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行业对"新品分类要求"的行动:对FDA审查时钟和目标的影响：行业与FDA工作人员指南 ​

FDA and Industry Actions on De Novo Classification Requests: Effect on FDA Review Clock and Goals: Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

发布日期：2022-10-03

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Administrative / Procedural 案卷号：FDA-2017-D-5712

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/fda-and-industry-actions-de-novo-classification-requests-effect-fda-review-clock-and-goals PDF：https://www.fda.gov/media/107652/download

INFO

本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

官方文件全文 ​

食品和药品管理

FDA和行业对新分类要求采取的行动:对FDA审查时钟和目标的影响

本指南代表了FDA目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。

I. 简介 ​

20221年《医疗器械使用费修正案》(MDUFA V)修正了《联邦食品、药品、药品、以及《化妆品法》(FD&C法)授权FDA收取用户费,以审查2022年10月1日或之后收到的某些预上市前提交,从使用费获得的额外资金将使FDA能够与工业界合作,改进器械审查程序,以实现某些性能目标,改进医疗器械审查程序。 2023-2027财政年度收到的De Novo申请的性能目标在MDUFA V之下谈判和商定。卫生与公众服务部长(秘书)致大会的致致大会的函2概述了这些绩效目标,下文将进一步说明这些目标。 MDUFA V承诺书也可在[参见原文脚注] 2021年10月5日,FDA发布了关于De Novo分类过程的最后规则。 3 该最后规则在21 CFR Part 860中增加了新的条例。D-De Novo分类分节说明了FDA在评估评估自动三级指定(De Novo分类请求或De Novo请求)请求书是否载有允许实质性审查的必要信息时所采用的程序和标准。 总的来说,FDA的指南文件没有规定法律上可以执行的责任。 相反,FDA目前对一个专题的想法,只应视为建议,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA的指导意见中使用这个词意味着建议或建议某种东西,但并不要求。

II. 3. 本文件的范围说明如下: ​

  • FDA对De Novo要求可能采取的不同行动;
  • 每项行动对2023-2027财政年度收到的De Novo要求的第五次MDUFA目标的影响;和

III. FDA的行动 ​

FDA将在21 CFR 860.230下的请求被接受后,开始对一项De Novo请求进行实质性审查。在FDA对提交进行实质性审查后,FDA可采取下列任何行动(21 CFR Part 860, D分节):

  • 发出命令,批准De Novo的分类请求(批准令);发出命令,拒绝De Novo的分类请求(决定令);
  • 要求提供补充资料(AI（补充资料请求）的要求)。 此外,根据21 CFR 860.250(a),如果在AI请求发出后180个日历日内没有提供补充资料,该机构可考虑撤回De Novo请求。在此情况下,FDA可向提出请求者发出退出通知(21 CFR 860.250(b))。撤回通知有时被称作“医疗器械-新分类程序”(86 FR 54826),at %0>21677“delective letter”。 “delective”一词用来区分没有及时答复(21 CFR 860.250(a)(1)-(2)下)和请求人撤回待决的De Novo请求的请求(21 CFR 860.250(a)(4)下)。 在这些FDA的行动中,发布许可令、发布降级分类令和撤回De Novo请求被视为民联的决定,MDUFA V承诺书中界定的。 以下各节介绍FDA根据已接受的De Novo要求可采取的行动,并解释这些行动何时适当,并讨论每项行动对审查时钟的影响。

A. 发布命令,请求对器械进行分类 ​

批准De Novo关于对该器械进行分类的请求的命令(许可令)是发给De Novo请求人的信,信中称FDA确定该器械符合分类为I类或II类的标准。 4 批准令授权在美国销售该器械(美国);须遵守具体的法规和条例要求。 《FD&C法》第513(f)(2)节和21 CFR Part 860阐述了批准De Novo申请的标准。21 CFR 860.260说明了FDA可以拒绝De Novo申请的理由,如果这些理由都不适用,FDA将发布命令,批准De Novo申请。这种命令关闭了审查时钟,标志着FDA审查的结束,被认为是最后行动。

B. 发布一项命令, 减少请求 ​

拒绝De Novo请求的命令(决定令)是发给De Novo请求人的信(21 CFR 860.260(b)),其中指出FDA已确定:a) 该器械不符合De Novo分类资格;或b) 该器械符合De Novo分类资格;但请求人没有证明De Novo请求中所述器械符合《FD&C法》第513(a)(1)节和21 CFR 860.260规定的标准。因此,申请被拒绝,该器械仍保留在第三级(预先批准)。 FDA将在下列情况下发布下调顺序(21 CFR 860.260(c)):

  • 该器械不符合《FD&C法》第513(a)(1)节和21 CFR 860.3关于分类为第一类或第二类的标准(21 CFR 860.260(c)(1));
  • De Novo请求中载有虚假的实质性事实陈述或有重大遗漏(21 CFR 860.260(c)(2));

C. 要求提供补充资料的请求 ​

FDA在De Novo的要求缺乏必要的资料,使FDA无法完成审查,确定是批准还是拒绝De Novo的要求(21 CFR 860.240(b)(1))时,要求提供补充资料(AI要求)。5 这些请求通知请求人,在收到对所有查明的缺陷的完整答复之前,De Novo被搁置。搁置开始于AI请求的签发日期。 如果FDA认为要求者提供的补充资料不适合进行互动审查和/或无法在合理的时限内提供(即:,如果FDA认为要求者提供的补充资料不适合进行互动审查,或无法在合理的时间内提供),FDA一般会发出AI要求。因此,如果提交不被搁置,审查就会受到不适当的拖延)。 AI（补充资料请求）的请求是一项临时行动,停止审查时钟,标志着FDA审查周期的结束。审查时间将在收到对AI（补充资料）请求的完整答复后恢复。提交FDA的任何补充资料必须包括最初的De Novo请求书的编号,如果申请人主动提出,提交补充资料的理由(21 CFR 860.240(b)(2))。

D. 发出退出通知 ​

撤回通知通知De Novo请求人,FDA认为De Novo请求已撤回。撤出通知是FDA决定停止审查De Novo要求。 根据21 CFR 860.250(a),FDA认为De Novo的一项请求已经撤回,条件是:5 请注意,根据“SOPP 8119:监管通信电子邮件的使用,”可在_

  • FDA在FDA发出提供补充资料的要求(21 CFR 860.240(b)(1))之日起180个历日内(21 CFR 860.250(a)(1)),FDA在根据21 CFR 860.240(b)(1)的要求提交的补充资料请求书中没有收到完整答复;
  • FDA在拒绝接受De Novo要求或技术筛选后,没有收到答复,FDA在通知发出之日起180个历日内发出通知(21 CFR 860.250(a)(2)); FDA不得有机会视察有关设施,根据21 CFR 860.240(c),在合理时间内以合理方式,并可以查阅与De Novo请求有关的所有记录(21 CFR 860.250(a)(3));
  • 请求人向FDA提交书面通知,说明已撤回De Novo请求(21 CFR 860.250(a)(4))。 如果在提交被搁置期间撤回了De Novo的请求,FDA的退出通知不影响审查时间。发出撤离通知使审查时间关闭,标志着FDA审查的结束,被视为最后行动。通知将包括De Novo请求的参考编号和FDA审议De Novo请求被撤回的日期(21 CFR 860.250(b))。

IV. 第四次多林联四的DE Novo实绩目标 ​

从2018财政年度到2022财政年度(为第四期MDUFA确定的时间框架)收到的De Novo申请的性能目标在《第四期MDUFA承诺书》中界定。• 多数De Novo申请须缴纳使用费;

  • FDA印发了草稿和最后指南,其中包括提交清单,以促进更有效率和更及时的审查过程;
  • De Novo请求受一级MDUFA决定目标的制约(临时行动没有“周期”(或审查周期)目标);
  • 对于在180年内尚未作出多边反联联会决定的De Novo申请 FDA将应请求者的请求,在资源允许的情况下,7 FDA将同承诺书讨论,但不影响符合数量审查时间表,FDA的天数是指FDA认为某一提交正在审查中,以便提交已获接受的提交的历日。见MDUFA V承诺书第八.C节,可在_ 要求提出所有未决问题,因为提交材料妨碍FDA作出决定。

V. 第五期MDUUFA 5号MDUFA ​

从2023财政年度到2027财政年度收到的De Novo要求的性能目标(为第五次MDUFA规定的时限)在《第五次MDUFA承诺书》8 中界定。 本指南第四节所列的大部分性能目标和相关变动也保留在第五次MDUFA。为满足提交清单的要求,FDA于2019年发布了最后指南文件“对新分类要求的接受审查”,9并于2021年更新了该指南,同时发布了关于De Novo分类过程的最后规则,10 该分类过程于2022年1月5日生效。 相对于MDUFA IV,MDUFA V的唯一重大变化是De Novo要求的性能目标。如果分别达到2023财政年度和2024财政年度的性能目标,2026财政年度和2027财政年度的性能目标将增加,如下节所述。

A. 提交 ​

多数De Novo申请将按题为“De Novo分类申请用户收费和退款”11 的指南文件所述,接受用户收费。 所有De Novo申请都将遵守使用电子提交模板(例如:电子提交模板)的eCopy或电子提交(提交)的要求。eSTAR(电子提交模板和资源))12、13、14、FDA根据《FD&C法》第745A(b)(1)节的授权,在发布最后指南后,执行对De Novo申请的eCopy要求,并且根据《FD&C法》第745A(b)(3)节的授权,只执行电子格式的提交要求。请见题为“关于《防止、 有关eCopy要求的更多信息和题为“电子10“医疗器械新分类程序”(86 FR 54826)eCopy中医疗器械提交监管文件”的指南(Zá0 21677 13 eSTAR)15 是关于医疗器械申请的更多信息和“为医疗器械提供监管文件”的指南(86 FR 54826),是目前唯一一种电子提交模板,可用于协助编写De Novo请求书,作为提交材料。为了简洁起见,使用这一电子提交模板创建的电子提交书通常被称为eSTAR。 格式——根据《联邦食品、药品和化妆法》第745A(b)节提交,16 以提供更多关于电子申请要求的资料。 未经确认用户费用支付(或适用用户费用例外),将不处理和向适当的办公室分发 " 新的 " 申请,以供审查;和有效 eCopy 或 eSTAR 。

B. 接受审查 ​

根据21 CFR 860.230, 在收到后15 日历日之内,FDA打算进行验收审查,以确定De Novo要求中包含允许进行实质性审查的必要信息这一门槛值。 17 如果FDA拒绝接受De Novo要求,FDA将在15个日历日内通知提出请求者提交未被接受。通知将指明哪些物品是拒绝接受(RTA)决定的依据,因而是认为接受提交所必须的。提交将被搁置,在提供缺失内容之前,审查时表不会开始。更多信息,请查阅《新分类申请接受审查》的指南。 这份来文是对提交的行政审查,并不表明在审议周期后期可能发现的缺陷。 在提交eSTAR时,21 CFR 860.230的RTA(拒绝接受)要求已在eSTAR内实现自动化。FDA打算对eSTAR采用病毒扫描和技术筛选程序 。技术筛选程序预计将在FDA收到De Novo eSTAR提交后15个日历日内进行。FDA打算在确认用户付费后,开始对De Novo电子提交材料进行技术筛选。收到报告后,FDA可设法核实提交文件的类型在技术筛选期间是否正确。如果初步核查发现提交类型不正确(例如,已经被批准为PMA的器械类型收到了De Novo号), FDA将搁置提交,以便酌情撤回提交。如果eSTAR由于答复不准确或至少一个明显不相关的附件而没有通过技术筛选程序,FDA将通过电子邮件20 通知提交方,并查明不 Census准确或不相关的信息,17 如果在15天审查期间政府关闭,FDA大楼关闭后,审查期可延长类似天数的营业日。如果提交方收到自动通知,表示接受审查因筛选期超过15个日历日而未完成,FDA可向De Novo请求人发出更正通知。 请求,见[参见原文脚注] 监管通信电子邮件 CDRHRegulatoryInteractions@fda.hhs.gov。 直至向FDA提交一个完整的替换eSTAR。技术筛选审查时间不影响通过技术筛选的档案的审查时钟。对于通过技术筛选的提交,审查时钟从FDA收到提交的当天开始。

C. 实质性审查 ​

一旦提交被接受审查(即在接受审查或技术筛选阶段后),FDA将进行一次实质性审查(21 CFR 860.240(a))。 在实质性审查期间,FDA一般将通过实质性互动与提出请求者沟通。实质性互动交流可以是AI要求(停止时钟),也可以是电子邮件,表示FDA将试图实时互动解决任何尚未解决的缺陷,审查时钟不停止(互动审查)。 在实质性互动之后,FDA打算通过互动审查与请求方合作,以达成一项MDUFA的决定。

D. MDUFA 目标五 ​

MDUFA V包括一项MDUFA决定的目标(见下文表1)。是指FDA对已接受的提交进行审查的提交书的历日。FDA的天数从收到提交书之日算起(即支付用户费,提供有效的eCopy或eSTAR)。 表1 国家2023财政年度,70% 2024财政年度,70% MDUFA 2025财政年度,70% 决定(赠款/捐款/捐款/2026财政年度,如果2023财政年度目标达到,则80%) 2027财政年度,70%(如果2023财政年度目标达到,则80%) 22 21 如果MDUFA V承诺书第三.B节的条件得到满足,将调整目标。更多信息见MDUFA V承诺书第三.B节,可在_ 22 如果符合《MDUFA V承诺书》第三.B节的条件,将调整目标。更多信息见MDUFA V承诺书第三.B节,可在_

E. 错过的MDUFA决定来文 ​

应产业界的要求,并在资源允许的情况下,但如果在FDA180天内没有作出最后决定,但不妨碍遵守数量审查时限,FDA将在会议或电话会议上与提出请求者讨论所有未决问题,因为提交材料妨碍FDA作出决定。讨论将反映适当的管理投入和核准,并酌情包括FDA和(或)提出请求者的行动项目,每一方完成各自任务的估计完成日期。

VI. 请求方行动 ​

请求方对待决的De Novo请求采取的行动可包括对FDA的AI要求作出答复(即:不得通过交互审查提出请求)或撤回De Novo请求(要么提交撤回请求,要么在180个日历日内未对FDA的AI请求作出答复)(见21 CFR 860.250(a))。以下资料说明申请人可采取的行动和每项行动对审查时间的影响。 与最初的De Novo请求一样,对De Novo请求的任何修正或补充,或对撤回De Novo请求的请求的任何修正或补充,都需要通过eCopy或eSTAR提交,以便按照指南文件“eCopy医疗器械提交方案”23和“为电子医疗器械提交电子格式的监管提交——根据FD&C法第745A(b)节提交,24 《药物和化妆法》。”

A. 对AI（补充资料）请求的答复 ​

应FDA的AI要求,提交补充资料,弥补AI要求中查明的所有缺陷,这使FDA能够继续或完成实质性审查,并就De Novo请求作出决定(21 CFR 860.240(b))。 申请方应对FDA的AI要求作出完整答复。答复应解决FDA在其AI请求中查明的所有缺陷,认为这些缺陷是完整的答复。 提出请求者对AI（补充资料请求）的请求作出答复是一项行动,在FDA收到后恢复审查时间(即:收到补充资料后恢复150天审查时钟)。 如果FDA确定请求人没有解决AI要求中查明的一个或多个缺陷,审查周期将终止,直至FDA收到解决剩余缺陷的答复。 Census在这种情况下,FDA通过电子邮件通知请求者,答复不完整,自AI（补充资料请求）最初提出请求之日起,De Novo请求将被搁置;因此,审查时钟没有恢复。 提出请求者自AI最初提出要求之日起将有180个日历日提交完整答复,或认为撤回了De Novo请求(21 CFR 860.250(a)(1))。

B. 请求撤销De Novo请求 ​

要求撤回De Novo的一项请求,通知FDA,请求者打算停止对FDA进行的对De Novo请求的审查(21 CFR 860.250(a)(4))。 请求撤销执行中的De Novo请求者可以在任何时候和任何理由要求撤回尚未执行的De Novo请求,在提交审查之后,在FDA作出最后决定之前。 FDA在作出最后决定后,不考虑撤离请求。 撤回一项待决的De Novo请求的请求,关闭了审查时间,标志着FDA审查的结束,被视为一项最后行动。如果在FDA收到撤出要求时正在审查De Novo要求,审查时钟将停止。如果在FDA收到撤离请求时,De Novo请求被搁置,审查时钟将停止,直到最后搁置De Novo请求之日。 11 11 11

脚注 ​

[^2]: 见168 CONG. REC. S5194-S5203(每日编,2022年9月28日)

[^4]:

  • 该器械的标签不符合21份CFR第801或809部分(21份CFR 860.260(c)(3))的适用要求;
  • 产品不符合《FD&C法》第201(h)节对器械的定义,不是21 CFR 3.2(e) (21 CFR 860.260(c)(4)) 所界定的混合产品;
  • 该器械的类型已在现有PMAs(21 CFR 860.260(c)(5))申请中获得批准;
  • 该器械属于已经归类为第一类、第二类或三级(例如,可以确定该器械实质上等同于(SE)一种参照器械(即:)一种已被划入现有第一类或第二类分类条例或未经分类的事先修正器械的器械(21 CFR 860.260(c)(6));
  • 根据21 CFR 860.240(c)对相关设施进行检查后,确定一般或一般控制和特殊控制不会对安全和效力提供合理的保证(21 CFR 860.260(c)(7));
  • 非临床研究,须符合De Novo请求中所述的21 CFR 第五十八部分,并且必须表明有合理的安全保证,未按照21 CFR 第58部分进行,而且未提供不遵守情事的理由,或者,如果提供了理由,进行这项研究时所采用的做法并不支持这项研究的有效性(21 CFR 860.260(c)(8));
  • De Novo请求中所述的临床调查,涉及人类主体,须遵守21 CFR 第56部分机构审查委员会条例;21 CFR 第50部分的21项知情同意条例,或21 CFR 812.28(a)所述良好临床实践,没有按照这些条例进行,因而没有适当保护人体主体的权利或安全,或确定佐证数据在其他方面不可靠(21 CFR 860.260(c)(9));
  • 临床或非临床研究,以证明一般控制或一般控制和特殊控制为安全和有效提供了合理的保证:(一) 未按研究程序书完成;(二) 在21 CFR 860.240(b)(1)下要求提供补充资料的任何请求中查明的与调查有关的缺陷(21 CFR 860.260(c)(10))没有得到充分处理;
  • 在接受De Novo的请求后,根据21 CFR 860.230(b),请求人主动对该器械的用途指示或技术特性作出重大改动(21 CFR 860.260(c)(11))。FDA决定拒绝De Novo的请求,将基于对为支持De Novo的请求而提供的全部资料的审查,因此,可能是上述多种问题的综合体。如果所提供的包括性能数据在内的全部信息不够充分(例如:证明该器械风险低至中度风险的 " De Novo " 请求,如果:基于所提供资料的完整情况,包括性能数据,FDA确定,一般控制不足以控制风险,因此无法制定减轻风险的特别控制办法。下调单将把De Novo请求中的缺陷通知申请人,包括每一可适用的下降理由(21 CFR 860.260(d))。下调令关闭了审查时钟,标志着FDA审查的结束,被视为一项最后行动。

[^8]:

[^12]: 见FDA有关eSTAR计划的网站,可在以下网站查阅: '0 ' 研究与市场 - 设计 - 自愿 - 计划。该网站提供有关CDRH和CBER的eSTAR方案的最新信息。

[^20]: 有关与CBER的电子邮件通信的更多信息,请见“SOPP 8119:使用

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