医疗器械研究用器械豁免的获益-风险确定时考虑因素:研究用器械豁免申办者,申办者-研究者和FDA工作人员的指导

Factors to Consider When Making Benefit-Risk Determinations for Medical Device Investigational Device Exemptions: Guidance for Investigational Device Exemption Sponsors, Sponsor-Investigators and Food and Drug Administration Staff

发布日期：2017-01-13

状态：Final（最终） 类型：Guidance Document 类别：上市前 主题：Premarket、Clinical - Medical、Investigational Device Exemption (IDE) 案卷号：FDA-2015-D-1777

官方来源

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/factors-consider-when-making-benefit-risk-determinations-medical-device-investigational-device PDF：https://www.fda.gov/media/92427/download

INFO

本内容由英文原文机器辅助翻译，并经结构校对。如有歧义，以英文官方文本为准。

官方文件全文

本指南代表了美国食品药品监督管理局（FDA）目前对这一专题的想法。它没有规定任何人的任何权利,对FDA或公众没有约束力。您可采取另一种方式,即满足适用的法规和条例的要求。为了讨论另一种办法,请与标题页所列FDA工作人员或负责本指南的办公室联系。

I. 简介

FDA致力于通过加强和精简临床试验体系，使医疗器械临床试验能够在美国以高效且具成本效益的方式开展，同时保持对受试者和研究人员的适当保护。

本指南的目的是使FDA工作人员以及研究用器械豁免（IDE）申办者和申办者-研究者¹ 更清楚地了解FDA在评估用于开发研究用器械的人体临床研究申请的获益和风险时考虑的主要因素。

1 21 CFR 812.3对申办者和申办者-调查者作了界定。 根据适用的法律和条例,FDA可能不赞成采用IDE,如果除其他原因外,“有理由相信,对主题的风险并不大于对主题的预期利益和知识的重要性。”FDA认为,有效的风险管理,包括实行风险控制,包括采取减少风险措施,能够导致有利的IDE获益-风险确定。 FDA认识到,在评估风险和预期效益时,应考虑到医疗器械总产品生命周期,器械开发和调查临床研究的早期阶段通常与更大的不确定性有关(即证据水平较低)。本指南的一个主要目标是澄清FDA在评估风险和预期效益时认为哪些因素是决定批准IDE研究所研究报告的重要促进因素,以及不确定性如何被各种风险缓解措施抵消,这些措施可以确保在调查研究环境中对病人和研究人员提供适当的保护。对于拟议的IDE研究,在器械开发的早期阶段,FDA考虑对预期可能的风险和意外风险采取适当的缓解措施,FDA在后期阶段考虑减少风险措施是否侧重于最可能的风险。 本指南的另一个重要目标是在调查研究中说明益处,其中包括对这个主题的直接利益和对他人的好处(如果对诸如从研究中获得的知识或可能有助于发展治疗的信息等主题有间接利益的话)。 与评估营销应用的获益-风险框架一样,FDA对应用IDE的效益和风险进行评估,同时考虑到拟议研究的背景环境,包括但不限于对治疗或诊断的疾病或状况的定性,替代治疗或诊断方法的可得性和风险。如有资料,说明风险主体公差度及其利益观点的信息,可在评估期间提供有用的背景。详情请见FDA指南,“在制订《2011-2011年 《医疗器械预期批准和新分类》。 FDA认为,利用这一利益风险框架将有助于纳入不同领域的证据和知识——临床、非临床、以及支持一种全面、平衡的决策方法。FDA设想这将促进FDA与申办者/申办者/调查者之间的共识,强调哪些因素对具体应用的获益-风险评估至关重要,并明确解释这些因素如何影响FDA的决定。本指南文件还将有助于提高信息、数据和发展应用程序审查进程的可预测性、一致性和透明度。

II. 范围

本指南文件解释了FDA在评估原IDE应用软件的效益和风险时考虑的主要因素,为确定安全和有效性而对某些医疗器械进行人类临床调查,对IDE进行修正和IDE补充。 本指南中讨论的方法适用于21部《联邦法典》第812部分中按照IDE要求进行的研究,包括后期市场研究。对重大风险器械进行临床调查需要应用IDE,以确定安全和有效性。 3 本指南适用于诊断和治疗器械。本指南无意就特定器械的数据或研究要求提出建议。

III. 内部和内部决定及决定

如第21章CFR 第812部分所述,IDE条例的目的是鼓励:(a) 符合保护公众健康和安全、符合道德标准、符合发现和开发用于人类用途的有用器械,4 除某些例外情况外,《联邦法典》第21编第812部分适用于所有对器械的临床调查,以确定安全性和有效性,如21 CFR 812.2(c)所述。 在美国进行的临床调查通常需要FDA在开始研究前批准IDE申请。未经核准或清除以用于研究该指示的某一重大风险器械。 5 如21 CFR 812.3(m)所定义,重大风险器械是指研究用器械:

1. 原意是植入,有可能对健康、安全造成严重威胁,或 主体获益;
2. 声称或代表其意图或代表其用于支持或维持人类生命和展示 (a) 可能对某一主体的健康、安全或获益构成严重危险;
3. 用于诊断、治疗、减轻或治疗疾病,或 以其他方式防止损害人体健康,并有可能对人体健康、安全或获益造成严重威胁;或
4. 否则,对主体的健康、安全或获益构成严重危险的可能性。

经批准的IDE申请规定,研究申办者不受联邦食品、药品、药品、《FD&C法》(《FD&C法》)(例如,对提交销售材料的某些要求和良好制造做法)。IDE研究必须符合21 CFR 第812部分规定的适用要求,包括21 CFR 第50部分规定的知情同意要求,根据CFR 第56.6部分,机构审查委员会(IRB)根据21 CFR 第56.6部分批准。

A. 采用事先知情同意技术

FDA IDE获益-风险框架的一个关键原则是适当保护受试者；临床调查中保护受试者的一项关键原则是知情同意程序。这一程序超越了在知情同意表上签字。知情同意程序向潜在受试者或其法定授权代表提供有关研究的充分信息，包括有关研究用器械、其风险与获益、替代方法，以及该受试者参与研究期间预期会经历的内容（例如随访访视、程序、记录日记等）。 必须给予该主体或其法律授权的代表充分的机会,以考虑在尽量减少胁迫或不当影响的可能性的情况下是否参加临床研究。 9 知情同意程序应允许个人决定接受与研究有关的潜在风险,以换取对主体的预期利益和知识的重要性。知情同意程序使个人能够根据其他因素对风险进行个人公差,包括合理预期的利益和研究的替代办法。 知情同意程序确保每个人在得知研究报告后,就参加学习作出决定;包括参加学习的风险和益处,以及如果适用,不直接受益的可能性。21 CFR 第50部分中的知情同意条例说明了在临床调查中根据FDA的条例对受试者保护的知情同意方面。例如,21 CFR 50.20说:“除第50.23和第50.24条规定的情况外,任何调查员不得将人作为研究对象,除非调查员已获得该对象或该对象的法律授权代表在法律上有效的知情同意。”

6 《FD&C法》第520(g)(3)条。 此外,21 CFR 50.25(a)(2)规定,知情同意必须包括“说明对主体的任何可合理预见风险或不适。”

B. IDE决定监管标准

根据《FD&C法》第520(g)(4)(B)条,如果FDA认为调查不符合条例规定的程序和条件,则只能不批准IDE申请。IDE进程的目的是“在符合保护公众健康和安全及符合道德标准的范围内,鼓励:10 随着2012年《美国食品药品监督管理局安全和创新法》(Pub)的通过,FDA关于IDE应用的决策过程得到了修改。第112-144号法律。 《FDA法》第601节修订了《FDA法》第520(g)条,以具体说明FDA不能不同意IDE申请的某些情况。《FD&C法》第520(g)(4)(C)节规定,根据第520(g)(1)节,FDA不得不同意IDE申请,因为:(一) 调查不得支持对器械的实质性等同性或重新分类确定或批准;(二) 调查可能不符合关于批准或批准某一器械的要求,包括数据要求;(三) 可能需要进行额外或不同的调查,以支持对器械的清关或批准。 考虑到上述标准,如果拟议研究的目标是支持市场上市申请,申办者可能从了解是否对协议进行了FDA认为研究需要的修改,以充分支持产品的批准或批准中受益。FDA打算向申办者转达这些考虑,以提供更明确和更可预测的资料。 更多信息见FDA指南,FDA关于研究用器械豁免(IDE)临床调查的决定,(< 根据21 CFR 812.30(b),FDA可以下列任何理由不批准或撤回对IDE申请的批准:(1) 未遵守本部分或该行为的任何要求、任何其他适用的条例或法规,或由IRB或FDA规定的任何批准条件。 (2) 申请书或报告不实陈述重要事实,或省略本部分要求的物质资料。

10 《FD&C法》第520(g)(1)节。 (3) 申办者未能在FDA规定的时限内对索取补充资料的要求作出答复。 (4) 有理由相信,对主题的风险并不大于对主题的预期利益和知识的重要性[着重号后加],或知情同意不充分,或调查在科学上不可靠,或有理由认为所使用的器械无效。 (5) 由于使用器械的方式或以下措施的不足,开始或继续调查是不合情理的:(一) 先前调查或调查计划的报告;(二) 用于制造、加工、包装、储存和酌情安装器械的方法、设施和监管;(三) 监测和审查调查。 根据这项条例,如果拟议研究的潜在风险没有正当理由,FDA一般将不赞成采用IDE,或如果所提供的数据不足以充分描述该器械的安全性特征,从而根据IDE应用软件中的数据,认为人类临床调查不合理。 本指南文件对以下方面的监管评估作了更明确的说明:

• 在IDE应用中提议的临床研究用器械使用的风险和效益;11 以及先前调查的临床或非临床数据不足或不确定;拟议的研究、制造、运输和储存器械或监测对拟议的研究的监督。

C. IDE决定类型

FDA条例13规定了关于IDE申请的三大类决定,即批准、有条件的批准和不赞同。 如果FDA批准IDE申请,申办者在收到IRB批准后,可根据FDA决定信中所述的限制,开始接受注册,包括美国主体和调查地点的最大数量。 如果FDA批准附有条件的IDE申请,申办者在收到IRB批准后,可根据FDA决定信中所述的限制,包括美国最高数目,开始注册。以及FDA

如果IDE 应用程序被否决,申办者不得开始临床调查,直到申办者提交对IDE的修正案,以弥补FDA信中查明的缺陷,并随后收到FDA的一封新信,批准或批准有条件。见FDA决定的IDE指南,第10页。 FDA可酌情允许在如何解决未决问题(即未来考虑、研究设计考虑、或有批准)方面有更大的灵活性。(d) 允许临床调查在没有不必要的拖延的情况下开始,14 关于特遣队批准的讨论,见FDA《指导准则》,用于早期可行性医疗器械临床研究的研究用器械豁免,包括人类研究(FIH)中第一位(NQ0_Q_Ts/ucm279103.pdf),2013年(下称《FDA早期可行性指南》)。 在某些情况下,FDA可分阶段批准或分阶段批准计划中的部分学习组群,并满足其中一部分计划学习组群的条件,或批准少数入学科目,同时处理可能影响拟议IDE研究获益风险概况的未决问题。欲了解更多关于分阶段批准的信息,见FDA关于IDE的《指导》的决定。分阶段批准允许临床调查及时开始,同时保持适当的主题保护。如果没有这一缓解措施,拟议调查的获益风险简介可能不支持启动研究。 如有未决问题没有引起妨碍启动拟议临床调查的关切,FDA可有条件批准,如果申办者答复了对研究报告提出的修改建议,这些问题无须在开始学习科目入学前解决,除了与知情同意文件有关的问题之外,必须在入学开始之前加以解决,根据21 CFR 第50部分 — 保护受试者。 初步的IDE申请核准决定反映了FDA评估时拟议调查的获益-风险概况。批准地位的变化(例如从不赞同到批准)可能适合当有下列新资料时:

• 改变对风险和获益或其相关不确定性水平的理解;

如有必要,FDA可采取适当的监管行动,保护研究课题,包括临床暂停研究。考虑到《FD&C法》第520(g)(8)节中的各项因素,所涉器械对临床调查对象的安全构成不合理的危险。如果该研究被搁置,则不得再注册其他科目。

D. 研究设计考虑

虽然FDA不会反对IDE,因为一项关键性研究的调查计划可能不支持根据《FD&C法》第520(g)(4)(C)节批准或批准一份销售提交,研究设计直接影响到从研究中获得的知识。设计不当的研究可能会产生证据,导致得出错误结论,对公共健康产生重大不利影响。设计不当的研究可产生数据,这些数据没有结论或难以解释,从而限制了从研究中获取有用知识的程度。 相反,设计良好的研究更有可能产生关于某种器械或疾病的重要知识。FDA认为,鼓励进行旨在实现既定目标的研究,是最有效的,符合最不重的原则。FDA可以将建议修改研究设计的建议通知申办者,16 即FDA认为将提高研究产生的信息和知识的质量,鼓励申办者处理这些信息和知识,但不要求其处理。

IV. 评估在发展方面的

A. 器械开发阶段

FDA在进行IDE获益-风险评估时考虑:(1) 器械的开发阶段;(2) 拟议技术的成熟程度;3) 是否有非临床试验来补充或取代临床试验的需要。 FDA的早期可行性研究指南(第6页)界定了下列器械研究类型:

16 见FDA决定的IDE指导(),以了解有关SDC专题的更多信息。 《人类》(FIH):人类研究中的第一种研究是一类研究,其中首次对用于具体指示的器械进行人体科目评价。 早期可行性:早期可行性研究是对器械早期开发阶段(通常在器械设计完成之前)的临床调查有限,具体指明(例如,用于新用途或既定用途的创新器械、用于新临床应用的市场营销器械)。 传统可行性:传统的可行性研究是一种临床调查,通常用于收集近乎最终或最终器械设计的初步安全和有效性信息,以充分规划适当的关键性研究。 枢纽研究:一项关键性研究是临床调查,旨在收集用于特定用途的器械的安全性和有效性的确凿证据。通常在统计上合理的学科数量上。 在某些情况下,IDE的研究也可设计用于调查市场产品。例如,可以进行IDE研究,以扩大使用标记或更新器械标签。 IDE应用中的获益-风险评估办法应当适合器械开发阶段,因为不同发展阶段的器械调查通常与不同类型的风险和不同程度的不确定性有关。预计新技术和器械开发的早期阶段,如人类或早期可行性试验的初期,将会出现更大程度的不确定性,在传统可行性和关键审判方面,预期相对比较确定。重点是拟议调查是否针对预期可能的风险和意外风险制定了适当的风险控制措施,而在后期阶段,重点日益转向减轻最可能的风险。此外,早期开发临床研究通常旨在评估关于拟议器械使用的初步安全和概念证明。特别是旨在支持今后监管应用的那些应用,通常旨在评估预定患者口的安全性和有效性结果,补充信息,以量化其中每项结果的不确定性。信息、数据、数据、评估和风险评估应考虑到不确定性程度是否适合研究用器械的开发阶段。应该指出,无论发展阶段如何,对某些发生率低的严重事件可能需要采取减少风险措施,以支持有利的获益-风险评估。 对于在器械开发的所有阶段确定IDE获益风险而言,还必须认识到非临床和以前的临床数据发挥着关键作用。医疗器械往往具有不能单靠临床方法进行测试的属性,在器械的性能、安全性或有效性方面起着重要作用。在某些情况下,非临床试验(如体外试验、动物研究等)。和计算机建模和模拟)可以避免或减少额外临床试验的需要,以评估器械设计或性能的某些方面。临床和非临床测试方法都可用于评估特定风险的可能性/概率或严重程度和/或风险控制措施的成功与否,早期临床研究和(或)在美国境外进行的研究的数据。可以为获益/风险评估和适当的风险缓解和控制措施提供信息,供今后的IDE研究使用。 FDA在利用器械开发路径评估收益风险时考虑的信息参考指南,参见附录A。

B. 将获益风险框架应用到 IDE 决策决策

获益-风险框架既用于支持IDE决策，也用于与上市前提交有关的决定（例如PMA、De Novo、HDE以及510(k)实质性等同判定的某些方面）。获益-风险决策对于IDE申请根本不同，因为临床调查本身即在某一器械、技术或治疗的相对获益与风险方面具有内在不确定性。 因此，FDA打算在适用法律和法规范围内，允许适当灵活地开展IDE研究。在考虑风险是否大于受试者的潜在获益以及所获知识的重要性时，缺乏确切的获益证据或存在纯粹假设的风险本身，不足以成为不批准IDE申请的理由（见本指南第三节B）。 鉴于与销售申请相比,与IDE申请有关的证据通常比较有限(特别是在调查的早期阶段),因此在比较不确定和证据水平较低的情况下就IDE申请作出决定。临床调查中存在的内在不确定性往往可以通过适当定制的风险控制/风险缓解措施加以抵消,这些措施可有助于确保在调查研究环境中对病人和研究人员提供适当的保护(可适用于IDE研究的某些形式的风险控制列于第三节A.4。 )。在考虑调查研究的好处时FDA考虑对这个主题的直接利益和对他人的好处(如果研究获得的知识或可能有助于发展治疗的信息等主题有间接利益的话)。 17 FDA对IDE应用的效益和风险的评估考虑到背景情况,包括治疗或诊断的疾病或状况的定性;替代疗法的提供情况,包括其相关获益和风险。如有信息,说明风险主体公差度和对获益的看法,可在评估期间提供有用的背景。

V. 评估应用的效益和风险

本节概述的方法说明了FDA在评估IDE研究的效益和风险时的主要考虑因素。FDA建议利用一个获益-风险框架,便利纳入不同领域的证据和知识——临床、非临床、非临床、以及支持一种全面、平衡的决策方法。该框架应侧重于相关事实、不确定性和关键判断领域,以提高监管进程的清晰度和可预测性。FDA设想,这些因素将促进申办者和FDA之间的共识,强调哪些因素对具体应用的获益-风险评估至关重要,并明确解释这些因素应如何影响FDA的决定。 FDA建议IDE申办者在IDE申请中提供一节,概述IDE获益风险评估的主要考虑因素。附录B载有IDE获益风险确定的一般例子,以供参考。 在对IDE申请决定适用获益风险框架时,FDA的评估取决于各种风险的价值和对病人的预期利益。预期的获益不仅包括病人的直接获益,而且包括从研究获得的知识方面的社会获益。 必须承认,个别病人的偏好各不相同,并且病人不得对各种风险和预期利益给予与其医生、家庭成员或其他个人相同的价值。病人的偏好各异,两者都是首选的治疗/诊断程序方式(通常器械是治疗护理过程中应考虑的一种选择,其中可能包括手术或药物治疗),一些病人愿意冒较高的风险,以可能获得小的获益,而另一些病人则更不愿意冒风险。在某些情况下,有些病人可能愿意参加临床研究,这些研究对科目没有直接好处或直接好处有限。请见FDA指南、病人首选信息 -- --

上市前审批和新分类指南。 自愿提交材料,审查上市前批准申请、人道主义器械豁免申请和De Novo请求,并列入决定摘要和器械标签(%0-% ts/ucm446680.pdf)。 如果只有符合资格的学习对象群体中的一部分人会接受与潜在获益权衡后的潜在风险,不妨批准IDE申请,包括如果获得知识的重要性所带来的获益,就有足够的关于这些潜在风险和获益的信息,并有一个充分的知情同意程序,供研究参与者作出知情决定。然而,如果就某种IDE的应用而言,潜在风险大于所有主体的预期效益,根据21 CFR 812.30(b),FDA将不同意IDE申请。 病人偏好信息,如与研究参与者有关的信息,在帮助权衡某些具有挑战性的器械区的风险和效益时,可能特别能提供情况。救生但高风险器械(如用于末阶段心脏衰竭的心血管辅助器械);旨在直接影响与健康有关的生活质量的器械(例如,用于预防缉获、睡眠性呼吸道反应的器械);旨在产生重大健康效益的器械(例如肥胖器械);旨在产生显著外观效益的器械(如植入乳房、皱纹填充器);在替代品包括手术程序或医疗治疗等非器械选项的情况下使用的器械(例如:公开外科手术的最小侵入性替代品)。 如有可用,说明对风险的主体公差度和对获益的看法的信息,可为评估拟议的临床调查的益处和风险提供有益的背景。 评估与使用研究用器械有关的益处和风险的基本研究用器械说明是了解研究用器械本身。第21章CFR 812.25(d)要求调查计划应包括:这一器械的描述(关于每一重要组成部分、成分、财产调查期间该器械的操作原理和该器械的任何预期变化)。 与研究用器械说明不完整或不充分有关的缺陷是IDE申请中未得到充分批准的最常见非议定书相关缺陷。附录C列出了FDA建议列入IDE应用器械描述部分的器械属性。 调查计划必须包括风险分析,18 FDA比较了与调查有关的风险和不参与研究的风险。FDA还考虑尽量减少这些风险的方式、进行调查的理由以及对病人人数的描述,包括人数、年龄、性别、年龄和性别等。调查使用风险分析应与特定器械风险分析(例如,故障模式和后果)保持一致。 作为整个器械历史档案和风险管理过程的一部分。 FDA建议,IDE开发局的申办者酌情采用公认的风险评估方法。医疗器械 — 将风险管理应用于医疗器械,这是FDA认可的标准,该框架为在整个产品生命周期系统地管理医疗器械的风险提供了一个框架。 此外,还有几个关键概念,FDA收到的IDE申请中通常没有很好地描述这些申请,在调查期间评估风险时,这些申请应列入申请:具体说明危险如何可能导致临床后遗症,包括经历的时间长度和残留影响(如果有的话)或其他有害事件十分重要,因为这可以更准确地估计风险的严重性和可能性。

• 可能性:注重风险的严重性和可能性对于全面估计这一风险十分重要。
• 残余风险和风险控制的完整性:许多已查明的风险通过有效的风险控制降低到可接受的水平。FDA对IDE应用的获益-风险评估侧重于风险控制措施的完整性,以及残余风险是否超过对主体的预期效益。 如果有理由相信,对主体的风险大于对主体的预期利益和知识的重要性,FDA可能会不赞成IDE的应用。 19 与技术最先进的替代方法相比,不一定应该评估效益和风险,而应该评估对特定疾病或状况常用的疗法和治疗。

A. 对研究课题的风险评估

一般而言,申办者对IDE开发中心各主题的风险的评估侧重于其存在和特点得到客观科学证据支持并可合理预见的风险。 风险评估必须包括说明和分析调查对象将面临的所有递增风险,20 虽然没有必要对没有科学证据支持的假设风险或由于发生伤害的可能性低和伤害程度低而确定可忽略不计的风险作出具体的缓解,但不必列入具体的缓解措施,建议应在风险评估中查明所有可能的风险,并列入关于如何确定风险程度的资料。 危险与 " 危险 " 和 " 危险 " 之间的关系 风险评估涉及说明危险(潜在损害来源)与最终损害(伤害或损害)之间的关系。作为FDAIDE决策的一部分,这种关系应具体描述可预见事件序列、危险情况和相关可能损害。这应当包括(酌情包括): 发起危险、故障模式或情况; 可能导致发生危险情况的事件的顺序;出现这种情况的可能性; 危险情况导致损害的可能性; 可能造成的损害的性质。 评估与一项IDE发展研究有关的风险/伤害程度时,将个别地和综合地考虑到下列因素:A.1 风险类型,包括严重程度:应考虑当事人因参与调查而承受的各种风险,包括风险的严重程度。 其中包括: o 基本安全-保护免受有形危害,应当以合理的确定程度处理和减轻这些危害。从电子安全角度(例如,从电能安全角度而言,使用中的器械不应不安全(例如,器械不应造成意外的电休克,表面温度的升高不应无意中烧伤病人或操作员)。 o 与器械有关的严重不良事件 — 因调查使用该器械造成危及生命的伤害或疾病而导致的事件,导致身体永久受损或损伤,或要求医疗或外科干预,以防止身体永久受损。 o 与器械有关的非严重不良事件 — 因调查使用该器械而造成不会造成危及生命的伤害或疾病的事件,不得对身体造成永久性损害或损害,或不需要医疗或外科干预以防止对身体造成永久性损害。

风险的可能性或概率包括危险造成有害事件的可能性。这包括每个病人的有害事件数量或每个时间单位的有害事件数量,预计将发生有害事件的预期人口比例,以及某一主题或研究群体发生有害事件的可能性。FDA在评估风险概率时考虑事件是否一次或一再发生。 A.3 风险的期限:有些研究使主体受到暂时的轻微伤害;有些研究可造成重复的、但可逆转的伤害;另一些研究可造成永久性的、使人虚弱的伤害。如上文A.1.1所述,应结合危险的严重程度来考虑持续时间(即不利后果持续多长时间)。 A.4 风险管理:22 风险管理概述和评估了有助于缓解已确定的安全关切的任何努力,或确保器械的使用是针对那些被认为可以接受风险的参与者,因为风险不会超过受益潜力。 应酌情适用风险控制措施(包括风险缓解努力),减少研究课题的伤害的可能性和严重性,并改进拟议的IDE研究的获益-风险简介。风险控制措施旨在将风险降低到可接受的水平。申办者应初步确定哪些风险控制措施适合其拟议的IDE研究。为IDE决定进行的获益-风险评估应侧重于残余风险,剩余风险是否已经减少到与预期获益相比可接受的水平。申办者必须在IDE申请中提供调查的明确理由,审议了拟研究人口的风险和尽量减少这些风险的方式。 风险管理措施可包括器械设计特征/修改,减少风险可包括保护措施(例如研究设计特征),适用于国际数据开发研究所研究的各种风险控制形式可能包括但不限于:实物保护措施(例如用户和辐射防护)

• 准备和准备人员和装备,以应付预期的不利事件(如撞车)
• 研究设计24 o 初始人类受物接触有限和临时预先指定主题安全评估(例如:o 分阶段接触/分级接触器械干预(例如:o 预先指定对潜在不利事件的临床管理;o 更经常地报告预先指定的研究行为监测情况,特别是对安全方面至关重要的方面;

器械——将风险管理应用于医疗器械。”

• 负面活动报告27 o 更经常地报告严重不利事件(例如,每次事件发生后,每月、每季度、每年) o 准确报告不利事件,所有临床调查都包含一些风险。在采取适当步骤,通过器械设计特征/修改和保护措施减少风险之后,要求申办者以下列方式通报有关残余风险的相关安全信息:28
• · 优化研究地点之间关于安全信息的交流(例如:调查员和研究协调员呼吁采取与安全有关的行动(风险控制措施)。
• 与负责监督研究的IRB交流安全信息,以确定是否需要采取任何额外的人类专题保护措施 请注意,风险管理包括风险控制措施的优先等级是首先努力消除风险,如果不可能消除风险,以设计和执行保护措施(例如,将残余风险告知研究对象和操作者(例如:(通过知情同意或标签))

B. 对调查研究的其他风险考虑的评估

根据《FD&C法》第520(g)(4)(B)条,FDA可以考虑A节所讨论的风险,以上这些风险是为了保护公众健康和安全。FDA对风险管理措施的审查将侧重于控制这些风险的适当措施。 B.1 与研究数据解释有关的风险以及可获取的知识的益处:根据获得的临床数据得出虚假结论的风险 数据没有结论或难以解释的风险 29 B.2 对他人的风险:某些调查可能给其他调查带来风险,应予以考虑。如果接受治疗的病人在驾驶车辆时昏睡不醒,则在驾驶车辆时会昏睡。

C. 研究课题的直接利益评估

一般而言,对IDE主体的预期效益的评估不包括纯粹的假设效益,相反,侧重于那些其存在和特点得到与器械开发阶段相称的有效科学证据支持的直接利益,包括诊断。FDA对参加研究的预期效益的评估包括参加研究的主体可能实现的获益,即对研究对象的直接效益。包括:

29 参考本指南第三.D节,以便进一步讨论这一点。 C.1 获益类型:例子包括但不限于该器械对临床管理、主题健康、疾病和疾病等的预期影响。以及目标人口的满意程度,例如改善临床管理和生活质量,降低死亡概率,帮助改善科目功能,降低功能丧失的概率,并减轻症状。预期效益可能是由于它有能力确定特定疾病(并辅以防止其蔓延或蔓延的有利措施),预测未来疾病发病,及早诊断疾病,减少诊断和辅助检测的频率,或确定更可能对特定疗法作出反应的参与者。 C.2 获益的大小:取决于对象状况或临床管理的预期变化,或终点的改善或恶化。也可以考虑整个人口受益程度的差异,从人因工程模拟试验等各种来源获得的利益,问卷分析和其他具有类似器械的公开数据也可使人们深入了解对象的偏好,或了解其经验是正面还是负面。 C.3 享有一项或多项获益的参与人概率:根据先前调查提供的证据,有时可以预测哪些主体可能或多或少可能受益。然而,特别是在器械开发的早期阶段,可能无法评估参与人享有一个或多个获益的概率,或确定最有可能享有获益的分组。 C.4 效果期限:(即预期参与人的获益持续多长时间):有些治疗是治疗性的,而有些治疗可能需要在患者一生中经常重复。只要已知,治疗效果的持续时间可能会直接影响如何界定预期的好处。必须随时间而重复的治疗可能会带来更大的累积风险,或者每次重复治疗所带来的好处可能会减少。

D. 评估对他人的获益

除了评估对IDE主体的预期直接利益之外,IDE获益-风险评估还包括考虑预期对他人的好处(如果这些好处对研究获得的知识或可能有助于发展治疗的信息等主题具有间接好处)。 知情同意的一个必要要素是说明研究对象或其他人可能合理预期从研究中得到的任何好处[着重部分后加]。

在评估一项IDE关于所获取知识重要性的研究时,一个关键的考虑因素是,研究是否可能产生关于所研究的病症或状况的可普及的知识。可能有必要采取其他保障措施,使儿童参与临床调查,这些调查有可能产生关于对象的病症或状况的可普遍了解的知识,如21 CFR 50.53所述,这涉及超出最低程度的风险,不会直接惠及个别主体。

E. 在评估IDE应用的获益风险时应考虑的其他因素

评估一项IDE研究的效益和风险时,考虑到关于知识和现有证据的不确定性,提议进行研究的背景背景,包括对所治疗或诊断的疾病或状况的定性,替代品及其相关风险的可得性。如有信息,说明风险主体公差度和对获益的看法,可在评估期间提供有用的背景。这类信息可以来自各种来源,包括文献和/或病人报告的成果工具。 E.1 疾病的特点:经治疗或诊断的疾病、其临床表现和严重程度(例如暂时或永久丧失功能);如何影响患者,如何和是否治疗诊断出疾病,以及病情的自然历史和进步(即:疾病对这个主题来说是逐渐好还是坏,而且按预期速度)都是FDA在确定疾病特征和评估好处和风险时考虑的重要因素。例如,由于在自然疾病过程中症状更为严重的情况,选择治疗方案相对较少,效果也较差,也许有理由减少对目前各种治疗方案作出反应的机会,在一项研究中公差更大的风险(符合病人的偏好)。

评估不一定比得上技术最先进的替代品,而是比得上对特定疾病或状况常用的疗法和治疗方法。 E.3 对风险和效益观点的可公差度:各学科的风险公差度不同,这将影响参加研究的个别主体决定。在评估效益和风险时,FDA认识到,对风险的公差度和对风险的以主题为中心的评估,可能暴露出愿意公差高风险以实现预期利益的理性个人,特别是如果这种好处导致生活质量的提高或从所获得的知识中获得社会利益。彻底的知情同意程序有助于确保潜在主体了解参与学习的风险和益处,尤其是其他信息,并同意参加研究的风险,同时考虑到其他因素,包括潜在好处。 E.4 不确定性:在临床研究进行之前权衡获益和风险时,总是有一些不确定性。然而,确定性的程度是FDA在评估IDE申请的收益风险时考虑的一个因素。

• 以前非临床和临床调查的质量:事先进行良好的非临床和临床调查有助于减少不确定性,特别是与已查明的潜在危险有关的不确定性。然而,研究设计或进行不当,或对先前研究数据的分析不充分,可产生无结论或难以解释的数据。
• 先前调查证据的预测能力:32 拟议研究中非临床测试和先前临床经验预测临床性能的能力是一个重要的考虑因素,以及早期结果对预期研究和用户群的可概括性。这包括从申请人赞助或未赞助的其他研究,包括国际同行审议调查中收集的见解,适用于当前研究设计。例如,如果器械需要深入的用户培训或专业化,临床研究的设计应解决这一问题,以确保适当减少风险。必须区分纯粹假设的风险、实际危害和发生损害的可能性。

不同研究阶段可能会出现不同的不确定性问题。预计会出现更高程度的不确定性,在器械开发的早期阶段可能可以接受。尽管各种不确定性(和有待回答的问题)的类型在调查和发展阶段各不相同,随着在器械开发和勘探过程中收集了更多的数据,风险和获益的总体不确定性程度应下降。 E.5 最不麻烦的研究设计:在审议研究设计的要素时,纳入其他要素往往涉及时间的权衡,研究行为的成本和实用性,可能影响临床试验启动的其他方面,例如IRB的批准和科目注册的可行性。虽然FDA在决定批准IDE申请时一般不考虑申办者的费用问题,但研究设计要素对试办启动的潜在影响,IRB的认可性,以及注册科目的可行性,应该加以考虑。尽管也许有必要实施额外的诊断程序,以筛选可能不太可能从研究中受益的潜在课题,如果诊断程序本身对科目或调查人员费时、费用昂贵或负担过重,以致于不切实际地录取研究报告,FDA将在决策中考虑这些挑战。

F. IDE 总体获益-风险确定

根据适用的法规和条例,FDA可能不同意IDE申请,如果除其他原因外,有理由相信,对主体的风险大于对主体的预期利益和知识获得的重要性。FDA认为,有效的风险管理,包括适用风险控制措施,包括减少风险措施,能够减少残余风险,并导致有利的IDE获益-风险确定。 FDA认为,采用共同框架和结构化方法评估IDE的好处和风险不仅有助于提交相关证据和知识,而且有助于提供明确的理由,说明为何所提交的资料足以证明启动拟议研究是合理的。本指南文件所列各项因素的应用,最终能够提高FDAIDE决策的可预测性、一致性和透明度,导致美国临床试验企业得到加强和精简。以便医疗器械临床试验以高效和成本效益高的方式进行,同时保持对病人和研究人员的适当保护。 附录A - 生物风险评估拟议总框架 FDA建议IDE的申办者在申请中提供一节,概述IDE获益风险评估中的主要考虑因素。获益风险摘要应提供简要的简要说明,并可在可找到佐证资料和证据的地方,参考IDE应用软件的有关章节。本摘要的目的不是要对获益风险评估提供包罗万象的总结。而不是侧重于那些可能对FDA的决定或建议产生重大影响的项目。FDA《早期可行性指南》所建议的器械评价战略工作表提供了类似的资料,也可以用来处理这里提出的建议。 FDA建议,获益风险摘要应涉及以下关键要素:

1. 拟议的调查背景 提供需要治疗或诊断的疾病或状况的概要,根据现有治疗或诊断方法对器械的描述,和对调查的简要说明(调查的目的和设计)。
2. 评估拟议调查风险 指南第5节确定的关键风险要素摘要,包括风险定性、风险控制措施和残余风险。
3. 评估拟议调查的效益 概述指导第5节中确定的拟议调查的主要好处,包括研究拟议调查主题的直接好处和对他人的好处(如果这些好处对研究获得的知识或可能有助于制定治疗办法的信息等主题具有间接好处)。
4. 审议个别资料 现有患者偏好信息(如果有的话)摘要,如果无,说明无。
5. 评估《公约》 概述指导第5节中确定的现有证据和拟议调查中不确定的关键来源,并说明为何拟议调查可以接受不确定性程度的理由。
6. 结论结结 概述本摘要中讨论的各项因素的考虑情况如何证明决定着手进行人类临床调查是正当的。 附录B — 简要基准风险评估的水文实例获益-风险摘要应提供简要的简要说明,并可在可找到佐证信息和证据的地方,参考IDE应用软件中的相关章节(详情见附录A)。 以下示例简化,仅供参考。这些例子中描述的决定旨在说明在进行获益-风险评估时如何提出本指南中描述的因素,以及FDA如何分析这些因素。 例1 - 重点研究建议,根据拟议调查,一家公司开发了一个永久性可植入器械,用于治疗影响成年人和与高死亡率风险相关的疾病。一般而言,12个月内有病情逐步发展,30%的病人在24个月内死亡。虽然可以提供药理治疗,但主要只能提供短暂的症状缓解,并且与严重的并发症有关。申办者建议进行一项可能的随机研究,评估使用一种器械治疗病情的情况,而不是标准药理治疗。 器械具有与植入手术和长期使用所需的外科手术程序相关的风险。在动物研究和一项小型短期临床可行性研究中对这些风险进行了评估。风险可能非常严重,发生的可能性只得到部分理解。 根据从以前的非临床和临床研究中获得的资料,申办者提议对植入程序稍作改动,以减少风险。其他风险缓解程序包括:仔细选择主题、使用专业/有经验的研究调查员、主题监测程序以及使用独立的数据安全和监测委员会。 以往非临床和临床研究的初步数据表明,临床上有可能降低病情的发病率和死亡率,尽管现有数据数量有限,而且没有使用控制组,但该器械的长期效力尚未探讨。 鉴于目前缺乏有效的治疗方法,而且与该疾病有关的发病率和死亡率很高,预计病人在考虑可能的新治疗时会有高风险的公差度,但是缺乏确定病人偏好数据。 最大的不确定性在于该器械的预期效益。虽然非临床和临床可行性研究数据令人鼓舞,尚不清楚的是,在一项长期后续的受控研究中,是否将展示临床相关的好处。风险简介方面也存在不确定性,植入程序的变化和其他缓解战略的执行是否有效。 这项研究的特点是风险很大,预期效益的不确定性很大。鉴于缺乏有效的替代治疗方法、这些治疗方法带来的风险、无效治疗的后果,FDA很可能批准关键的IDE研究,因为非临床和可行性临床研究对器械的益处和风险作了合理的描述。 如果目前的治疗在控制或治疗疾病过程中更加有效,或者如果疾病过程更为良性,获益-风险评估可能不利。如果没有可行性临床研究数据,预期效益的不确定性就会大得多。 例2 - 可行性研究建议:一个处理限制活动条件的器械,根据拟议的调查计划,一个公司开发了一个可吸收器械,处理与轻微疼痛和功能限制有关的条件,有几种相当有效的永久植入器械替代品存在,尽管它们与慢性不良事件有关,在一些病人需要外科手术修改、器械清除或替换。 申办者提议进行一项预期的非随机性可行性研究,以便对可吸收器械的安全性和潜在效益进行初步评估。 与现有替代品相比,评估拟议调查的风险,与这一器械相关的两个主要未解决风险。 第一种风险是,该器械由未充分定性且可能有重大毒性的新材料组成。虽然这些材料与其他器械所用材料类似,这种器械在配制和处理上的差异有可能造成不可接受的安全情况。该器械的生物相容性可以通过额外的非临床试验加以解决,但申办者没有提供这种试验。 该器械的有效性取决于以下概念:仅在病情急性愈合阶段才需要保持结构完整性,而且器械退化状况与愈合时间表一致。然而,存在一种风险,即过早的器械退化将导致在完全愈合和随后重新出现病情之前丧失结构完整性。评估该器械的长期性能可能需要临床评价。 申办者没有为这项研究具体说明任何临床减缓战略。为解决生物相容性问题,申办者指出,材料与其他可吸收器械的相似性足以减轻影响。 在理论上支持以下概念,即可吸收器械可以减少与现有器械有关的慢性不利事件,同时保持有效性。 申办者提供了一份关于病人偏好问题的小型调查。调查表明,一些病人对现有的器械感到满意。然而,对新技术的兴趣不大,这些新技术可以减少今后为清除或更换器械而进行外科手术的潜在需求。 在这种可吸收器械是否在适当的时间范围内提供了足够的结构完整性以支持长期治愈病情方面,还存在相当大的不确定性。 在降解剂的潜在毒性方面,也存在着相当大的不确定性。 这一器械旨在治疗与轻微疼痛和不适有关的状况,目前已有合理的替代方法可供选择。新材料引起了生物相容性方面的关切,可能会给有关主题带来不可接受的风险,而申办者没有提供非临床试验,可以而且应该通过这种试验加以解决。在提供生物相容性数据之前,似乎没有坚实的基础允许临床研究继续进行,FDA不同意材料相似的说法,认为这种说法足以解决这一问题。 因此,FDA可能不会批准这项研究,除非提供这些数据,并发现这些数据支持可接受的生物相容性简介。 例3 - 早期可行性研究建议,在拟议调查的基础上,为治疗危及生命的疾病而建立一种器械,不提供替代治疗方案。 这种状况影响到成年人,并具有很高的发病率和死亡率风险。 患有晚期病的病人没有任何其他有效治疗办法。 较不严重疾病患者的成功治疗,在较晚疾病患者中已经失败。 申办者提议进行早期可行性研究,以提供原则证明和初步临床安全数据,用于治疗病情的器械。 这种干预既涉及程序的风险,也可能带来长期不利影响。一项动物研究对程序风险进行了评估。此外,还可以利用临床经验中的信息,利用类似器械用于不同用途。有了现有的杠杆信息和对器械设计概念的理解,风险的类型就已经为人所知,但频率和严重程度却不明。在患者特征(如年龄、性别或其他关键变量)不能与新用途相提并论的情况下,能够在多大程度上利用以前这种临床经验可能更加有限。 申办者提出了几项战略,以尽量减少研究课题的风险频率和严重性,其中包括:利用具有足够专门知识和资源的学习场所,管理不利事件,并在必要时提供适当的额外治疗;

• 确定合格的调查员,并进行适当培训,以便进行早期可行性研究;
• 实施知情同意程序,向潜在主体充分传达已知和未知风险的高度和严重性以及直接受益的可能性低;一项在研究过程中收集人的因素信息的计划,以便根据在对待其他参与者之前获得的信息,根据需要修改程序或器械;
• 将抽样规模限制在早期可行性研究的合理数量(例如5-10个初步课题);经常进行后续评估,以监测主题安全和器械有效性;
• 及时报告严重不利事件(即每次事件之后,而不仅仅是定期进度报告);
• 及时报告器械性能参数,这有助于确定器械是否按预期功能发挥作用;改进具有有利的解剖特性的科目的研究资格标准,以避免具有解剖特征的科目被认为可能增加器械使用难度;
• 预先确定计划,在新增参与人入学前(即每次使用该器械后)定期进行参与人结果评估和报告。 评估拟议调查的效益,利用现有杠杆资料,这表明,尽管有可能产生与程序相关的长期不利影响,但临床上有可能降低病情的发病率和死亡率。 鉴于缺乏有效的替代治疗以及与该病症有关的发病率和死亡率,预计病人在考虑可能的新治疗时将具有高风险的耐受性。然而,申办者没有提供确切的数据来支持这一期望。 由于该器械和程序的新颖性以及缺乏一种非临床模型来预测该器械的临床安全和有效性,该器械存在高度不确定性,包括初始安全性、治疗的长期不利影响和预期效益。 可能的研究课题未能采用对病例较轻的病人有利的常规治疗方法。鉴于器械开发的早期阶段以及拟议器械和程序的新颖性,拟议研究的特点是相当不确定。有关不同用途和动物研究中类似器械的现有资料提供了某种保证,保证在早期可行性研究期间不会预计到灾难性失败。进行额外的非临床测试不太可能提供信息,降低不确定性。 考虑到:(1) 拟议的器械治疗一种没有替代治疗方法的严重疾病;(2) 从临床经验中可得到关于使用类似器械的信息,用于不同用途,以表明不会发生灾难性故障;(3) 有理由相信,病人可以受益于使用该器械的治疗;(4) 额外的非临床测试不会提供推进器械设计所需的信息,FDA很可能批准早期可行性研究IDE。 附录C - 参考指南:对研究用器械使用的好处和风险进行评估的研究用器械基本设计是对研究用器械本身的理解。21 CFR 812.25(d) 要求调查计划应包括:这一器械的描述(关于每一重要组成部分、成分、财产、部件、成分、成分、财产调查期间该器械的操作原理和该器械的任何预期变化)。 与研究用器械说明不完整或不充分有关的缺陷是IDE申请中未得到充分批准的最常见非议定书相关缺陷。本附录列出了CDRH建议列入 IDE 器械描述的器械属性。 研究用器械描述应包括解释器械的功能,构成器械基础的科学概念,以及器械的重要物理和性能特征,如器械设计、所用材料和物理特性。提交工程图示或其他数字可能有助于对器械作完整描述。如果器械由多个部件组成,则用图表说明器械系统不同部件如何共同发挥作用可能是有益的。 器械说明还应包括讨论研究用器械的物理规格、尺寸和机械容容。FDA《早期可行性指南》所建议的器械评价战略工作表提供了类似的资料,也可以用来处理这里提出的建议。 一般而言,建议研究用器械说明包括下列细节或提供理由说明为何不需要或不适用关于特定要素的资料:
• 器械标识:o 列出所有器械部件(例如导管、电缆线、导线、铅、尺寸工具、运载系统、o 列出调查中使用的所有模型,并简要说明模型之间的差异。o 说明器械如何运作/操作原则 o 行动机制,如果知道该器械的关键性能规格和制造耐容度,如果已知 o 键器械特征/特性(涉及所有适用的内容) § 软件 § 电气特性 § 机械特性 § 生物特性 § § 药物 § 混合和表面改变(例如,§ 单用或多用 § 单病人或多病人 § 定型用户类型-病人、护理员。专业保健或综合保健。 § 麻醉或消毒方法[具体说明]§能源(如果适用)§ 这不仅包括向器械输送能量,包括使用电池,以及作为器械功能方面的一部分的能量输送(例如激光、射频、超声波等)。 §使用材料 § 建筑材料中使用的化学制剂,尤其是那些与病人接触的材料;如有的话,应提供。 § 试管诊断器械的使用程序,从接收样本到获得结果的建议分析前和分析程序,将逐步概述建议的程序。 § 其他关键器械特征 § 可能包括但不限于软件/硬件特征、密度、孔隙度、降解特征、试剂的性质(共聚物、等离子体衍生物等)、检验方法原则、与制造有关的方面等,未列入材料、设计或能源特性中。 § 如果在研究过程中或在调查的不同阶段之间(例如枢轴的早期可行性)对器械作了修改,应提供原器械和改良器械的详细比较。 附录D — 风险管理条款术语/定义的一般要求 — 风险评估为本指南的目的,术语的定义如下: 危害——人身伤害或对人的健康的损害,或对财产或环境的损害。
• 危险 — 潜在伤害来源 — 危险 — 伤害发生概率和伤害严重程度的结合。请注意,在早期发展阶段,可以使用相对的概率感,而不是发生概率,很难或不可能估计,因为几乎没有证据。
• 风险估计——用于确定伤害发生概率和伤害严重性价值的过程; 风险分析——系统利用现有资料查明危害和估计风险的过程; 风险控制——作出决定和执行措施的过程(例如:);风险降低到或保持在规定水平之内。 [请注意,ISO14971没有使用减少风险一词。 ]
• • 风险评估 — 包括风险分析和风险评估在内的总体过程;分析、评估、控制和监测风险的任务的程序和做法

脚注

[^2]: 21 CFR 812.30(b)(4). FDA的指南文件,包括本指南文件,没有规定法律上可执行的责任。指南文件说明FDA目前对某一专题的想法,只应作为建议看待,除非引述具体的规章或法规要求。在FDA指南文件中使用这个词意味着建议或建议了一些东西,但并不需要。

[^3]: 21 CFR 812.2和20。

[^4]: 21 CFR 812.1。

[^5]: 见《联邦食品、药品和化妆法》(FD&C法)第520(g)节和21 CFR 812.2(b)节,其中说明了在开始学习之前必须申请IDE的条件。

[^7]: 一般见21 CFR 第50部分。

[^8]: 见21 CFR 50.25。

[^9]: 见21 CFR 50.20。

[^11]: 21 CFR 812.30(b)(4)。

[^12]: 21 CFR 812.30(b)(5)。

[^13]: 21 CFR 812.30(a). 期望申办者在45天内提交资料,说明FDA信中确定为核准条件的问题。见FDA关于IDE指南的决定,第7页。

[^14]: 更多信息,见FDA IDE决定指南([参见原文脚注])。

[^15]: 欲了解分阶段审批的更多信息,见FDA IDE决定指南([参见原文脚注])。

[^18]: 21 CFR 812.25(c)。

[^19]: 21 CFR 812.30(b)(4)。

[^20]: 21 CFR 812.25(c). 21见风险管理术语表附录D。o 调查引起的与程序有关的复杂问题——这不仅包括器械的使用,还包括与调查本身有关的风险,否则,调查对象将无法接触到这些风险,例如,在涉及研究用器械的程序中有麻醉的危险。o 与研究本身有关的风险——该主体可能面临使用该器械并非直接造成的风险,而且不会作为调查环境之外通常护理的一部分。实例包括用于确定学习终点的其他程序(如医学成像)。o 诊断结果有误阳性或假阴性的风险 — 如果诊断器械产生假阳性结果,可能面临与不必要的额外诊断程序和测试有关的风险,或可能不必要的治疗,以及错误诊断疾病的后果。如果得出虚假否定的结果,患者可能得不到有效治疗(因此得不到治疗将带来的获益),或者可能没有被诊断为有正确疾病或状况。如果不能正确诊断传染病,还可能导致传染给其他个人,从而造成更广泛的公共卫生问题。2.2 风险的可能性或可能性:通常采用各种方法估计风险概率,包括但不限于:使用相关历史数据;利用分析或模拟技术预测风险概率;使用先前调查得出的实验数据;可靠性估计;生产数据;使用多种方法可被视为有助于提高对结果的信心。在早期发展阶段,围绕这些估计数可能有更大的不确定性,在这种情况下,考虑对风险概率分析采取定性办法可能是有益的。此种分析可包括在无法准确确定概率的情况下的定性或半定量概率水平,但已知或预期在估计范围内。

[^23]: 21 CFR 812.25(c)。

[^24]: 见本指南A.5节 — 残余风险评估一节。研究范围狭小,包括受益风险简介更有利的子集(例如:在经过培训或专门训练的场所或符合某些标准的调查人员中学习(例如:

• 研究监督机构审查委员会/伦理监督 或使用临床活动委员会、数据监测委员会/数据

[^25]: 见FDA指导、建立和运行临床试验数据监测委员会(2006年3月),) ([参见原文脚注]))

[^26]: 见FDSIA“关于研究用器械豁免的临床搁置”第606节。 27 见21 CFR 812.150。

[^28]: 21 CFR 50.25. A.5 残余风险评估:在适用风险控制措施后,在评价任何残余风险时可考虑采取以下措施:与研究相关的重大风险: 在知情同意过程中,风险通报和剩余风险披露;包括主体如何/应如何采取行动进一步控制或减轻风险的信息; 有可靠信息时;• 在最有可能获得好处的课题上进行初步有限研究,或选择更有利于受益风险简介的参与人子集(例如:(治疗性-耐治疗性病人)

[^30]: 21 CFR 50.25(a)(3). 可能也间接使这些科目受益的其他人包括照顾者或家庭成员和保健专业人员的获益。一项调查研究对他人的好处是“知识的重要性”。 31 这并非直接有益于该主题,相反,在提高对疾病状况和潜在治疗或诊断应用的认识方面,它被视为一种社会利益。这种好处是研究独有的,不适用于营销应用。在提交的信息经济学研究所的文件中,对参与研究的益处和风险通常存在更大程度的不确定性,研究对象不会直接从学习参与中受益,我们应考虑这种可能性。由于间接利益,如从研究中获得的知识或可能有助于发展治疗的信息,各学科可能仍然愿意参与。设计完善的研究可被视为在这方面有更大的好处,因为它们产生知识,可以通报安全器械的使用,并可能导致病人更早获得高质量、安全和有效的器械。

[^31]: 21 CFR 812.30(b)(4).E.2 替代品的可得性:在确定替代品的可得性时,FDA认为是治疗(或诊断)选择、治疗战略(如果适用的话)如果存在替代疗法(或诊断办法),对主体人口有效,并且与相对较少的不利事件有关,因此主体可能无法公差更高程度的学习参与风险。

[^32]: 21 CFR 812.27. 不同发展阶段的不同不确定因素考虑: