行业对市场前批准申请 (PMA) 的行动:对FDA审查时钟和目标的影响：行业与FDA工作人员指南

FDA and Industry Actions on Premarket Approval Applications (PMAs): Effect on FDA Review Clock and Goals: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

发布日期：2022-10-03

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Premarket Approval (PMA) 案卷号：FDA-2003-D-0378

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/fda-and-industry-actions-premarket-approval-applications-pmas-effect-fda-review-clock-and-goals PDF：https://www.fda.gov/media/73504/download

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本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

官方文件全文

食品和药品管理

FDA和行业对上市前批准申请采取的行动:对FDA审查时钟和目标的影响

本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。

I. 简介

2022年《医疗器械使用费修正案》(MDUFA V)修订了《联邦食品、药品、以及《化妆品法》(FD&C法)授权FDA收取用户费,以审查2022年10月1日或之后收到的某些预上市前提交,从使用费获得的额外资金将使FDA能够与工业界合作,改进器械审查程序,以实现某些性能目标,改进医疗器械审查程序。 2023-2027财政年度收到的项目管理局的性能目标在多边筹资和伙伴关系论坛第五届会议之下谈判并商定。卫生与公众服务部长致大会的信函2 概述了这些性能目标和流程改进情况,下文将进一步说明这些目标和进程改进情况。 总的来说,FDA的指南文件没有规定法律上可以执行的责任。 相反,FDA目前对一个专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。《MDUFA五承诺书》也可在[参见原文脚注] 在FDA的指导意见中,使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。

II. 范围

• FDA对上市前批准申请可能采取的不同行动;
• 每项行动对第四期《MDUFA IV》(2018年财政年度收到的《产品和补贴计划》)目标的影响;
• 每项行动对(2023财政年度收到的PMA)第五次MDUFA目标的影响(2023财政年度收到的PMA-2027);和对PMA可能采取的不同行业行动。

III. FDA的行动

FDA法规概述了FDA在审查过程中可能采取的各种行动，即对原始PMA或PMA补充采取的各种行动。4 下列答复被视为FDA的行动：

• 批准令（Approval Order）
• 可核准函（Approvable Letter）
• 重大缺陷函（Major Deficiency Letter）
• 无法核准函（Not Approvable Letter）
• 拒绝批准令（Denial Order）

对于实时补充，除重大缺陷函外，上述所有答复均适用。

此外，除重大缺陷函外，FDA的这些行动均为MDUFA承诺书下的“MDUFA决定”，并根据MDUFA IV/V目标衡量。FDA的这些行动说明如下。 4 关于更详细的资料,见FDA的指南文件,“上市前审批申请和器械生物许可证申请的用户收费和退款”,可在 “需预先批准器械的修改——PMA补充决策程序”,可在

A. 批准令

FDA将签发批准令(信函),通知申请人,PMA已获批准,申请者可在我们完成审查之后,按照任何规定的批准条件开始商业分配该器械,并:

• 21 CFR 814.45中所列拒绝批准的理由均不适用;
• 产品标签中规定的该器械的预定用途有合理的保证(使用21 CFR 860.7规定的标准),该器械是安全和有效的;
• 器械制造设施、方法和监管符合质量管理体系法规(21 CFR Part 820)。 批准令关闭了审查时间,标志着FDA审查的结束,被视为一项最终行动。

B. 核准信件

FDA将发出一封可核准的信函,通知申请人我们已完成对申请的审查,并确定需要:

• 解决经核准的信函(21CFR 814.44(e))5 中查明的轻微缺陷;和/或完成FDA的检查,检查发现制造设施、方法和控制措施符合质量管理体系法规21 CFR Part 820,以及,如果适用,根据21 CFR 814.44(e)(1)(iii)核实与标界局有关的记录。如果情况确实如此,经批准的信件指出,该器械“在等待GMP检查期间,可批准”。 当FDA发出一封经批准的信函,等待解决轻微缺陷,我们停止审查时钟,搁置申请。当FDA收到对一封可核准信件的完整答复后,我们将恢复时钟,给FDA新的反应时间框架,以便作出最后决定。如果资源允许,FDA将在申办者对核准信件作出答复后60个日历日内作出决定,但不至于妨碍履行量化审查时限和法定义务。 当FDA发出一份可核准、待批准、等待GMP检查信时,我们停止审查时钟。 一旦FDA确定器械制造设施、方法和控制措施为5,轻微缺陷可能包括,例如,对以前提交的资料的澄清、对标签的修订以及修订/拟订批准后研究议定书。 符合质量管理体系法规,21 CFR 第820部分,我们将发出批准令。

C. 重大缺陷函

FDA将发出重大缺陷信,6 通知申请人,PMA缺乏FDA完成审查所需的重要信息,并请申请人修改申请,提供有关该器械的必要信息(21 CFR 814.37(b)),

• 详细重新分析以前提交的数据(例如替代统计方法);
• 补充测试数据,以证明该器械的安全和有效性(例如电磁兼容性、电子安全、生物相容性、可靠性、软件、标签、动物试验、敏感度和特定人群的特殊性);
• 具有科学依据的测试数据对于确定提交中提供的器械的安全性和有效性的合理保证至关重要;
• 新的验证数据和分析(例如,由于在PMA审查过程中对器械进行了修改)。 当FDA发出重大缺陷信时,我们停止审查时钟,暂停申请。当FDA收到对重大缺陷信函的完整答复时,我们将恢复时间和审查,以便在申请审查轨道(例如FDA180天)的剩余时间(例如,FDA180天)内,达成MDUFA的决定。

D. 无法核准信件

FDA将发出一封无法核准的信函,通知申请人我们已完成审查,并且我们认为由于重大缺陷,申请不能获得批准。无法核准的信函将说明申请中的缺陷,包括不核准申请的每一种适用理由,并在可行的情况下,将确定将提交列入可核准表格所需采取的措施(21 CFR 814.44(f))。 《与最不负担的条文不相适应的缺陷》,载于[参见原文脚注] MDUFA论坛第五届会议承诺书第八.C节,可在_ 一般而言,在FDA发出一封无法批准的信之前,我们将首先发出一封重大缺陷信,为申请人提供一个解决我们关切的机会。如果申请者对重大缺额信函未能作出适当答复,或者,如果我们试图通过互动审查解决所有缺陷,但没有得到适当的答复,FDA将发出一封无法批准的信。 当FDA发出一封无法批准的信时,我们停止审查时钟,搁置申请。当FDA收到对一封无法批准的信的完整答复时,我们将恢复时钟,给FDA新的反应时间框架。FDA虽然不是一个性能目标,但打算在180个日历日内审查对一封未获核准的信函的完整答复。

E. 驳回令

当我们需要通知申请人我们拒绝批准申请时,FDA将发出拒绝令(信函)。驳回令将查明申请中的所有缺陷,包括根据《联邦食品、药品和化妆品法》第515(d)(2)条可适用的拒绝理由,并在可行的情况下,将确定将申请以可核准形式提交所需采取的措施(21 CFR 814.45)。驳回令将包括根据《联邦食品、药品和化妆品法》第515(d)(4)条请求复审的机会通知。FDA可能以21 CFR 814.45(a)所述任何理由拒绝批准PMA。 当FDA发布拒绝令时,如果先前的行动尚未采取行动,我们关闭审查时钟。FDA预计,在拒绝之前,通常会再采取FDA的行动,停止审查时钟,例如一封无法批准的信。但是,没有关于FDA以前采取行动的法定要求,FDA在适当情况下可直接发出拒绝令。拒绝批准令标志着FDA审查的结束,因为这被视为最后行动。

F. 自愿退出的确认

根据FDA法规,FDA认为,如果申请人未能对经批准的重大缺陷作出反应,则原来的PMA或PMA补充即自愿撤回。无法核准,或在180个日历日(21 CFR 814.44(g))内未提交信件。 FDA将自动批准延长一个180天,以回应FDA四份行动信函中的一封,对FDA行动信函作出完整答复的时间增加到360个日历日。FDA打算在360个日历日已过时通知申请者,并发函确认自愿退出PMA或PMA补充品。 360个历日后,根据FDA行动信函提交的任何修正案,将被视为重新提交该PMA。因此,它将获得一个新的PMA号,将遵守21 CFR 814.20的要求,申请人必须支付新的用户费。

IV. PMA 第四次MDUFA性能目标

2018财政年度至2022财政年度收到的PMA申请的绩效目标在《MDUFA IV承诺书》8中界定。• 多数PMA提交材料须交用户费,所有PMA提交材料都需要有效的eCopy9才能启动审查;

• 在提交材料审查10之前,将对原始PMA和小组跟踪补编进行验收审查;
• 原PMA、小组跟踪补编和180天补编须符合实质性互动目标;实时补充品须符合MDUFA的一级决定目标(模式型模块化PMA不再有MDUFA性能目标);
• “快速”和“优先”二词现在称为“突破器械” (与《21世纪Cures法案》中的法定语言相一致)11 和按这一名称指定的PMA将不再作为一个单独的组别来分析;相反,组群将依据是否举行小组会议;
• 共有成果目标,即从收到接受的提交材料供提交审查到决定原件和小组跟踪补充材料的总时间;
• 最初的PMA和小组跟踪PMA补充材料,其决定超过MDUFA决定20个日历日,FDA将向申请人发送一份误报的MDUFA决定(MMD)函件。 绩效目标和在《第四期MDUFA发展法案》下引入的相关变化包括:
• 对于需要咨询委员会提供投入的提交,FDA将在咨询委员会提出建议后60个日历日内,作为重新授权,发布一项MDUFA的决定。亦可在[参见原文脚注] 提交,“可在[参见原文脚注]

V. PMA 第五期MDUFA的绩效目标

2023财政年度至2027财政年度收到的PMA申请的绩效目标在《MDUFA第五期承诺书》12 中界定。 本指南第四节所列绩效目标和相关变动在《MDUFA第五期承诺书》中也保留。

• 2023财政年度至2024财政年度收到的最初的PMA和小组跟踪补充材料,FDA和行业的决定目标总时间为290个日历日;
• 2025财政年度至2027财政年度收到的原始PMA和小组跟踪补充材料,FDA和工业作出决定的总时间是285个日历日。

A. 提交

许多PMA提交材料将须交用户费13 和所有PMA提交材料(原件、补编、报告、将要求使用电子提交模板(例如:eSTAR(电子提交模板和资源),14,15(如有的话)。将不完全处理和分发PMA提交,审查时间也不在确认用户付费的情况下开始,如果适用的话,和有效 eCopy 或 eSTAR 。FDA根据《FD&C法》第745A(b)(1)节的授权,执行PMA提交eCopy要求,并根据《FD&C法》第745A(b)(3)节的授权,执行仅以电子格式提交的提交要求。请见题为“申请”的指南,可在_ 14 eSTAR是唯一一种电子提交模板,意在便利作为电子资料的提交程序编写。为了简洁起见,使用这一电子提交模板创建的电子提交书通常被称为eSTAR。 电子格式——根据《联邦食品、药品和化妆法》第745A(b)节提交的材料”17,以提供更多关于电子申请要求的资料。

B. 原始PMA和小组跟踪补编的接受和提交审查

FDA将进行行政审查,以确定申请中是否载有所需要素。PMA审查程序将不再继续,并将书面通知申请人PMA不完整。这一调查结果将在收到申请后15个日历日内通知申请人。这份来文是对申请的初步审查,并不表明在审议周期后期可能发现的缺陷。应用程序将被搁置,审查时钟在提供所需要素之前不会开始。 FDA收到载有所需内容的修正案,即新的PMA接收日期,以便审查申请,从而可以进行归档审查。 申请审查将在收到被接受的申请后45个历日内进行。欲了解更多信息,请参考“上市前批准申请的接受和提交审查”指南。

C. 对原始PMA、小组跟踪补充和180天补充的实质性审查

一旦提出申请,FDA应进行实质性审查,并在申报之日起90个历日内通过实质性互动与申请人沟通。实质性互动交流可以是一份主要的缺陷信函或一封电子邮件,表明FDA将继续通过互动审查解决任何尚未解决的缺陷。在实质性互动目标日期之前发出的核准函或可核准函,也符合为实现MDUFA V第五届会议目标而进行的实质性互动的条件。在进行了实质性互动之后,FDA打算通过互动审查与申请人合作,以达成一项MDUFA的决定。 18 如果政府在15天审查期间关闭,审查期可以延长,与FDA大楼关闭日期相近的营业日。如果申请者收到自动通知,表示接受审查因筛选期超过15个日历日而未完成,FDA可向申请人发出更正通知。

D. MDUFA 目标五

MDUFA V包括实质性互动、MDUFA决定和决定总时间的目标(见表1和2)。 实质性互动和MDUFA决定的目标是按FDA的 " 日 " 、MDUFA五承诺书中将其定义为:FDA在考虑审查某一提交时,对已提交的提交的提交日期。FDA的天数从收到提交之日或对提交作出修正,以便能够提交提交之日算起。 保留了第五次MDUFA联合提案的 " 作出决定的时间总 " 的共同目标。被定义为FDA审查申请所花的时间,以及申请人答复FDA问题所花的时间。对于第五次MDUFA,作出决定的总时间是收到提交MDUFA决定的提交之日起的历日数。PMA申请作出决定的平均总时间是按每年决定申请的总时间(例如,2023财政年度,决定PMA申请的平均总时间是封闭组别中2021至2023财政年度的平均时间。95%的申请人已经做出决定,因此,一个组群将被关闭。 表1：2023–2027财政年度 FDA 实质性互动与 MDUFA 决定目标

提交类型	无专家小组 — 实质性互动（90%）	无专家小组 — MDUFA决定（90%）	有专家小组 — 实质性互动（90%）	有专家小组 — MDUFA决定（90%）
原始PMA及小组跟踪补充	90日历日	90日历日	180日历日	180日历日
180天补充	—	75日历日	—	75日历日
实时补充	—	90%在90日历日内	—	90%在90日历日内

表2：2023–2027财政年度 作出决定的总时间目标

财政年度	原始PMA及小组跟踪补充（日历日）
2023–2024	290（280）
2025–2027	285（275/270）

E. MDUFA 关于最初的PMA和小组跟踪补编的决定来文

对于在FDA日目标之后20个日历日内未作出决定的所有PMA原始和小组跟踪补充材料,FDA将提供一份错过的MDUFA决定函,这是给申请人的书面反馈,将在会议或电话会议上讨论,其中包括未完成审查的主要专题领域或FDA无法作出决定的其他原因以及估计完成日期。

VI. 申请人行动

申请者采取的行动可包括提交非主动的重大修正案、提交请求的重大修正案、提交小修正案、提交重大修正案等。22 以下资料澄清了申请人可以采取的每项行动的依据以及每项行动对审查时表和审查目标的影响。 与原PMA一样，任何对《议定书》的修改或撤销《议定书》的请求都需要包括一份电子副本或eSTAR(如果有的话),以便按照指南文件所述处理提交,“医疗器械提交eCopy计划”。 23 20 如果MDUFA V承诺书第三.A节的条件得到满足,将调整目标。更多信息,见MDUFA V承诺书第三.A节,可在 21 如果MDUFA V承诺书第三.A节的条件得到满足,将调整目标。更多信息,见MDUFA V承诺书第三.A节,可在 根据《联邦食品、药品和化妆品法》第745A(b)节提交材料 " 24、25

A. 未经请求的主要修正

未经请求的重大修正是申请者主动提交大量新数据,可能促使申请人提交未经请求的重大修正的典型情况包括:

• 申请者获得有关该器械安全性或有效性的补充测试数据,或申请人知悉原始申请中遗漏的数据(例如电磁兼容性、电子安全、生物相容性、可靠性、软件、标签、动物试验);
• 申请人从以前未报告的研究中获得重要的新的临床数据,或从以前报告的研究中获得最新数据;
• 申请者获得新的验证数据和分析(例如,关于申请者在PMA审查过程中对器械所作的修改)。 在PMA审查过程中,不应使用未经请求的重大修改来添加新的器械模型或器械部件。申请人主动提出重大修正,延长为达到FDA决定目标所分配的时间(即:
• 如果申请人在实质性互动之前主动提出重大修正,FDA决定的目标日期延长为已过的FDA天数,即从收到申请到收到修正案之间的天数;
• 如果申请者在实质性互动之后主动提出重大修正,FDA决定的目标日期延长为申报日与收到修正案日期之间的差额的75%,即:FDA收到修正案后,75%的天数已过。

B. 请求的主要修正

请求作出的重大修正是申请人应FDA的请求(即针对重大缺陷或无法核准的信函)正式提交资料。申请人收到下列情况时,可向FDA提交重大修正案:提交请求的重大修正,即完整答复,在收到后恢复审查时钟。对行动信函的部分答复不恢复审查时间。虽然对经核准的信函的答复不被视为一项重大修正,因为问题性质不大,但在收到后将恢复审查时间。对经核准的信函的部分答复不会恢复审查时钟。

C. 未经请求的小修正

一项小的修正案是对以前提交的数据或性质轻微的补充资料作出澄清的修正案。申请人主动提交,提出轻微修正,对审查时间没有任何影响。

D. 回应互动审议请求

对互动审议请求的所有答复均应通过电子邮件提交;然而,在无法提交答复的情况下(例如,由于电子文件数量有限等原因),对正式提交的交互审查请求的答复对审查时钟没有影响。对交互式审查请求的答复只应提交一次。

E. 撤回申请

申请者可在批准前的任何时候主动撤回PMA提交,并基于任何理由:提交修正案,通知FDA它打算将申请从FDA审查中删除。撤回行动将在收到修正案之日停止审查时钟。FDA将把撤离视为FDA最后行动,以满足提交决定的目标。 此外,如上文第三.F节所述,FDA认为,如果申请人未能对可核准的、可核准的、经批准、经批准或经批准、经批准、经批准或经批准或经批准、经批准或经总计360个历日内出现主要缺陷或无法核准信件。 12个

脚注

[^2]: 见168 CONG. REC. S5194-S5203(每日编,2022年9月28日)

[^3]: 见21 CFR Part 814, C分节。

[^6]: 关于缺陷的补充资料,见FDA的指南文件, " 制定和应对

[^8]: 见163 CONG. REC. S4729-S4736(每日版,2017年8月2日,2017年8月2日)(美国食品药品监督管理局用户费)

[^10]: 关于接受和归档审查的补充资料,请参见指南文件,“上市前批准申请的接受和提交审查”,可在以下网站查阅:[参见原文脚注]+ 上市前批准申请-promas。

[^11]: 见《21世纪Cures法案》(公法114-255),资源允许,但不妨碍达到数量审查时限和法定义务;· 对于收到MDUFA可核准决定的提交,FDA将在申办者答复可核准信件后60个日历日内作出决定,资源允许,但不妨碍遵守量化审查时限和法定义务。

[^12]:

[^15]: 见FDA有关eSTAR计划的网站,可在以下网站查阅: '0 ' 研究与市场 - 设计 - 自愿 - 计划。该网站提供有关CDRH和CBER的eSTAR方案的最新信息。“医疗器械提交文件的复制程序”,16 以获取有关电子器械要求的更多信息,以及指导“为医疗器械提交

[^19]: 上市前批准前的申请申请 - pmas

[^22]: 见21 CFR 814.37。

[^25]:

• 电子和纸-格式-计算机-监管产品——一份主要缺陷信函,要求提供补充资料;
• 无法核准的信函,其中指明申请者必须满意答复的缺陷,才能使《标界法》得到核准。