提交材料(eTAR)之后,FDA可设法核实在区域贸易协定/技术筛选期间提交类型正确无误。如果初次核查发现提交材料类型不正确(例如,a) 特别510(k)应转换为传统510(k)),FDA将暂停提交,以便提交适当的提交类型。审查时间将从收到通过区域贸易协定或技术筛选审查的提交材料的正确提交类型之日开始。在FDA对提交进行实质性审查后,FDA可采取下列任何行动(21 CFR 807.100(a)):
- 发布命令,宣布一个器械与合法销售的参照器械实质性等同(SE) (SE信函);
- 发布命令,宣布一个器械与任何合法销售的参照器械(NSE信函)不实质性等同(NSE);5 eSTAR是目前唯一一种电子提交模板,以便利作为电子报告编写510(k)份提交书。为了简洁起见,使用这一电子提交模板创建的电子提交书通常被称为eSTAR。
- 发出索取补充资料的要求(AI（补充资料请求）的要求);或通知提交者不需要510(k)件(即:产品不受作为器械的监管,或该器械不受《FD&C法》的上市前通知要求的约束)。 此外,根据21 CFR 807.87(m),如果在AI请求发出后30天内没有提供补充资料,FDA可考虑撤回510(k)项。在这种情况下,FDA可以发出撤出通知。撤回通知有时被称为“删除函”。 “删除”一词用来区分21 CFR 807.87(m)下的撤回与提交方撤回待决的510(k)项的请求。请注意,FDA的现行政策是允许提交180个日历日对AI的要求作出反应。 根据MDUFA IV6和MDUFA V7承诺书的规定,在FDA采取的这些行动中,发布SE信函和NSE信函被视为MDUFA决定。 以下各节叙述FDA可就一项接受的510(k)项采取的行动,并解释这些行动何时适当,并讨论每项行动对审查时钟的影响。
A. 发布命令声明器械 SE
宣布器械为SE(SE)的命令是发给510(k)提交方的一封信,信中称FDA确定,510(k)提交方所述器械实质性等同于合法销售的器械。 8 宣布器械为SE的命令授权在美国销售该器械(美国);须遵守具体的法规和条例要求。 《FD&C法》第513(i)节和21 CFR 807.100(b)节阐述了确定器械为SE的标准。有关确定SE的进一步信息见题为“510(k)方案:评估上市前通知[510(k)]、9 和“确定510(k)器械的预定用途;10 安全部的一项决定关闭了审查时间,标志着FDA审查的结束,被视为一项最后行动。 也可在[参见原文脚注]
B. 发布命令声明器械 NSE
宣布一个器械为NSE(NSE letter)的命令是发给510(k)提交方的一封信,信中说FDA已经确定,510(k)提交方所述器械在实质上不等同于任何合法销售的器械,不得在美国商业分销。 一般来说,FDA在下列情况下发出非实质性等同（NSE）信函: 不存在参照器械； 与已确定的参照器械相比,该器械有新的预定用途;
- 器械的技术特点不同,与查明的参照器械不同,在安全和效力方面引起不同问题;
- 器械有新的使用迹象或与已查明的参照器械不同的技术特点,并且没有提供所要求的性能数据,使FDA无法作出实质性的等值确定。这可能包括性能数据不足或没有结论(例如,台架测试、临床数据或动物数据)。 NSE的一项决定关闭了审查时间,标志着FDA审查的结束,被认为是最后行动。
C. 要求提供补充资料的请求
FDA在510(k)项提交缺乏必要的资料,使FDA无法完成审查并确定该器械是SE还是NSE(21 CFR 807.87)时,要求提供补充资料(AI请求)。11 这些请求通知提交者,510(k)项被搁置,等待收到对所有查明的缺陷的完整答复。搁置开始于AI请求的签发日期。 FDA一般在认为要求提交者提供的补充资料不适合进行互动审查和/或无法在合理时限内提供时(即:如果FDA认为需要提交者提供的补充资料不适合进行互动审查,或无法在合理时限内提供),就发出AI要求。因此,如果提交不被搁置,审查就会受到不适当的拖延)。 AI（补充资料请求）的请求是一项临时行动,停止审查时钟,标志着FDA审查周期的结束。审查时间将在收到对AI（补充资料）请求的完整答复后恢复。 11 请注意,根据“第8119号人民党:监管通信电子邮件的使用,”可在_
D. 通知提交方510(k)号没有要求
制造商有责任根据《FD&C法》、医疗器械条例和FDA发布的指南文件确定是否需要510(k)提交。 工业和消费者教育司(DICE)、510(k)、De Novo、513(g)、器械确定和定制器械生命周期小组、审查司、CDRH器械咨询网站的产品分类资源,可登录:[参见原文链接]制造商还可提交513(g)项请求,获取有关某一器械或产品管理状况的信息。关于513(g)项要求的进一步资料,请参阅题为“FDA和工业程序:第513(g)节 根据《联邦食品、药品和化妆品法》提供的信息。”
- 不可撤销决定 “非器械”信件通知提交方,510(k)中所述产品不作为器械加以监管。FDA在确定510(k)件提交中所述产品不符合《FD&C法》第201(h)节“器械”定义时,应发出“非器械”信。 发出一封“非器械”信函关闭了审查时钟,标志着FDA审查的结束,被视为一项最后行动。
- 免除510(k)裁决 “豁免”信函通知510(k)提交方,510(k)提交方所述器械被归类为不受《FD&C法》第510(k)节上市前通知要求的约束。FDA将发出一封“豁免”信,或以其他方式通知提交者,当FDA确定510(k)件申报中所述器械不受《FD&C法》第510(k)节上市前通知要求的监管时。豁免情况见21 CFR 807.20(c)、807.65和807.85以及个别分类条例(21 CFR Parts 862-892)。 发出“豁免”信函关闭了审查时钟,标志着FDA审查的结束,被视为最后行动。 12 关于提交审查委员会的文件,请与审查司通信、外联和发展办公室联系。CDRH器械咨询网站上的产品分类资源,可在 CDRH 器械咨询网站（https://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/default.htm）查阅。
E. 发出退出通知
撤回通知通知510(k)提交方,FDA认为撤回510(k)提交的意见(21 CFR 807.87(m))。撤回通知代表FDA决定停止审查510(k)提交,因为提交者未能对AI（补充资料请求）要求搁置该提交的请求作出及时和完整的答复。 根据21 CFR 807.87(m),FDA可能认为510(k)项被撤回,如果提交者未能在请求提出后30天内对AI请求作出完整答复。 过去,FDA没有严格执行这一时限,允许提交者有更多的时间对AI（补充资料请求）的要求作出回应。 FDA打算继续这种做法,允许在FDA发出AI要求之日起180个日历日以内,有更多的时间提交完整答复。FDA认为,如果FDA在AI要求提出之日起180个日历日内没有收到对AI要求中的所有缺陷的完整答复,则撤回510(k)项请求。因此,不要求提交者提交将30个日历日延长至180个日历日的书面请求。 如果在510(k)提交被搁置期间撤回,FDA的退出通知不影响审查时钟。撤出通知的发出停止了审查时间,标志着FDA审查的结束,并被视为最后行动。
IV. 510(k) 第四次多林联四的绩效目标
2018财政年度至2022财政年度收到的510(k)份提交的绩效目标(为第四期MDUFA确定的时间框架)在《第四期MDUFA承诺书》14中界定。其中510(k)项决定包括SE和NSE, 所有审查时间都以FDA日历日为准。性能目标适用于MDUFA IV组的510(k)提交,包括实质性互动、MDUFA决定和决定总时间的目标。 实质性互动和MDUFA决定的目标是按FDA的 " 日 " 、MDUFA第四期承诺书将上述日期界定为FDA审议已接受的提交时的日历日。FDA的天数从收到提交之日或对提交作出修正,使提交获得接受之日算起。 作出决定的总时间是一个共同的结果目标,在第四次MDUFA IV期间报告了FDA和行业的绩效。FDA和提交者为实现这一目标共同承担责任,其目的是实现减少对MDUFA决定的平均总时间的目标。这一目标衡量作出决定的总时间,包括作出决定的总时间,即收到接受的对MDUFA和MDUFA决定的提交书之日以后的日历日。根据《第四期MDUFA承诺书》的定义,计算510(k)份提交的决定所需时间平均总数,是封闭群体内510(k)份提交的决定所需总时数的缩略平均值,被接受的99%的提交书达成MDUFA和MDUFA的决定后,组群被视为已关闭。 表1 国家510(k) 在MDUFA IV行动审查时间(FDA日)下的性能目标 性能水平(按FDA日) 性能水平(按FDA日) 2018财政年度 2018 FY 2018 FY2019 FY20 2020 FF 2021 FY2022 实质性互动 95% MDUFA决定(SE/NSE)95% 日历日总时间(第120 112号决定的平均总时间) 95%
V. 510(k) 第五次多林联组的绩效目标
2023财政年度至2027财政年度收到的510(k)份提交(MDUFA V)的绩效目标在MDUFA V承诺书中界定。 15 绩效目标和根据MDUFA III提出的相关变化,在五氯代二苯醚五氯代二苯并存于五氯代二苯并呋喃五氯代二苯并呋喃中包括:
- 多数510(k)提交须缴纳使用费,所有510(k)提交都需要有效的电子副本16或电子提交17,才能启动审查;
- 510(k) 提交在接受接受审查后,才考虑进行实质性审查;18 18 鉴于以电子提交模板妥善编制的电子提交书应是完整的提交书,e STAR提交材料预计不会经过区域贸易协定程序。
- 510(k)份提交须遵守实质性互动目标;
- 510(k) 提交的提交须遵守一个一级MDUFA决定目标(FDA日数和决定总时间);
- 510(k)项,对510(k)项,MDUFA的决定超出其决定10个日历日,FDA将向提交方发送一份误报的MDUFA决定(MMD)。 第五期《MDUFA计划》下的绩效目标和相关变化包括:
- 实质性互动、MDUFA决定和决定总时间的订正目标(见下文表2)。
A. 提交
多数510(k)提交材料将按“上市前通知提交(510(k))的用户收费和退款”19 指南所述,使用费将支付大多数510(k)提交材料,而所有510(k)提交材料都将按eCopy或eSTAR电子提交材料的要求支付。欲了解有关eCopy要求的更多信息,请参见题为“医疗器械提交电子文件程序”的指南20 和题为“医疗器械510(k)提交电子文件模板”的指南21 欲了解510(k)提交电子数据交换系统要求的更多信息。510(k) 提交文件未经确认用户付费(或适用用户收费例外),将不予处理并分发给适当的司审查,和有效 eCopy 或 eSTAR 。
B. 接受审查
收到后15个日历日之内,FDA将进行验收审查,以确定提交是否完整,是否可以接受实质性审查。FDA将在15个日历日内通知提交方该提交书未被接受。通知将指明哪些物品是拒绝接受(RTA)决定的依据,因而是认为接受提交所必须的。提交将被搁置,在提供缺失内容之前,审查时表不会开始。欲了解更多信息,请参考指导,“510(k)s的拒绝接受政策”23。 22 如果政府在15天审查期间关闭,审查期可以延长,与关闭FDA建筑物相类似的业务日。如果提交方收到自动通知,表示接受审查因筛选期超过15个日历日而未完成,FDA可以向提交方发出更正通知。 这份来文是对提交材料的初步审查,并不表明在审议周期晚些时候可能发现的缺陷。 鉴于以电子提交模板妥善编制的电子提交书应是完整提交书,24 预计eSTAR提交书不会经过区域贸易协定程序。FDA打算对eSTAR采用病毒扫描和技术筛选程序。技术筛选程序预计将在FDA收到510(k) eSTAR后15个日历日内进行。FDA打算只在支付适当用户费的情况下,开始对510(k)份电子提交进行技术筛选。FDA将通过电子邮件26 通知提交方,并查明不完整信息,510(k)项将被搁置,直至向FDA提交完整的替换eSTAR。技术筛选审查时间不影响通过技术筛选的提交材料的审查时钟。对于通过技术筛选的提交,审查时钟从FDA收到提交的当天开始。
C. 实质性审查
一旦接受审查(即在区域贸易协定或技术筛选审查阶段之后),FDA将进行实质性审查。在实质性审查期间,FDA一般将在收到已接受的510(k)份提交后60个日历日内通过实质性互动与提交方沟通。实质性互动交流可以是AI要求,也可以是一封电子邮件,指出FDA将继续通过互动审查解决任何尚未解决的缺陷。在《公约》生效之前 实质性互动目标日期也符合为实现MDUFA和MDUFA第五阶段目标而进行的实质性互动的条件。 在进行实质性互动之后,FDA打算通过互动审查与提交方合作,以达成一项MDUFA的决定。
D. MDUFA 目标五
第五次MDUFA包括实质性互动、MDUFA决定和决定总时间的目标(见下文表2)。 24 在提交者正确填写其eSTAR文件的所有必要部分后,PDF 顶部的状态信息将表示“eSTAR Complete” 表示完整提交。 监管通信电子邮件 CDRHRegulatoryInteractions@fda.hhs.gov。 表2510(k) 在MDUFA V行动审查时间(FDA日)下的性能目标(FDA) 性能水平(按财政年度) 2023 FY 2024 FY2024 FY2025 FY2026 FY2026 实质性互动 95% MDUFA决定(SE/NSE) 95% 日历日平均总时间为124 112 (10827 (10828)28 请注意,实质性互动和MDUFA决定目标的评估方法与MDUFA IV没有变化。
E. 错过的MDUFA决定来文
对于在100天(即MDUFA目标之后10个日历日)内未达成MDUFA决定的所有510(k)个未达成决定的FDA(即MDUFA目标之后10个日历日),FDA将提供一份错过MDUFA决定的通信,向提交者提供书面反馈,供会议或电话会议讨论,其中包括未完成审查的主要专题领域或妨碍FDA作出最后决定的其他原因以及估计完成日期。
VI. 提交方行动
510(k)名待决的510(k)名提交人采取的行动可包括对FDA的AI要求作出答复(即:不得通过互动审查提出请求)或撤回全部510(k)提交(要么是请求,要么是在180个日历日内未对FDA的AI要求作出答复)。以下资料说明了提交者可能采取的行动以及每项行动对审查时间的影响。 与最初提交的510(k)件一样,向510(k)项提交任何补充资料时,需要包括电子通讯或eSTAR,作为提交材料的一部分,提交材料为27。 如果符合MDUFA V第五届会议承诺书第三.A节的条件,将调整目标。更多信息,见MDUFA V承诺书第三.A节,可在 28 如果MDUFA V承诺书第三.A节的条件得到满足,将调整目标。更多信息,见MDUFA V承诺书第三.A节,可在 处理完毕。
A. 对AI（补充资料）请求的答复
应FDA的AI要求,提交补充资料,弥补AI要求中查明的所有缺陷,使FDA能够继续或完成实质性审查,并就510(k)提交作出决定。 提交方应对FDA的AI要求作出完整答复。答复应解决FDA在其AI请求中查明的所有缺陷,认为这些缺陷是完整的答复。 提交者对AI（补充资料请求）的请求作出答复是一项行动,一旦FDA收到,即恢复审查时间(即:收到补充资料后恢复90天审查时钟)。 如果FDA确定提交方没有解决AI要求中查明的一个或多个缺陷,审查周期将终止,直至FDA收到解决剩余缺陷的答复。在这种情况下,FDA通过电子邮件通知提交方,答复不完整,510(k)项将在AI最初请求之日被搁置;因此,审查时表没有恢复。提交者自AI要求提交完整答复的最初日期起将有180个日历日。或整个510(k)将被视为撤回(21 CFR 807.87(m))。 如果提交者主动提交构成使用或新技术或不同技术的新迹象的补充资料(即未经FDA推动),要求提交者提交新的510(k)项和相关费用。这是因为非索要信息基本上要求FDA重新开始实质性审查。
B. 请求撤回510(k) 提交
撤回整个510(k)项请求的请求通知FDA,提交者打算停止对FDA510(k)项请求的审查。 510(k)提交方可在任何时候,并出于任何理由,在提交审查之后,请求撤回全部510(k)提交方提出的待处理的510(k)件,FDA在作出最后决定后,不考虑撤出请求。 撤回全部510(k)项待处理申请的请求,关闭了审查时钟,标志着FDA审查的结束,被视为一项最后行动。
C. 响应AI请求的时间延长
根据21 CFR 807.87(m),如果提交方在提出要求后30天内未能提供补充资料,FDA可考虑撤回510(k)条。如上文第三.E节所解释,FDA一般允许提交者有更多的时间回应这些要求。 FDA打算自动批准自AI请求之日起最多180个日历日,即使提交者没有请求延期。因此,不再要求提交者提交书面延期请求。 然而,提交者应了解,如果FDA在自FDA发出撤回通知之日起180个日历日内没有收到对AI请求中所有缺陷的完整答复,FDA打算根据21 CFR 807.87(m)发出撤回通知。 15 15
脚注
[^2]: 见168 CONG. REC. S5194-S5203(每日编,2022年9月28日)
[^3]:
[^4]: 见FDA指南, " 医疗器械510(k)提交材料的电子提交模板 " ,可查阅以下文件:以及FDA有关eSTAR 计划的网站,可登录[参见原文脚注]该网站提供有关CDRH和CBER的eSTAR方案的最新信息。
[^6]: 见163 CONG. REC. S4729-S4736(每日版,2017年8月2日,2017年8月2日)(美国食品药品监督管理局用户费)
[^7]:
[^8]: 关于“合法销售器械”的定义,见21 CFR 807.92(a)(3)。
[^9]: 510k. 实质性等同市场流行市场通知
[^10]: 510k器械 - 指导 - cdrh - 工作人员更新 K98-1
[^13]: 第513g节 - 信息不足 联邦-食品-食品-毒品-
[^15]:
[^19]: 上市前通知 - 提交 - 510ks
[^23]:
[^25]: 关于区域贸易协定进程的更多信息,请见“拒绝接受510(k)s的政策”,可在 查询。
[^26]: 有关与CBER的电子邮件通信的更多信息,请见“SOPP 8119:使用
离请求时被搁置,审查时钟在510(k)最后被搁置之日将停止。